第九章 液體制劑

.,第九章液體制劑,藥劑教研室馬春娟,.,第一節(jié)概述第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑第三節(jié)低分子溶液劑第四節(jié)高分子溶液劑第五節(jié)溶膠劑第六節(jié)混懸劑第七節(jié)乳劑第八節(jié)不同給藥途徑用液體制劑第九節(jié)液體制劑的包裝與貯存,.,第一節(jié)概述,液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑。,.,一、液體制劑的特點和質(zhì)量要求,（一）液體制劑的特點：與固體制劑(散劑、片劑等)相比優(yōu)點：1.藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中：分散度大，吸收快，較迅速發(fā)揮療效。2.給藥途徑多：內(nèi)服，外用給藥不可注射。3.易于分劑量，服用方便。4.能減少藥物的刺激性。,.,1.穩(wěn)定性差：化學(xué)穩(wěn)定性：分散度大，易發(fā)生化學(xué)降解物理穩(wěn)定性：非均相液體制劑生物學(xué)穩(wěn)定性：水性液體制劑容易霉變，需加防腐劑2.體積較大，攜帶、運輸、貯存不方便。,缺點,（一）液體制劑的特點：,.,均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；非均相液體制劑的藥物粒子應(yīng)分散均勻；口服的液體制劑外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應(yīng)無刺激性；液體制劑在保存和使用過程不應(yīng)發(fā)生霉變；包裝容器適宜，方便患者攜帶和使用。,（二）液體制劑的質(zhì)量要求（P141）：,.,二、液體制劑的分類,（一）按分散系統(tǒng)分類：,（分子）,（微粒）,（溶液劑）,（親水膠體溶液）,（疏水膠體溶液）,.,表2-1分散體系中微粒大小與特征(P142),.,（二）按給藥途徑分類：,內(nèi)服液體制劑：合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑2.外用液體制劑：皮膚用五官科用腔道用,洗劑搽劑涂劑洗耳劑滴耳劑,滴鼻劑含漱劑滴牙劑灌腸劑灌洗劑,.,第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑,溶劑（溶液劑）溶劑（廣義）分散劑或分散介質(zhì)（溶膠劑、混懸劑、乳劑）,優(yōu)良溶劑的條件：1、對藥物具較好的溶解性和分散性2、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，惰性3、不影響藥效的發(fā)揮和含量測定4、毒性小、無刺激性、無不適臭味,一、液體制劑常用溶劑,.,水：本身無藥理及毒性作用；易霉變；故應(yīng)使用純化水或精制水,甘油：有保濕、滋潤。含水10%無刺激性，含甘油30%以上有防腐作用?？煽诜?、外用，外用居多,二甲基亞砜：溶解范圍廣，稱為萬能溶劑。有防凍作(DMSO)用、透皮作用；輕微刺激性,乙醇：我國藥典收載的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。溶解范圍很廣；20%以上有防腐作用。,丙二醇：1,2-丙二醇?？蓛?nèi)服和肌注；與一定比例水混合可延緩藥物水解，增加穩(wěn)定性；有促滲作用,聚乙二醇：常用聚乙二醇300600。良好溶劑、性質(zhì)(PEG)穩(wěn)定；穩(wěn)定作用；保濕作用,脂肪油：能溶解油溶性藥物，多用作外用液體制劑。易氧化、酸敗。,液體石蠟：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但接觸空氣易氧化，有潤腸通便作用。多作口服制劑與搽劑的溶劑,乙酸乙酯：在空氣中易氧化變色，使用時常加入抗氧劑常作為搽劑的溶劑。,非極性溶劑,半極性溶劑,極性溶劑,最常用,.,二、液體制劑常用附加劑,(一)增溶劑（solubilizer）（二）助溶劑（hydrotropyagent）（三）潛溶劑（cosolvent）（四）防腐劑（preservative）（五）矯味劑（flavoringagent）（六）著色劑（colorant）（七）其它附加劑（other）,.,1.定義增溶：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑增溶劑被增溶的物質(zhì)增溶質(zhì)每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)增溶量2.以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB：1518(P263)3.常用：聚山梨酯類(吐溫類)、聚氧乙烯脂肪酸酯類(賣澤類),液體制劑常用附加劑,(一)增溶劑（solubilizer）,.,1.定義助溶：難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑中的溶解度第三種物質(zhì)助溶劑（低分子化合物）2.舉例KI助溶I2機理：可溶性分子絡(luò)合物乙二胺助溶茶堿形成復(fù)鹽苯甲酸鈉咖啡因形成分子締合物,液體制劑常用附加劑,KII2KI3,(二)助溶劑（hydrotropyagent）,.,1.定義潛溶：在混合溶劑中各溶劑達到某一比例時，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱潛溶。混合溶劑潛溶劑2.機理：最適合的介電常數(shù)總1f12f23.舉例：甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。,液體制劑常用附加劑,(三)潛溶劑（cosolvent）,.,圖：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度,.,定義：防止藥物制劑由于細菌、酶、霉等微生物的污染而產(chǎn)生變質(zhì)的添加劑，稱為防腐劑。1.防腐的重要性水性溶液中國藥典明確規(guī)定有微生物限度標準2.防腐措施(1)減少或防止環(huán)境污染：GMP(2)嚴格控制輔料質(zhì)量(3)添加防腐劑,液體制劑常用附加劑,(四)防腐劑（preservative）,.,優(yōu)良防腐劑的條件在抑菌濃度范圍內(nèi)對人體無害、無刺激性內(nèi)服者應(yīng)無特殊臭味水中有較大的溶解度，達到有效防腐濃度不影響制劑的理化性質(zhì)和藥效不受制劑中藥物的影響對大多數(shù)微生物有較強的抑制作用本身理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)穩(wěn)定長期貯存應(yīng)穩(wěn)定，不與包裝材料起作用,.,3.常用防腐劑,（1）酸堿及其鹽類：苯酚、山梨酸及其鹽等；（2）中性化合物類：三氯叔丁醇、聚維酮碘等；（3）汞化合物類：硫柳汞、硝酸苯汞等；（4）季銨化合物類：氯化苯甲烴銨、溴化十六烷銨等。,.,常用防腐劑品種及比較,.,內(nèi)服液體制劑應(yīng)味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂于服用。甜味劑（Sweetagent）：天然（蔗糖、單糖漿）合成（糖精鈉、蛋白糖）芳香劑（Spicesflavers）：香精和香料膠漿劑：一定濃度的高分子溶液與甜味劑合用泡騰劑：有機酸+碳酸氫鈉遇水二氧化碳,(五)矯味劑,液體制劑常用附加劑,.,1天然色素植物性色素如胡蘿卜素、甜菜紅、姜黃等礦物性色素如氧化鐵等。2合成色素食用色素我國目前批準的合成食用色素主要有胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、胭脂藍、日落黃等。外用色素常用伊紅、品紅以及美藍等。,(六)著色劑,液體制劑常用附加劑,常配成1%貯備液,.,（七）其它,有時為了增加液體制劑的穩(wěn)定性，尚需加入pH調(diào)節(jié)劑，抗氧劑，金屬離子絡(luò)合劑等。,液體制劑常用附加劑,.,第三節(jié)低分子溶液劑,共同特征：澄明液體；分散度大；吸收速度較快。,低分子溶液劑小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中形成的均相的可供內(nèi)服或外用的液體制劑。,.,第三節(jié)低分子溶液劑,一、溶液劑,二、芳香水劑,三、糖漿劑,四、醑劑,五、酊劑,六、甘油劑,.,1.概念溶液劑指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。,一、溶液劑(solutions),組成：溶質(zhì)（不揮發(fā)性的化學(xué)藥物）；溶劑（多為水，乙醇或油）；附加劑（助溶劑、抗氧劑、矯味劑、著色劑等）。,.,（2）稀釋法：稀釋法是指先將藥物制成高濃度溶液，使用時再用溶劑稀釋至需要濃度。揮發(fā)性藥物濃溶液稀釋過程中應(yīng)注意揮發(fā)損失。,（1）溶解法：適于較穩(wěn)定的藥物的制備,2.溶液劑的制備方法,藥物、附加劑的稱量,溶解,過濾,質(zhì)量檢查,包裝,溶解法制備溶液劑工藝流程圖,.,溶解緩慢的：粉碎、攪拌、加熱易氧化：溶劑加熱放冷后加入，同時加入抗氧劑易揮發(fā)性藥物：最后加溶解度較小的應(yīng)先溶解后再加入其他藥物難溶性藥物可加適當(dāng)?shù)闹軇┗蛟鋈軇?3.注意問題,.,【處方】碘50g蒸餾水適量至1000ml碘化鉀100g【制法】取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得。【注解】碘化鉀為助溶劑為使配制時藥物溶解速度快，先將碘化鉀加適量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。溶解碘化鉀時應(yīng)盡量少加水,復(fù)方碘溶液(compoundiodinesolution),舉例,.,二、芳香水劑(aromaticwaters),1.概念芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的水溶液，也成為露劑。濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液2.用途：矯味、矯臭、作分散劑3.制法：溶解法揮發(fā)油或化學(xué)藥物細粉，加微溫稀釋法蒸餾水溶解。蒸餾法適合于生藥。4.注意點：易分解、變質(zhì)甚至霉變，不宜大量配制和久貯,.,二、芳香水劑(aromaticwaters),1.概念芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的水溶液，也成為露劑。濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液2.用途：矯味、矯臭、作分散劑3.制法：溶解法揮發(fā)油或化學(xué)藥物細粉，加微溫稀釋法蒸餾水溶解。蒸餾法適合于生藥。4.注意點：易分解、變質(zhì)甚至霉變，不宜大量配制和久貯,.,舉例,【處方】薄荷油0.5ml聚山梨酯802ml蒸餾水加至1000ml?！局品ā咳”『捎团c聚山梨酯80混勻后，加蒸餾水適量使成1000ml，攪勻，即得?！咀饔门c用途】芳香矯味藥與驅(qū)風(fēng)藥，用于胃腸充氣，或作溶劑?！咀⒔狻坑萌芙夥ㄖ苽?。本品亦可采用稀釋法，用濃薄荷水1份，加蒸餾水39份稀釋制得。,薄荷水(PeppermintWater),.,三、糖漿劑(syrups),1.概念糖漿劑是含藥物的濃蔗糖水溶液，供口服用。單糖漿是純蔗糖的飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特點可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜；高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用；低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。,.,2.分類：單糖漿，不含任何藥物，可做矯味劑和助懸劑矯味糖漿，如瓊脂糖漿、橙皮糖漿等，主要用于矯味或助懸藥物糖漿，如枸櫞酸哌嗪糖漿、驅(qū)蛔靈糖漿等，主要用于疾病的治療3.質(zhì)量要求（P148）注意點：糖漿劑含糖量應(yīng)不低于45%（g/ml）糖漿劑宜密封，在不超過30處保存,.,4.糖漿劑的制備主要有溶解法和混合法，可根據(jù)藥物性質(zhì)選擇。（1）溶解法（蔗糖）熱溶法將蔗糖溶于沸純化水中，繼續(xù)加熱使其全溶，降溫后加入其他藥物，攪拌溶解、過濾，加純化水至全量，分裝，即得。,優(yōu)點：溶解快、易過濾、殺死微生物缺點：易變色適用：對熱穩(wěn)定藥物和有色糖漿,.,4.糖漿劑的制備（1）溶解法（蔗糖）冷溶法將蔗糖溶于冷純化水或含藥的溶液中制備糖漿劑（2）混合法（糖漿）將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備糖漿劑,優(yōu)點：色澤淺缺點：制備時間長、易染菌適用：對熱不穩(wěn)定、揮發(fā)性藥物,優(yōu)點：方法簡便、靈活，可大量配制缺點：含糖量較低，應(yīng)注意防腐適用：含藥糖漿劑,.,5.制備注意點(1)藥物的加入,水溶性固體藥物：先用少量純化水溶解，再與單糖漿混合水中溶解度小的藥物：酌加少量其他適宜溶劑可溶性液體或藥物：直接加入單糖漿中含乙醇液體制劑：甘油助溶藥物為水浸出液：應(yīng)先純化,.,5.制備注意點(2)操作注意點,所用器具應(yīng)進行潔凈或滅菌處理并避菌操作；應(yīng)選擇藥用白砂糖；熱溶法應(yīng)嚴格控制加熱的溫度、時間，不能直火加熱（可采用蒸汽夾層鍋）；糖漿劑應(yīng)在30以下密閉貯存。,.,舉例,枸櫞酸哌嗪糖漿（PiperazineCitrateSyrup）,【處方】枸櫞酸哌嗪160g，蔗糖650g，尼泊金乙酯0.5g，矯味劑適量，蒸餾水加至1000ml?！局品ā咳≌麴s水500ml，煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯，攪拌溶解后，過濾，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加矯味劑與適量蒸餾水，使全量為1000ml，攪勻，即得。,討論：（1）說出本糖漿劑的類型，并分析其組成。（2）說明本制法適用于什么類型的藥物。,藥用糖漿，適用于對熱穩(wěn)定的藥物,含藥糖漿劑,主藥枸櫞酸哌嗪,尼泊金乙酯為防腐劑,蔗糖為單糖漿,.,四、醑劑(spirits),醑劑系指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內(nèi)服或外用。醑劑中藥物濃度：510%，乙醇濃度：6090%。制備方法：溶解法和蒸餾法。,凡用于制備芳香水劑的藥物一般都可制成醑劑,.,舉例,復(fù)方薄荷腦醑(CompoundMentholSpirit),【處方】薄荷腦3g,苯酚5g,乙醇630ml,蒸餾水加至1000ml.【制法】取薄荷腦、苯酚溶于乙醇中，然后緩緩加入蒸餾水，隨加隨攪拌使成1000ml，攪勻即得?！咀饔门c用途】主用于小兒皮膚止癢。,.,酊劑系指藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成。濃度毒劇藥品：每100ml相當(dāng)原藥材10g其他：每100ml相當(dāng)原藥材20g制備方法(1)溶解法或稀釋法(2)浸漬法(3)滲漉法,五、酊劑(tincture),.,六、甘油劑(glycerins),甘油劑系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。用于口腔、耳鼻喉科疾病。制備方法:溶解法和化學(xué)反應(yīng)法,甘油吸濕性較大，應(yīng)密閉保存。,.,舉例,碘甘油(IodineGlycerine),【處方】碘10g,碘化鉀10g,蒸餾水10ml,甘油加至1000ml.【制法】取碘化鉀加水溶解后，加碘，攪拌使其溶解，再加甘油使成1000ml，攪勻即得。【作用與用途】消毒防腐，用于口腔粘膜感染，牙齦炎、牙周炎等、【注解】甘油作為碘的溶劑可緩和碘對粘膜的刺激性。碘在甘油中溶解度約1%(g/g，16)，加碘化鉀可助溶，并可增加碘的穩(wěn)定性。配制時，宜控制水量，以免增加對粘膜的刺激性。,.,討論醑劑和芳香水劑的異同點。,課堂活動,要點：兩者均為揮發(fā)性藥物的液體制劑，均可用作芳香矯味劑使用，均可用溶解法及蒸餾法制備。但芳香水劑以水為溶劑，制劑濃度較低，尚可用稀釋法制備；而醑劑以乙醇為溶劑，藥物濃度高于芳香水劑，除內(nèi)服外亦可外用及用于治療。,.,第四節(jié)高分子溶液劑,一、概念高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相液體制劑以水為溶劑親水性高分子溶液劑（膠漿劑）以非水溶液制備非水性高分子溶液劑熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng),.,1.荷電性電荷影響：粘度、滲透壓、溶解度、電導(dǎo),二、高分子溶液的性質(zhì)（P149-150）,2.高分子的滲透壓較高，正比于溶液的濃度3.粘度與分子量粘稠性流動液體KMa,4.聚結(jié)特性穩(wěn)定性：由水化作用和荷電兩方面決定。5.膠凝性,.,過程：有限溶脹、無限溶脹膠溶明膠溶液甲基纖維素溶液淀粉溶液胃蛋白酶溶液,三、高分子溶液的制備,.,天然高分子材料,1.醋酸纖維素(Celluloseacetate,CA)2.醋酸纖維素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)3.羧甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na)4.甲基纖維素(methylcellulose,MC)5.乙基纖維素(ethylcellulose,EC)6.羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose,HPC),.,合成高分子材料,1.丙烯酸樹脂(卡波姆)Sodiumpolyacrylate,ASAP2.聚乙烯醇PVA3.聚維酮PVP4.乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA5.聚乙二醇PEG6.泊洛沙姆7.聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物泊洛沙姆（Poloxamer）商品名為普流尼克（Pluronic,.,第五節(jié)溶膠劑,溶膠劑系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均相分散體系，又稱疏水膠體溶液。,固體微粒（1-100nm）非均相分散體系熱力學(xué)不穩(wěn)定,.,一、溶膠的雙電層構(gòu)造,雙電層結(jié)構(gòu)示意圖,電位,-阿拉伯膠-,.,二、溶膠的性質(zhì),1.光學(xué)：丁鐸爾效應(yīng)-光散射所產(chǎn)生的2.電學(xué)：擴散雙電層-電勢反映溶膠帶電量3.動力學(xué)：布朗運動-溶劑分子不規(guī)則撞擊產(chǎn)生4.穩(wěn)定性：具有聚結(jié)不穩(wěn)定性和動力不穩(wěn)定性,三、溶膠劑的制備,分散法：機械分散法（膠體磨）、膠溶法、超聲分散法凝聚法：物理凝聚法、化學(xué)凝聚法,.,第六節(jié)混懸劑,混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。,藥物微粒一般在0.5-10m之間；熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系；分散介質(zhì)：水，植物油,一、概述,干混懸劑是將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，使用時加水迅速分散成混懸劑。在藥劑學(xué)中合劑、搽劑、洗劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、軟膏劑和栓劑都有混懸型制劑。,.,難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時；藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時；兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時；為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等，都可設(shè)計成混懸劑；但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑。,1.制備混懸劑選擇藥物的條件,.,2.混懸劑的質(zhì)量要求,藥物的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量符合要求；混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)很慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；混懸劑應(yīng)有一定的黏度要求；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。,.,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,(一)混懸粒子的沉降速度Stokes定律：增加混懸劑穩(wěn)定性可采取的措施：（1）盡量減少微粒半徑r藥物粉碎或微粉化（2）增加分散介質(zhì)粘度，以減小固體微粒與分散介質(zhì)的密度差。加入高分子助懸劑,粒徑,分散介質(zhì)的粘度,沉降速度,.,1.雙電層結(jié)構(gòu)水化膜作用2.易受電解質(zhì)的影響疏水性藥物水化作用弱，受電解質(zhì)的影響較大親水性藥物受電解質(zhì)的影響較小,(二)微粒的荷電與水化,確保混懸劑的穩(wěn)定,.,(三)絮凝、反絮凝,在混懸劑中加入適量電解質(zhì)，使電位降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的過程，稱絮凝。,向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，稱反絮凝,絮凝特點：沉降速度快沉降體積大振搖后能迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài),2025mV,絮凝劑與反絮凝劑主要是不同價數(shù)的電解質(zhì),.,(四)結(jié)晶微粒的長大,小微粒,大微粒,放置過程中,微粒沉降速度,加入抑制劑，保持穩(wěn)定性,.,(五)分散相的濃度和溫度,同一分散介質(zhì)中，分散相濃度，穩(wěn)定性。,溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。,.,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,(一)助懸劑,增加分散介質(zhì)黏度增加微粒親水性,低分子助懸劑:甘油、糖漿高分子助懸劑天然：樹膠類、植物多糖類合成或半合成：纖維素類硅藻土；觸變膠,作用,品種,界面張力，疏水性藥物的親水性，促使疏水微粒被水濕潤,常用HLB值在711之間的表面活性劑，如吐溫類、泊洛沙姆等,(二)潤濕劑,.,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,作用,品種,(三)絮凝劑和反絮凝劑,絮凝劑使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性；反絮凝劑可增加混懸劑流動性，使之易于傾倒，方便使用,常用枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及一些氯化物等,.,四、混懸劑的制備,關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉降速度。,方法：分散法凝聚法,.,分散法1.工藝流程,2.操作要點：親水性藥物：粉碎到一定細度，加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機、膠體磨,.,例復(fù)方硫磺洗劑(compoundsulphurlotion)【處方】沉降硫磺30g，硫酸鋅30g，樟腦醑250ml，甘油100ml，羧甲基纖維素鈉5g，蒸餾水適量共制成1000ml?！局品ā咳〕两盗蚧侵萌槔徶?，加入甘油研磨成細膩糊狀。另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻。移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液（溶于200ml蒸餾水中），攪勻，在攪拌下以細流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。【注解】沉降硫磺為強疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤濕劑，使硫磺能在水中均勻分散；羧甲基纖維素鈉為助懸劑，可增加混懸劑動力學(xué)穩(wěn)定性；樟腦醑系10%樟腦乙醇液，加入時應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。,.,凝聚法,（1）物理凝聚法主要指微粒結(jié)晶法。藥物溶液加至不溶性分散介質(zhì)中快速攪拌藥物快速結(jié)晶eg：醋酸可的松滴眼劑（2）化學(xué)凝聚法是利用兩種或兩種以上的化合物進行化學(xué)反應(yīng)生成難溶性藥物微粒，混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑。eg：BaSO4,.,【處方】磺胺嘧啶100g,氫氧化鈉16g,枸櫞酸鈉50g,枸櫞酸29g,單糖漿400ml,4%尼泊金乙酯乙醇液10ml,蒸餾水適量,共制成1000ml?！局品ā繉⒒前粪奏せ鞈矣?00ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不斷攪拌，析出細微磺胺嘧啶。最后加入單糖漿和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸餾水至1000ml，搖勻即得。【注解】本品系用化學(xué)凝聚法制成的混懸劑,例磺胺嘧啶混懸劑,.,1.微粒大?。捍笮『头植汲两等莘e比：沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比F=01沉降曲線應(yīng)平和緩慢,五、評定混懸劑質(zhì)量的方法,.,3.絮凝度的測定越大，絮凝效果越好4.重新分散試驗5.電位測定：25mV：絮凝5060mV：反絮凝6.流變學(xué)測定：塑性、假塑性、觸變性（第十四章）,.,定義,乳劑系指互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻相液體分散體系。,一種液體,另一種液體,分散,分散相/內(nèi)相,分散介質(zhì)/外相,非均相,乳劑,第七節(jié)乳劑,.,一、概述,1.乳劑的組成,基本組成,水相waterphase（W）水或水溶液；油相oilphase（O）與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier防止油水分層的穩(wěn)定劑,其他組成,防腐劑、調(diào)味劑等,.,2.乳劑的類型,基本型,O/W,W/O,復(fù)合型,W/O/WO/W/O,內(nèi)相,外相,內(nèi)相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,.,O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別,.,根據(jù)乳滴大小不同分類,.,3.乳劑的特點,液滴的分散度大吸收快、藥效好，生物利用度高；適合于油性藥物的制備計量準確，使用方便；O/W型乳劑可掩蓋不良臭味，并可加入矯味劑；外用乳劑改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激；靜脈注射乳劑體內(nèi)分布快、有靶向性。靜脈營養(yǎng)乳劑高能營養(yǎng)輸液,.,二、乳化劑（emulsifier）,有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力；形成牢固的乳化膜；2.有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性；3.受各種因素的影響?。核帷A、輔助乳化劑等。4.穩(wěn)定性好上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準。,（一）乳化劑的基本要求,.,（二）乳化劑的種類,1.表面活性劑類乳化劑,陰離子型表面活性劑,O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣,常用于外用乳劑！,非離子型表面活性劑,內(nèi)服：無毒性靜脈：毒性（溶血），使用受限,.,2.天然乳化劑,阿拉伯膠(acacia)西黃蓍膠(tragacanth)明膠(gelatin)杏樹膠(almond)磷脂(lecithin)膽固醇（cholesterol)其它(others),高分子化合物,可制成O/W型乳劑，需加入防腐劑,.,3.固體微粒乳化劑,微細不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。,固體粉末與水相的接觸角決定乳劑類型！,90則形成W/O型乳劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、炭黑等。,.,接觸角：液/固界面與液體表面的切線所夾（包含液體）的角度，稱為接觸角。在0180之間，是反應(yīng)物質(zhì)與液體潤濕性關(guān)系的重要尺度,.,4.輔助乳化劑,目的：防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。,二種類型：增加水相粘度的：MC、CMCa、HPC、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等增加油相粘度的：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等,.,（三）乳化劑的選擇,1.根據(jù)乳劑類型而定O/W：HLB818W/O：HLB362.根據(jù)給藥途徑而定口服：天然乳化劑、親水性高分子乳化劑外用：無局部刺激和毒性注射：磷脂和泊洛沙姆3.乳化劑性能：乳化能力強、穩(wěn)定、無刺激4.混合乳化劑的選擇目的：,1.調(diào)解乳化劑的HLB值，使其有更大適應(yīng)性2.增強乳化膜的牢固性,注,陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用反應(yīng)！。,.,(一)降低表面張力乳劑粒子成球形加入乳化劑(二)形成牢固的乳化膜1.單分子乳化膜表面活性劑2.多分子乳化膜親水性高分子類乳化劑3.固體微粒乳化膜固體微粒（硅皂土、氫氧化鎂）,三、乳劑形成的理論,.,1單分子膜表面活性劑降低表面張力阻止乳滴合并帶電互相排斥2多分子膜親水高分子降低表面張力阻止乳滴合并帶電互相排斥增加分散介質(zhì)粘度3.固體微粒膜固體粉末降低表面張力阻止乳滴合并,界面吸附膜學(xué)說,.,四、影響乳劑類型的主要因素,1.乳化劑是決定乳劑類型的重要因素乳化劑被吸附于乳滴表面，形成界面膜。界面膜向界面張力大的一面彎曲。,.,固體微粒乳化劑對乳劑類型的影響,固體微粒乳化膜示意圖,油水,.,四、影響乳劑類型的主要因素,2.相容積比的影響相容積比：油水兩項的體積比。,不考慮乳化劑時，油相體積水相體積，易形成O/W型乳劑；反之，可能形成W/O型乳劑。相同條件下，O/W型乳劑比W/O型易形成，且穩(wěn)定。一般乳劑的分散相濃度在4060之間比較穩(wěn)定。25乳滴易分層；60時，乳滴易合并或引起轉(zhuǎn)相。,.,決定乳劑類型的因素是什么？,乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相體積比(),相體積比(),分散相體積,乳劑總體積,100,.,五、乳劑的穩(wěn)定性,分層（乳析）,絮凝,轉(zhuǎn)相,合并、破裂,酸敗,Creaming,flocculation,Phaseinversion,acidification,emulsion,.,（一）分層,現(xiàn)象：放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差（由重力產(chǎn)生）措施：增加分散介質(zhì)的黏度，調(diào)整相容積比,O/W型乳劑，分散相粒子一般上??；輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)；容易引起絮凝和破裂。,分層特點,.,（二）絮凝,現(xiàn)象：分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑可能使乳滴的電荷減少，電位降低發(fā)生絮凝措施：調(diào)整電位,可逆過程，輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來狀態(tài)；絮凝有利于乳劑穩(wěn)定；絮凝狀態(tài)仍保持乳滴的完整性，但是合并的前奏。,絮凝特點,.,（三）轉(zhuǎn)相,O/W型乳劑W/O型乳劑,O/W,轉(zhuǎn)相的原因,現(xiàn)象：由于某種條件的變化而改變?nèi)閯┑念愋头Q為轉(zhuǎn)相。,.,（四）合并與破裂,合并(coalescence)乳滴周圍的乳化膜破裂導(dǎo)致乳滴變大。乳劑的破裂（breakingorcreaking）合并進一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相的現(xiàn)象。原因：溫度增高；乳滴的大小不均勻措施：盡可能保持乳滴均一性；增加分散介質(zhì)黏度特點：合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）,不可逆過程！,.,（五）酸敗,抗氧劑防腐劑,光、熱、空氣等,微生物等,變質(zhì)乳劑,有效措施,現(xiàn)象：油相酸敗，水相長霉，藥物變化原因：外界因素及微生物的影響,.,五、乳劑的制備,（一）制備方法,1.油中乳化劑法2.水中乳化劑法,乳化劑,油,混合研勻,水,初乳,水,乳劑,乳化劑,水,混合研勻,油,初乳,水,乳劑,水中乳化劑法（濕膠法）,油中乳化劑法（干膠法）,工藝流程,.,制備要點：先制備初乳。初乳中油、水、膠三者的比例應(yīng)分別為：植物油水膠為4:2:1液狀石蠟水膠為3:2:1揮發(fā)油水膠為2:2:1干膠法適用于阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。適用于乳化劑為細粉者。注意：用干燥乳缽、一次加入比例量水、同一方向研磨。濕膠法不必是細粉，可制成膠漿（水2膠1）即可。油相分次加入膠漿中。,.,3新生皂法,植物油,堿,乳化劑,乳劑,硬脂酸、油酸等,氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等