第章運動障礙性疾病.ppt

,帕金森病Parkinsondisease,PD,第十二章運動障礙疾病,MovementDisorders,神經(jīng)病學(xué)(第七版),概述,肌張力增高-運動減少綜合征特征:靜止性震顫運動遲緩肌強直肌張力降低-運動過多綜合征特征:異常不自主運動,運動障礙疾病(movementdisorder)即錐體外系統(tǒng)病(extraparamidialdisease)隨意運動遲緩、不自主運動、肌張力異常、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀一般無癱瘓，無感覺和共濟(jì)運動障礙病變部位為基底核,兩類臨床綜合征,基底核：尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核和黑質(zhì)大腦皮質(zhì)-基底核-丘腦大腦皮質(zhì)環(huán)路尾狀核和殼核還接受黑質(zhì)致密部發(fā)出的多巴胺能纖維的投射黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路病變導(dǎo)致基底核輸出增加皮質(zhì)運動過度抑制紋狀體和丘腦底核病變不自主運動,基底節(jié)3個主要神經(jīng)環(huán)路,皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)尾狀核殼核內(nèi)側(cè)蒼白球丘腦大腦皮質(zhì),黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核&殼核間往返聯(lián)系纖維,紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核殼核外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球,基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路,圖11-1基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路,第一節(jié)帕金森病Parkinsondisease,PD,帕金森病(Parkinsondisease,PD)-震顫麻痹(paralysisagitans)中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,臨床特征:靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢平衡障礙,概念,病理特征:黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失,MonographbyJamesParkinson(1817),Parkinson(1817)首先描述,ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans),65歲以上人群患病率1700/10萬,兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性,發(fā)病年齡平均55歲,流行病學(xué),隨年齡患病率增高,流行病學(xué):長期接觸殺蟲劑除草劑某些工業(yè)化學(xué)品與PD發(fā)病有關(guān),1.環(huán)境因素,抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復(fù)合物)活性,PD模型:用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)可造成猴PD模型,病因&發(fā)病機制,ATP自由基,DA神經(jīng)元變性,環(huán)境神經(jīng)毒素,MPTP在腦內(nèi)經(jīng)單胺氧化酶B（MAO-B）催化強毒性的MPP+，后者被多巴胺轉(zhuǎn)運體選擇性攝入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、丟失。,病因&發(fā)病機制,2.遺傳因素,病因&發(fā)病機制,3.神經(jīng)系統(tǒng)老化,30歲后隨著年齡增長黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少酪氨酸羥化酶(TH)活性下降多巴脫羧酶(DDC)活性下降紋狀體DA遞質(zhì)水平減少,生理性DA神經(jīng)元退變,是PD的促發(fā)因素,病因&發(fā)病機制,黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡,多因素交互作用,遺傳因素,環(huán)境因素,臨床癥狀,生理老化,自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸細(xì)胞凋亡,其他受累腦區(qū)腦干中縫核迷走神經(jīng)背核,病理,病變部位黑質(zhì)藍(lán)斑,基本病變,黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他（藍(lán)斑）含色素的神經(jīng)元大量變性丟失，黑質(zhì)致密區(qū)最嚴(yán)重(50%以上)。,殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體，即路易小體,黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),生化改變,PD:黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(80%),病理生理基礎(chǔ),DA,ACh功能相對亢進(jìn),肌張力,運動,神經(jīng)生化改變與癥狀成正比,黑質(zhì)-紋狀體通路的DA遞質(zhì)代謝,左旋酪氨酸,酪氨酸羥化酶TH,多巴脫羧酶DDC,COMT、MAO-B,生化病理,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,DDC,TH,DA,PD的生化改變,生化病理,ArvidCarlsson發(fā)現(xiàn)DA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及在控制運動中的作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,病理,含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性缺失,正常腦,PD腦,多在60歲后發(fā)病,40歲以前發(fā)病相對少見,起病隱襲,緩慢進(jìn)展,臨床表現(xiàn),運動癥狀:靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢障礙,癥狀不對稱11,拇指與食指“搓丸樣”動作(pill-rolling),46Hz,靜止性震顫,臨床表現(xiàn),1.靜止性震顫(statictremor),常為首發(fā)癥狀，自一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開始,不對稱,靜止性震顫特點:安靜時出現(xiàn),隨意運動減輕緊張時加劇,入睡后消失,臨床表現(xiàn),70歲以上發(fā)病者,可不出現(xiàn)震顫,部分患者可合并姿勢性震顫,1.靜止性震顫(statictremor),姿勢性震顫,鉛管樣強直(lead-piperigidity)屈肌&伸肌均受累,被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高,似彎曲軟鉛管,臨床表現(xiàn),2.肌強直(rigidity),特點:被動運動關(guān)節(jié)時阻力增高,鉛管樣強直,齒輪樣強直(cogwheelrigidity)肌強直靜止性震顫,均勻阻力有斷續(xù)停頓,似轉(zhuǎn)動齒輪,臨床表現(xiàn),2.肌強直(rigidity),齒輪樣強直,與錐體束受損導(dǎo)致的肌張力增高或痙攣(spasticity,折刀樣強直)鑒別,折刀樣強直被動運動關(guān)節(jié)時,開始阻力明顯,隨后迅速減弱,如開水果刀樣常伴腱反射亢進(jìn)&病理征,臨床表現(xiàn),2.肌強直(rigidity),折刀樣強直,面具臉(maskedface)面容呆板、雙眼凝視,瞬目減少,臨床表現(xiàn),3.運動遲緩(bradykinesia),語速變慢、語音低調(diào)小寫征,隨意運動減少、緩慢、笨拙,手指精細(xì)動作困難&僵住,臨床表現(xiàn),3.運動遲緩(bradykinesia),小寫癥(micrographia),步態(tài):早期:下肢拖曳(freezing),上肢擺動消失后期:小步態(tài),啟動困難,慌張步態(tài)(festination),姿勢:站-屈曲體姿,臨床表現(xiàn),4.姿勢&步態(tài)異常,轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬,用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動,自坐位臥位起立困難行走中全身僵住，不能動彈（凍結(jié)現(xiàn)象）行走時小步前沖(慌張步態(tài)festinationgait),臨床表現(xiàn),4.姿勢障礙,慌張步態(tài),感覺障礙：早期可出現(xiàn)嗅覺減退或睡眠障礙,臨床表現(xiàn),非運動癥狀,可伴有不安腿綜合癥,可先于運動癥狀而發(fā)生,精神障礙：抑郁、焦慮。晚期認(rèn)知功能障礙乃至癡呆，視幻覺多見,臨床表現(xiàn),非運動癥狀,自主神經(jīng)功能障礙:多汗頑固性便秘、溢脂性皮炎。后期可出現(xiàn)性功能減退、排尿障礙&體位性低血壓,CTMRI檢查無特征性所見，PET或SPECT檢查有輔助診斷價值。早期可顯示腦內(nèi)DAT（多巴胺轉(zhuǎn)運體）功能顯著,DA遞質(zhì)合成,可早期診斷&病情監(jiān)測,輔助檢查,其他:嗅覺測試、經(jīng)顱超聲,血&CSF常規(guī)檢查無異常,檢測CSF高香草酸HVA,PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低,基線,22月,34月,46月,125I-CIT示蹤DA轉(zhuǎn)運體PET成像,輔助檢查,1.PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷&鑒別診斷,必備運動遲緩至少具備以下1項：靜止性震顫姿勢平衡障礙肌強直,中老年發(fā)病,緩慢進(jìn)展性病程,偏側(cè)起病左旋多巴治療敏感,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,(3)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,(4)特發(fā)性震顫,(5)抑郁癥,(1)(繼發(fā)性)帕金森綜合征,彌散性路易體病(DLBD)肝豆?fàn)詈俗冃?WD)亨廷頓舞蹈病(HD),多系統(tǒng)萎縮(MSA)進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD),(1)(繼發(fā)性)帕金森綜合征,病因明確,例如:腦外傷腦卒中病毒性腦炎藥物重金屬&CO中毒（遲發(fā)性腦?。?2.鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,6080歲多見臨床特征:癡呆幻覺帕金森綜合征運動障礙,癡呆出現(xiàn)早,進(jìn)展迅速,可有肌陣攣對左旋多巴反應(yīng)不佳,對副作用極敏感,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,1)常染色體顯性遺傳路易小體病,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,可引起帕金森綜合征青少年發(fā)病,一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫,隨意運動加重,靜止減輕,有肌強直動作緩慢或不自主運動肝損害&角膜K-F環(huán)血清銅銅藍(lán)蛋白銅氧化酶活性,尿銅肝銅CT見雙側(cè)豆?fàn)詈说兔芏仍睿琈RI見T1低信號T2高信號,2)肝豆?fàn)詈俗冃?Wilsondisease,WD),遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和基底核變性疾病,286頁綠褐色或金褐色,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,舞蹈-手足徐動樣不自主運動如運動障礙以肌強直運動減少為主,易誤診PD家族史(常染色體顯性遺傳)伴癡呆精神癥狀可鑒別遺傳學(xué)檢查(HD基因4p16.3)可確診,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,3)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD),臨床癥狀體征:錐體外系錐體系小腦自主神經(jīng),1)多系統(tǒng)萎縮(Multiplesystematrophy,MSA),主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴治療不敏感,根據(jù)臨床&病理分為:紋狀體黑質(zhì)變性(SND)Shy-Drager綜合征(SDS)橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),(3)帕金森疊加綜合征,2.鑒別診斷,1)MSA:紋狀體黑質(zhì)變性(SND),病理改變:累及尾狀核殼核蒼白球,臨床特征運動遲緩&肌強直,震顫不明顯可有錐體系小腦&自主神經(jīng)癥狀,(5)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,1)MSA:Shy-Drager綜合征(SDS),臨床特征:自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙排尿障礙,(5)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,1)MSA:橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),臨床特征:小腦錐體系癥狀突出MRI顯示:小腦&腦干萎縮,(5)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,2)進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),臨床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能)常伴額顳癡呆/假性球麻痹構(gòu)音障礙&錐體束征對左旋多巴反應(yīng)差,(3)帕金森疊加綜合征,CT/MRI特征:腦干上部萎縮,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,發(fā)病年齡早,姿勢性或動作性震顫,常影響頭部引起點頭或搖晃,無肌強直&運動遲緩飲酒&服心得安震顫顯著減輕約1/3的患者有家族史,(4)特發(fā)性震顫,2.鑒別診斷,(5)抑郁癥,可伴表情貧乏言語單調(diào)自主運動減少,與PD相似,二者常在同一患者并存無肌強直&震顫抗抑郁藥試驗治療有效,2.鑒別診斷,2.手術(shù)及干細(xì)胞治療,3.中醫(yī)、康復(fù)及心理治療,1.藥物治療,早期,中期,晚期,保護(hù)性治療,癥狀性治療,治療,治療不能僅顧眼前，不考慮將來。,現(xiàn)治療只能改善癥狀，不能有效阻止病情發(fā)展，更無法治愈。,藥物治療首選，手術(shù)治療補充,治療,治療原則,強調(diào)個體化特點，減少藥物副作用,有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標(biāo),堅持劑量滴定、以最小劑量達(dá)到滿意效果,治療,用藥原則,PD藥物治療作用位點,1.藥物治療,治療,司來吉蘭雷沙吉蘭,延緩疾病的發(fā)展改善患者的癥狀用作神經(jīng)保護(hù)劑(DATATOP方案與維生素E合用),抑制神經(jīng)元內(nèi)DA降解,增加腦內(nèi)DA含量,1.保護(hù)性治療,單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,藥物治療,促進(jìn)DA釋放(金剛烷胺),L-Dopa替代(L-Dopa),DA受體激動(溴隱亭),抗ACh(苯海索),擬DA,對癥治療,恢復(fù)DA-ACh平衡,L-Dopa增效劑(恩托可朋),治療,癥狀性治療早期帕金森病,小于65歲患者，且不伴智能減退,大于65歲患者，或伴智能減退,首選藥物原則,何時開始用藥,治療,副作用:青光眼前列腺肥大禁用口干視物模糊便秘排尿困難嚴(yán)重可有幻覺妄想,可加重認(rèn)知障礙,對震顫明顯且年輕患者，老年人慎用,苯海索12mg,3次/d,p.o,(1)抗膽堿能藥,治療藥物,50-100mg,2-3次/d,p.o,副作用:不安意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常慎用:腎功能不全癲癇嚴(yán)重胃潰瘍肝病禁用:哺乳期婦女,治療藥物,(2)金剛烷胺(amantadine),改善運動減少強直&震顫等,適于早期輕癥患者,目前治療本病最基本、最有效藥物,替代機制:外源性多巴胺前體(L-Dopa)透過血腦屏障(BBB)DA能神經(jīng)元攝取&脫羧DA,(3)復(fù)方左旋多巴：L-Dopa+芐絲肼、L-Dopa+卡比多巴,對運動遲緩&肌強直療效好可改善PD病人所有臨床癥狀,標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片,治療藥物,小劑量開始:62.5-125mg,23次/d根據(jù)病情緩慢加量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng),(3)復(fù)方左旋多巴,禁用:閉角型青光眼、精神病慎用:活動性消化道潰瘍,周圍性副作用：惡心嘔吐體位性低血壓,偶有心律失常,中樞性副作用:運動癥狀波動異動癥精神癥狀,DA替代藥物-副作用,目前大多推崇非麥角類DA激動劑為首選藥物尤其年輕PD患者病情初期,治療藥物,(4)DA受體激動劑,非麥角類DA激動劑：吡貝地爾緩釋片、普拉克索,司來吉蘭雷沙吉蘭,胃潰瘍慎用禁與5-羥色胺再攝取抑制劑合用（氟西汀）,與復(fù)方左旋多巴合用可增加療效,治療藥物,(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,增加腦內(nèi)DA含量機制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過血腦屏障阻止膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DA降解,增強Madopar療效減少癥狀波動單獨使用無效,治療藥物,(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑,恩他卡朋(entacapone),托卡朋(tolcapone),癥狀性治療中期帕金森病,增加復(fù)方左旋多巴劑量或添加其他,添加復(fù)方左旋多巴,