保肝藥物及臨床應(yīng)8ppt課件

.,保肝藥物及臨床應(yīng)用,.,保肝藥概念,能改善肝臟功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增強(qiáng)肝臟解毒功能等的藥物，又稱肝臟輔助用藥,.,.,降酶類,基礎(chǔ)代謝類,.,解毒類-還原型谷胱甘肽,適應(yīng)癥解毒：用于酒精及某些藥物（化療藥、抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、精神抑郁藥、抗抑郁藥、撲熱息痛）導(dǎo)致的中毒的輔助治療。保護(hù)肝臟：用于酒精、病毒、藥物及其他化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的肝損傷的輔助治療。,.,GSH:人細(xì)胞內(nèi)自然合成的一種肽，由谷氨酸，半胱氨酸，甘氨酸組成，含有巰基，與有毒物質(zhì)及代謝產(chǎn)物結(jié)合起到解毒作用,.,還原型谷胱甘肽特點(diǎn),較好降酶、退黃作用，不能抑制病毒復(fù)制半衰期24h,分布快，消除慢ADR輕微，大劑量長(zhǎng)期使用也很少見(jiàn)靜脈注射應(yīng)緩慢，滴注時(shí)間1-2h本品和下列藥物應(yīng)避免混合使用：維生素B12、維生素K3、泛酸鈣、乳清酸、抗組胺制劑、長(zhǎng)效磺胺藥及四環(huán)素,.,抗氧化-水飛薊類,水飛薊(菊科)用來(lái)治療肝膽疾病已有2000多年的歷史，歐洲大陸用的傳統(tǒng)保肝藥，水飛薊素作為其主要的活性成分可以防止化學(xué)毒素、食物毒素和藥物等對(duì)肝臟造成的損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)，被稱為“天然的保肝藥”,水飛薊素(Silymarin)從水飛薊種子的種皮中提取所得的一種黃酮木脂素類化合物主要的活性成分為四種同分異構(gòu)體水飛薊賓(Silybin):含量為50%-70%，活性最強(qiáng)異水飛薊賓(Isosilybin)水飛薊亭(Silychristin)水飛薊寧(Silydianin),.,四種同分異構(gòu)體,位置異構(gòu),.,水飛薊賓,適應(yīng)癥中毒性及免疫性肝損害，急慢性肝炎，酒精性脂肪肝的肝功能異常的治療，抗肝臟纖維化作用糖尿病并發(fā)癥及胰島素抵抗相關(guān)疾病有一定預(yù)防作用,已被研究了百年之久,主要是研究其抗氧化作用,.,水飛薊賓,藥理作用：生物膜保護(hù)：穩(wěn)定肝細(xì)胞膜（影響磷脂翻轉(zhuǎn)，磷酸二酯酶活性）；毒素?cái)z入保護(hù)肝細(xì)胞酶系統(tǒng)，清除肝細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基，肝臟解毒，改善肝功，促進(jìn)肝細(xì)胞再生肝細(xì)胞增值及膠原合成，纖維化，,.,水飛薊賓特點(diǎn),P.O.吸收良好，達(dá)峰時(shí)間1.5h，48h排出量20%，水飛薊賓葡甲胺達(dá)峰時(shí)間20-30min,改善肝功能，肝組織病理（一定），脂肪肝，肝硬化治療脂肪肝，肝硬化，避免飲食高脂食物；長(zhǎng)期酗酒與吸煙引起的肝損害，采用維持療法ADR輕微，一般不影響治療起效慢，1-2月起效，療程3-6月，不適用于急性肝炎,.,抗氧化類-聯(lián)苯雙酯,聯(lián)苯雙酯(biphenyldicarboxylate，bifendate)是我國(guó)(首創(chuàng))研制的降酶藥物，是合成的五味子丙素的中間體活性基團(tuán)：次甲二氧基適應(yīng)癥：用于慢性遷延性肝炎，長(zhǎng)期ALT異常者（單項(xiàng)ALT異常者）,.,聯(lián)苯雙酯藥理：肝臟解毒，肝臟損傷（增加肝微粒體細(xì)胞色素P450含量）抗氧化（GSH及谷胱甘肽還原酶等）免疫調(diào)節(jié)（體液免疫抑或細(xì)胞免疫）促進(jìn)肝細(xì)胞再生，保護(hù)肝細(xì)胞,.,聯(lián)苯雙酯特點(diǎn),聯(lián)苯雙酯的特出優(yōu)點(diǎn)是降酶效應(yīng)迅速（對(duì)改善病理差，不具有抑制病毒復(fù)制作用）應(yīng)用方便ADR，輕微短期效果好，長(zhǎng)期差；HBs-Ag陰性比陽(yáng)性者好有效病例，應(yīng)等到ALT，AST均恢復(fù)正常后，逐漸減量，ALT一次復(fù)常停藥易反跳；病程長(zhǎng)，肝功能異常時(shí)間長(zhǎng)易反跳療程，連服3-6月,？,.,聯(lián)苯雙酯不良反應(yīng)報(bào)道,北京地壇醫(yī)院聯(lián)苯雙酯引起肝損害加重5例,藥物不良反應(yīng)雜志,20003.聯(lián)苯雙酯引起血壓升高,藥物不良反應(yīng)雜志,20036.聯(lián)苯雙酯引起肝損害加重(1例）,藥物不良反應(yīng)雜志,20085.河南省開(kāi)封市第二人民醫(yī)院聯(lián)苯雙酯滴丸致血清膽紅素升高一例報(bào)告，中外醫(yī)療,2009.01.,.,抗炎類-甘草酸類制劑,1948年甘草酸從甘草中被發(fā)現(xiàn)，后來(lái)研究表明,甘草酸由一分子甘草苦質(zhì)酸(屬于藥理活性分子)和兩分子葡萄糖醛酸組成,存在18a體和18兩種立體異構(gòu)體選擇性，不良反應(yīng)方面的差異，分為四代,立體構(gòu)型和皮質(zhì)醇相似,三萜皂苷,.,第一代到第四代甘草酸類制劑代表藥物及優(yōu)缺點(diǎn),甘草酸、甘草皂苷、強(qiáng)力寧，是甘草甜味的有效成分,含甘氨酸和半胱氨酸，降低甘草酸苷醛固酮反應(yīng),.,甘草酸-異構(gòu)體與-異構(gòu)體區(qū)別,皮質(zhì)醇,鹽皮質(zhì)激素受體(MR),醛固酮樣作用,酶11-OHSD2,非活性物可的松,18-GL,18-GL,對(duì)11-OHSD2的作用很弱,皮質(zhì)醇,皮質(zhì)醇,醛固酮樣作用,皮質(zhì)醇,酶11-OHSD2,醛固酮樣作用,皮質(zhì)醇,非活性可的松,酶11-OHSD2,醛固酮樣作用,皮質(zhì)醇,鹽皮質(zhì)激素受體(MR),Why?,.,A,D,18-GL的D/E-環(huán)為順式構(gòu)型，是抑制腎11-OHSD2所必須的,18-GL的D/E-環(huán)為反式構(gòu)型，和潑尼松龍相似，是抗炎所必須的,反式構(gòu)型,順式構(gòu)型,（1）18-GL對(duì)11-OHSD2的作用很弱（2）抗炎所必須反式構(gòu)型,.,甘草酸二銨,適應(yīng)癥本品適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的各型肝炎,.,甘草酸二銨,藥理作用較強(qiáng)抗炎（抑制磷脂酶A2及前列腺素E2的合成與釋放有關(guān)），保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能抗過(guò)敏(降低血清中的lgE水平,抑制肥大細(xì)胞釋放組胺,制花生四烯酸的游離,使慢反應(yīng)物質(zhì)生成減少)抑制鈣離子內(nèi)流：作用于激素受體,抑制鈣離子內(nèi)流,激活或抑制酶的活性,調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝免疫調(diào)節(jié):其主要是增強(qiáng)細(xì)胞免疫作用（1）增強(qiáng)MNn吞噬功能,消除抑制性M的抑制活性（2）誘導(dǎo)產(chǎn)生r-干擾素，T4，T8，免疫,.,甘草酸二銨特點(diǎn),短期內(nèi)效果顯著，停藥后有反跳；與其他降酶保肝藥聯(lián)合治療效果好；主要降酶（ALT），一定降膽紅素作用，p.o.效果差排泄;膽汁ADR，少數(shù)患者水鈉潴留，癥狀輕微，不影響治療與排鉀利尿劑合用可增強(qiáng)本品排鉀作用，易致低血鉀(依他尼酸，夫塞米）禁忌；嚴(yán)重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心衰、腎衰竭患者，孕婦、新生兒、嬰幼兒禁用,.,甘草酸二銨使用注意事項(xiàng),使用甘草酸時(shí)，時(shí)間最好3個(gè)月，如3個(gè)月應(yīng)換用其他護(hù)肝藥。使用期間也最好定期測(cè)量血壓和檢查血清電解質(zhì)，必要時(shí)加服保鉀類藥(如安體舒通)以拮抗甘草酸的不良反應(yīng)40歲和患有輕度高血壓者慎用，中度以上高血壓患者禁用禁止超劑量應(yīng)用,正確使用甘草酸制劑治療肝炎，中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2010.27解放軍302醫(yī)院劉士敬,.,利膽類-熊去氧膽酸,臨床應(yīng)用膽汁淤積型肝病及慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積主要用于不宜手術(shù)治療的膽固醇型膽結(jié)石：預(yù)防膽結(jié)石形成：用于需長(zhǎng)期服用易形成膽固醇結(jié)石的藥物(如雌激素、氯貝丁酯及其衍生物、考來(lái)烯胺)的患者、長(zhǎng)期進(jìn)食高膽固醇飲食者或有易感遺傳因素者，以預(yù)防膽結(jié)石形成?；啬c切除術(shù)后脂肪瀉、亦可用于膽汁反流性胃炎。,.,熊去氧膽酸由來(lái),熊膽為熊科動(dòng)物黑熊或棕熊的膽囊，是一味傳統(tǒng)的名貴中藥材,，熊去氧膽酸是名貴中藥熊膽所含的主要有效成分，東方傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)使用脫氧胸膽酸已有3000年歷史得到熊去氧膽酸的方法大概有以下幾種:一是從活熊身上采用引流等方式取得熊膽汁后，經(jīng)提取分離得到（朝鮮發(fā)明，后傳入我國(guó)，1993年亞洲動(dòng)物基金會(huì)為解救黑熊而努力）;二是化學(xué)合成法，以動(dòng)物膽酸類如膽酸、鵝去氧膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸等為原料或者以雄甾烯二酮為原料進(jìn)行合成;三是微生物轉(zhuǎn)化法替代藥：中華國(guó)醫(yī)醫(yī)藥協(xié)會(huì)香港地球仁協(xié)會(huì)的一份報(bào)告顯示：目前至少有54種草藥具有與熊膽相似的功效，包括：常春藤、蒲公英、菊花、鼠尾草、大黃,.,2012年欲在創(chuàng)業(yè)板上市“反對(duì)我們就，是反對(duì)國(guó)家”歸真堂懂事“你不是熊，怎知熊痛”,NGO(它基金,發(fā)起人央視主持人張?jiān)?聯(lián)合72名知名人士，向證監(jiān)會(huì)遞呼吁信，懇請(qǐng)對(duì)歸真堂的上市申請(qǐng)不予支持及批準(zhǔn),中藥協(xié)會(huì)長(zhǎng)“活熊取膽像開(kāi)自來(lái)水抽完很舒服”中國(guó)藥科大教授，周榮漢(CFDA，GAP項(xiàng)目起草人)“跟擠牛奶和嬰兒吸母乳類似”,.,Pk：活熊取膽該不該取消？,正方：活熊取膽太殘忍應(yīng)取締觀點(diǎn)1數(shù)據(jù)顯示，165頭被使用無(wú)管引流術(shù)取膽的熊，99%的患有膽囊炎，一半以上患有膽囊息肉等。還有很多黑熊死于肝癌?！盁o(wú)論是哪一種取膽方式都非常不人道”。觀點(diǎn)2亞洲基金會(huì)對(duì)外事務(wù)總監(jiān)張小海表示，亞洲動(dòng)物基金會(huì)目前的訴求除了要求中國(guó)中藥協(xié)會(huì)致歉外，還要反對(duì)活熊取膽行業(yè)，“但是我們的反對(duì)并不是針對(duì)歸真堂這家企業(yè)，而是反對(duì)整個(gè)行業(yè)。觀點(diǎn)3馬云在“抵制熊膽倡議書(shū)”中說(shuō)，“寵物和野獸都有權(quán)利享受自由的生活，不應(yīng)被虐待！如果我們?cè)?jīng)因?yàn)榭謶只蜇澙愤^(guò)度傷害黑熊，而那些致殘的黑熊只能被拯救，再難被溫暖，那么，請(qǐng)從現(xiàn)在開(kāi)始停止傷害，拒絕活取熊膽！”,反方：養(yǎng)熊不為人類所用就沒(méi)價(jià)值觀點(diǎn)1中科院動(dòng)物研究所研究員李明認(rèn)為，2006年之后，我國(guó)養(yǎng)熊場(chǎng)的養(yǎng)殖條件與20年前相比有極大改善。觀點(diǎn)2中國(guó)藥科大學(xué)教授、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局GAP項(xiàng)目起草人周榮漢則認(rèn)為熊膽是個(gè)分泌物，目前引流跟擠牛奶和嬰兒吸母乳類似，而養(yǎng)熊不僅是繁衍和保護(hù)物種，還要為人類所用，“資源保護(hù)的目的就是利用，沒(méi)利用就沒(méi)價(jià)值！觀點(diǎn)3中國(guó)中醫(yī)研究院資深研究員周超凡稱，當(dāng)今人工合成的熊去氧膽酸，僅是膽酸類中十多種成分之一，世界上僅德國(guó)和意大利合成成功，并經(jīng)中國(guó)有關(guān)部門(mén)審批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，銷售良好?！暗斯ず铣傻男苋パ跄懰岵荒艽硇苣懛鄣乃谐煞?.,學(xué)術(shù)界觀點(diǎn),兩者所含的化學(xué)成分相差懸殊，因此無(wú)論是從熊膽中提取的，亦或是人工合成的熊去氧膽酸都無(wú)法取代熊膽粉（論熊膽的合理應(yīng)用，北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，2012.4）,.,（“活熊取膽”之“兩害相權(quán)”,-西土瓦，2012.3）韓國(guó)、日本和越南等國(guó)已陸續(xù)立法禁止熊膽制品的使用，除了情況不明的朝鮮外，中國(guó)是唯一合法使用活熊取膽的國(guó)家。2011年兩會(huì)就曾熱議過(guò)。2012年歸真堂上市，再次成為兩會(huì)熱議四年(2008年)前臥底記者拍攝的紀(jì)錄片月亮熊，進(jìn)一步刺痛了人們的心衛(wèi)生部長(zhǎng)陳竺關(guān)于界定合理與否的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該是“兩害相權(quán)取其輕，兩利相權(quán)取其重”,學(xué)術(shù)界觀點(diǎn),.,事實(shí)上，熊膽汁并非傳統(tǒng)中醫(yī)中的熊膽，甚至被明確規(guī)定不可以叫做“熊膽”,現(xiàn)在的熊膽汁只能用于提取熊膽酸，它和其他人工合成的熊膽主要成分一樣，都是人工仿品。某些人說(shuō)熊膽粉的作用不能被取代，其實(shí)是偷換概念（朱一諾，江蘇警官學(xué)院，法律經(jīng)緯（上）20135）,學(xué)術(shù)界觀點(diǎn),.,熊去氧膽酸藥理,拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒作用（與CDCA形成無(wú)毒膠粒）免疫調(diào)節(jié)，抑制肝細(xì)胞膜組織相容性復(fù)合物I（MHC-I）過(guò)度表達(dá)，長(zhǎng)期服用減少細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)自身組織損害對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素受體具有調(diào)節(jié)作用清除自由基與抗氧化作用抑制細(xì)胞凋亡與炎癥作用,7-異構(gòu)體,.,熊去氧膽酸特點(diǎn),UDCA弱酸性，吸收迅速，消除快僅有少量進(jìn)入體循環(huán)本藥的治療作用與膽汁中的藥物濃度有關(guān)，與血漿濃度無(wú)關(guān)禁忌癥：嚴(yán)重肝功能減退；膽道完全阻塞。妊娠哺乳期；膽結(jié)石鈣化出現(xiàn)膽管痙攣與膽絞痛時(shí)；消化性潰瘍及炎癥性腸病(國(guó)外資料)。ADR，腹瀉，比CDUA小(服藥劑量大，耐受性差，ALT，腹瀉，肝毒性）長(zhǎng)期服藥外周PLT減少療程長(zhǎng)，6個(gè)月以上；,.,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,適應(yīng)癥適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁淤積。適用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積,.,肝內(nèi)膽汁淤積形成機(jī)制,膽汁淤積,.,是人體組織和體液中普遍存在的一種生理活性分子,1.為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）2.生理性巰基化合物（如半胱氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與體內(nèi)生化反應(yīng),重建體內(nèi)阻止膽汁淤積的生理機(jī)制,肝硬化患者，腺苷蛋氨酸合成酶活性顯著，蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)化,防止肝內(nèi)膽汁淤積過(guò)程,.,腺苷蛋氨酸特點(diǎn),半衰期2-6h,只有在酸性片劑中才能保持活性，可能有燒心及上腹痛，偶可引起晝夜節(jié)律紊亂各類肝炎膽汁淤積效果好兩餐之間服用靜脈注射必須非常緩慢，不能與堿性液體與含鈣液體混合與多烯磷脂酰膽堿與頭孢哌酮存在配伍禁忌監(jiān)測(cè)血氨水平,.,促肝細(xì)胞生長(zhǎng)類-多烯磷脂酰膽堿,適應(yīng)癥各種類型的肝病，如：急，慢性肝炎，肝壞死，肝硬化，繼發(fā)性肝功能失調(diào)。預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)。手術(shù)前后的治療，尤其是肝膽手術(shù)。妊娠中毒，包括嘔吐。銀屑病，放射綜合征。,.,磷脂酶A,1-?；?溶血磷脂膽堿,多聚不飽和磷脂酰膽堿,淋巴循環(huán),血液,肝臟（同高密度脂蛋白結(jié)合）,多烯磷脂酰膽堿,多烯磷脂酰膽堿體內(nèi)過(guò)程,小腸吸收,50%腸系膜再次?；?.,藥理作用提供磷脂（外源性的，人體不能合成），此成分化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂一致（親脂性好、含有大量不飽和脂肪酸），以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及磷脂有依賴的酶系統(tǒng)，阻止肝細(xì)胞壞死及結(jié)締組織增生；促進(jìn)干細(xì)胞再生，協(xié)調(diào)磷脂與細(xì)胞膜組織之間的功能，恢復(fù)肝臟脂肪代謝、Pr合成、解毒功能（磷脂是肝臟合成脂蛋白，從而把脂質(zhì)從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到外周儲(chǔ)存所必須的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易導(dǎo)致脂肪肝）。另外，可分泌入膽汁，穩(wěn)定膽汁一定降血脂作用,.,多烯磷脂酰膽堿特點(diǎn),ALT、AST，白蛋白及凝血酶原水平；肝硬化；脂肪肝ADR輕，偶爾有腹瀉；口服制劑含大豆油可能導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏與腺苷蛋氨酸有配伍禁忌5%，10%GS稀釋，緩慢注射（含苯甲醇），用其他輸液配置，PH不得低于7.5；嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液稀釋；不可與其他注射液混合注射；,.,促肝細(xì)胞生長(zhǎng)類-促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素,適應(yīng)癥重型肝炎；病毒性肝炎，肝衰竭早期或中期慢性活動(dòng)性肝炎肝硬化的綜合治療,.,藥理作用刺激正常肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，保護(hù)肝細(xì)胞、降低ALT水平，并抑制腫瘤壞死因子活性對(duì)肝細(xì)胞及超微結(jié)構(gòu)有明