第十一章核甘酸代謝VIP

第十一章核苷酸代謝 一 核酸的酶促降解 二 嘌呤和嘧啶的分解 三 核苷酸的生物合成 四 核苷酸生物合成的調(diào)節(jié) 五 核苷酸合成的抗代謝物 六 輔酶核苷酸的生物合成 作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物 核苷酸的生物功能 體內(nèi)存在形式及分布 一 細(xì)胞內(nèi)以5 NTP形式存在 二 NTP濃度高于dNTP 三 不同組織細(xì)胞中各種核苷酸分布差異較大 體內(nèi)核苷酸來源 自身合成 主要途徑 食物 次要 一 核酸的酶促降解 核酸 核酸酶 單核苷酸 磷酸單脂酶 核苷 嘧啶 嘌呤 核糖 脫氧核糖 核苷酶 核苷磷酸化酶 嘧啶 嘌呤 核糖 1 磷酸 脫氧核糖 1 磷酸 核糖 5 磷酸 磷酸戊糖途徑 醛縮酶 乙醛 甘油醛 3 磷酸 二 嘌呤和嘧啶的分解 嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物 AMP GMP I 次黃嘌呤 G X 黃嘌呤 黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤氧化酶 一 嘌呤核苷酸的分解 脫氨酶 IM XMP XM GM X 嘌呤核苷酸磷酸酶PNP 鳥嘌呤脫氫酶 嘌呤代謝的終產(chǎn)物 尿酸 靈長(zhǎng)類 短毛狗 鳥類 爬蟲類 軟體動(dòng)物 海鞘類 昆蟲 尿囊素 哺乳動(dòng)物 靈長(zhǎng)類除外 腹足類 尿囊酸 硬骨魚 尿素 大多數(shù)魚類 兩棲類 淡水瓣鰓類 氨 甲殼類 咸水瓣鰓類 鳥嘌呤 黃嘌呤 蜘蛛 豬 痛風(fēng)是尿酸鹽結(jié)晶沉積引起的病變 可累及足部 最常累及第一跖趾關(guān)節(jié) 造成急性炎癥反應(yīng)性滑膜炎 痛風(fēng)癥 痛風(fēng)是嘌呤代謝異常致使尿酸合成增加而導(dǎo)致的代謝性疾病 腎功能異常時(shí)由于腎臟的尿酸清除率下降也會(huì)引起尿酸水平上升 血漿中的尿酸達(dá)到飽和 導(dǎo)致尿酸單鈉結(jié)晶沉積在遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)周圍相對(duì)缺乏血管的組織中 這種結(jié)晶的出現(xiàn)可導(dǎo)致單關(guān)節(jié)或者多關(guān)節(jié)的急性炎性滑膜炎 痛風(fēng)在男性中較為多見 拇趾是最常見的受累區(qū)域 痛風(fēng)癥的治療機(jī)制 鳥嘌呤 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤氧化酶 別嘌呤醇 I的類似物 I 二 嘧啶核苷酸的分解 胞嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氫尿嘧啶 H2O CO2 NH3 丙氨酸 胸腺嘧啶 脲基異丁酸 氨基異丁酸 H2O 丙二酸單酰CoA 乙酰CoA TCA 肝 尿素 甲基丙二酸單酰CoA 琥珀酰CoA TCA 糖異生 三 核苷酸的生物合成 一 核苷酸生物合成的概況 動(dòng)物 植物 微生物都可以合成嘌呤核嘧啶核苷酸 合成代謝從頭合成途徑 主要途徑 肝組織 denovosynthesispathway 補(bǔ)救合成途徑 腦 骨髓等 salvagesynthesispathway 二 嘌呤核苷酸的從頭合成 嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu) GMP AMP 甘氨當(dāng)中站 谷氮坐兩邊 左上天冬氨 頭頂CO2還有倆一碳 嘌呤堿合成的元素來源 從頭合成過程 1 IMP的合成 2 AMP和GMP的生成 3 ATP和GTP的生成 R 5 P 5 磷酸核糖 PP 1 R 5 P 磷酸核糖焦磷酸 在谷氨酰胺 甘氨酸 一碳單位 二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下 IMP H2N 1 R 5 P 5 磷酸核糖胺 1 IMP的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶 轉(zhuǎn)甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶 IMP生成總反應(yīng)過程 腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 2 AMP和GMP的生成 3 ATP和GTP的生成 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的 IMP的合成需5個(gè)ATP 6個(gè)高能磷酸鍵 AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP 嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn) 嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變 三 嘧啶核苷酸的從頭合成 嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu) 嘧啶合成的元素來源 從頭合成過程 1 尿嘧啶核苷酸的合成 2 胞嘧啶核苷酸的合成 UDP UTP 3 dTMP或TMP的生成 dUMP 脫氧胸苷一磷酸dTMP 四 核苷三磷酸的合成 NMP NDP NTP 五 脫氧核苷酸的合成 二磷酸脫氧核苷 NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 NADP NADPH H 核糖核苷酸還原酶 Mg2 還原型硫氧化還原蛋白 SH 2 氧化型硫氧化還原蛋白 硫氧化還原蛋白還原酶 FAD 六 核苷酸的補(bǔ)救合成 1 嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 adeninephosphoribosyltransferase APRT 次黃嘌呤 鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 hypoxanthine guaninephosphoribosyltransferase HGPRT 腺苷激酶 adenosinekinase 合成過程 2 嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑 補(bǔ)救合成生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗 體內(nèi)某些組織器官 如腦 骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成 自毀容貌綜合征 Lesch Nyhansyndrome X染色體連鎖隱性遺傳病 發(fā)病率1 30萬 男性常見 為HGPRT基因缺陷 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩 強(qiáng)迫性痙攣 舞蹈樣手足徐動(dòng) 自咬嘴唇 手指致殘 智力低下 伴高尿酸鹽血癥 尿酸鹽腎結(jié)石 痛風(fēng)石 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 表現(xiàn) 診斷 大多有高尿酸血癥 酶學(xué)分析 患者大多在未成年時(shí)死于感染和腎功能衰竭 自毀容貌綜合征 四 核苷酸生物合成的調(diào)節(jié) PRPP PRA GTP 調(diào)節(jié)方式 反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié) ATP CO2 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸 UTP CTP 天冬氨酸 嘌呤核苷酸 ATP 5 磷酸核糖 嘧啶核苷酸 PRPP 五 核苷酸合成的抗代謝物 概念 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常代謝物 底物或輔酶 結(jié)構(gòu)相似 具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗正常代謝的物質(zhì) 機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性抑制或 以假亂真 方式干擾或阻斷核苷酸的合成代謝 進(jìn)而阻止核酸及蛋白質(zhì)的生物合成 意義 抗腫瘤 1 嘌呤類似物與葉酸類似物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤 氨基酸或葉酸等的類似物 次黃嘌呤 6 巰基嘌呤6MP 2 嘧啶類似物 嘧啶類似物 胸腺嘧啶 T 5 氟尿嘧啶 5 FU 3 核苷類似物 某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物 3 谷氨酰胺和天冬酰胺類似物 主要有氮雜絲氨酸