美卡素“立體化”管理-2013年VIP

高血壓的 立體化 管理 目錄 從高血壓指南變遷看高血壓的 立體化 管理ARB替米沙坦 更優(yōu)化管理診室血壓 家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結構 2013指南年 2013ESC ESH震撼發(fā)布 JNC8高血壓指南即將出爐 2013ESH ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension 2013年6月14日 在意大利米蘭舉行的歐洲高血壓領域規(guī)模最大的大會 ESH年會上 具有里程碑式意義的高血壓臨床管理指南即2013ESH ESC高血壓指南正式發(fā)布 指南指引著高血壓治療的方向 1733 第一次測量血壓 羅斯福死于繼發(fā)于高血壓的卒中 1945 與高血壓的斗爭仍將繼續(xù)GUIDELINE在這場戰(zhàn)斗中發(fā)揮著重要的作用經驗的凝結 實踐的方向 1970 2010 血壓數(shù)值的控制 1990 整體心血管風險的控制 JNC WHO ESC ESH 中國高血壓防治指南 2013 回顧高血壓指南變遷 形成4大體系 WHO JNC ESC ESH2009再評價 2013 ESC ESH 各國 最新指南 隨指南變遷 高血壓管理不斷細化 優(yōu)化 降低血壓保護靶器官減少心腦血管事件 血壓本質 DBP 心血管綜合征 血壓分級 輕中重度 1 2 3級 血壓測量 診室血壓 診室血壓家測血壓動態(tài)血壓 風險評估 危險因素 危險因素亞臨床靶器官損害心腦血管疾病 治療目標 降低血壓 目標血壓 DBP 90 根據整體心血管風險劃分個體化目標血壓值 降壓治療措施決定因素 血壓水平 綜合考慮血壓水平和心血管風險 截止2010年 指南推薦的血壓管理理念主要為不斷優(yōu)化的 平面化 二維管理 100 120 140 160 180 200 分級 70 80 90 100 110 120 舒張壓 mmHg 收縮壓 mmHg 分期 無血管或靶器官損害 有血管或靶器官損害 血管或靶器官并發(fā)癥 既往指南在仍以診室血壓為診斷標準的基礎上更強調ABPM和HBPM的監(jiān)測價值 2007ESC ESH 盡管診室血壓應作為標準 但ABPM可提高對患者心血管風險的預測 家測血壓較診室血壓更能預測靶器官損傷進展及心血管風險 2010中國高血壓防治指南 ManciaG etal EurHeartJ 2007Jun 28 12 1462 536 中國高血壓防治指南2010 中華心血管病雜志 2011 39 7 579 616 隨后 NICE和加拿大指南推薦ABPM和HBPM可用作高血壓診斷的依據 2010NICE指南 2011加拿大高血壓指南 2011NICE指南 首次正式推薦優(yōu)選ABPM診斷高血壓 2010NICE 若診室血壓 140 90mmHg 須行ABPM以確診高血壓 著名心血管網站theheart org的一篇評論指出 ABPM更經濟有效 其地位在最新NICE指南中得到提升 2011加拿大高血壓指南推薦ABPM和HBPM均可作為高血壓診斷的依據 2013年1月 Hypertension雜志發(fā)表基于結局導向的家庭血壓閾值 一項國際多中心隊列研究 平均隨訪8 3年 納入6470例高血壓患者 分別測量家庭和診室血壓 通過對患者進行多因素調整分析 測定家庭血壓閾值 在此閾值下 分別與診室測量的1級 120 80mmHg 2級 130 85mmHg 高血壓前期 1級高血壓 140 90mmHg 或2級高血壓 160 100mmHg 的10年心血管風險相似 結局導向的家庭血壓閾值分別為1級高血壓前期 120 75mmHg2級高血壓前期 125 80mmHg1級高血壓 130 85mmHg2級高血壓 145 90mmHg 現(xiàn)有高血壓指南對家庭血壓目標值的推薦僅限于1級高血壓 為135 85mmHg NiiranenTJ etal Hypertension 2013Jan 61 1 27 34 基于上述新進展 目前已經形成高血壓分級 分類 分期的 立體化 三維管理理念 100 120 140 160 180 200 診室血壓 家測血壓 動態(tài)血壓 分級 70 80 90 100 110 120 舒張壓 mmHg 收縮壓 mmHg 分期 分類 無血管或靶器官損害 有血管或靶器官損害 血管或靶器官并發(fā)癥 目錄 從高血壓指南變遷看高血壓的 立體化 管理ARB替米沙坦 更優(yōu)化管理診室血壓 家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結構 100 120 140 160 180 200 診室血壓 家測血壓 動態(tài)血壓 分級 70 80 90 100 110 120 舒張壓 mmHg 收縮壓 mmHg 分期 分類 無血管或靶器官損害 有血管或靶器官損害 血管或靶器官并發(fā)癥 高血壓分級 分類 分期的立體化管理理念 準確測量血壓 使用普遍有效的降壓藥物 全面測量不同時間的血壓 選擇優(yōu)化降壓的藥物 綜合測量血管與靶器官的結構與功能 選擇強適應癥藥物 BMJ 2003 326 1427 31 納入354項RCT的薈萃分析顯示 在5大類常用降壓藥物中 ARB降壓療效突出 該項Meta分析納入354個隨機 雙盲 安慰劑對照研究 共56000名受試者 納入17萬加拿大高血壓患者數(shù)據的真實世界研究顯示以ARB為基礎的聯(lián)合治療方案血壓達標率更高 以ARB為基礎的聯(lián)合方案組 血壓達標率 以非ARB為基礎的聯(lián)合方案組 P 0 004 0 PetrellaR etal ClinTher 2011 33 9 1190 1203 一項回顧性分析 納入加拿大西南安大略省基層醫(yī)療數(shù)據庫中17萬例 18歲 且堅持降壓藥物治療 9個月的高血壓患者 旨在比較以ARB為基礎的降壓治療方案與非ARB的降壓治療方案 在真實世界中的降壓療效 24小時動態(tài)血壓結果顯示 替米沙坦較纈沙坦更顯著降低清晨血壓 WhiteWB etal AmJHypertens 2004Apr 17 4 347 53 一項隨機 雙盲研究 納入490例輕中度高血壓患者 隨機接受替米沙坦40 80mg d或纈沙坦80 160mg d治療8周 比較二者對24小時動態(tài)血壓的降壓療效 纈沙坦80 160mg n 246 P 0 05vs纈沙坦 收縮壓 舒張壓 替米沙坦40 80mg n 244 血壓降幅 mmHg 最后6小時 收縮壓 舒張壓 血壓降幅 mmHg 早上6 00 中午12 00 24小時動態(tài)血壓結果顯示 替米沙坦漏服后24小時的降壓療效較纈沙坦更優(yōu) Lacourci reY etal BloodPressMonit 2004Aug 9 4 203 10 一項多國 隨機 雙盲 強制滴定研究 納入930例輕中度高血壓患者 隨機接受替米沙坦40 80mg d或纈沙坦80 160mg d治療8周 比較二者漏服24小時的降壓療效 家測血壓結果顯示 替米沙坦較氯沙坦顯著降低清晨和夜間血壓 NishimuraT etal ClinExpHypertens 2005 27 6 477 89 納入72例30歲以上的日本原發(fā)性高血壓患者 分別接受替米沙坦 坎地沙坦 氯沙坦和纈沙坦治療4周 比較四者的降壓效果 氯沙坦25 100mg n 18 P 0 05vs氯沙坦 收縮壓 舒張壓 替米沙坦10 40mg n 18 血壓降幅 mmHg 清晨 收縮壓 舒張壓 血壓降幅 mmHg 夜間 P 0 01vs氯沙坦 24小時動態(tài)血壓結果顯示 替米沙坦較氯沙坦顯著降低各時段血壓 MallionJ etal JHumHypertens 1999 13 10 657 64 一項多國家 多中心 雙盲和雙模擬的隨機對照研究 233名輕度至中度高血壓患者分別用美卡素 和氯沙坦治療6周 比較二者的降壓效果 診室血壓結果顯示 替米沙坦較氯沙坦顯著提高降壓有效率 MallionJetal JHumHypertens 1999Oct 13 10 657 64 一項多國 多中心 隨機 雙盲 雙模擬 平行分組研究 納入223例輕中度高血壓患者 隨機接受替米沙坦40mg d 80mg d或氯沙坦50mg d治療6周 比較二者的降壓療效 P 0 05vs氯沙坦 替米沙坦40mg n 57 診室SBP有效率 替米沙坦80mg n 54 氯沙坦50mg n 57 替米沙坦40mg n 57 診室DBP有效率 替米沙坦80mg n 54 氯沙坦50mg n 57 袖帶收縮壓自基線下降 10mmHg 袖帶舒張壓 90mmHg 或袖帶舒張壓自基線下降 10mmHg 家測血壓結果顯示 替米沙坦較坎地沙坦更顯著降低夜間血壓 NishimuraT etal ClinExpHypertens 2005 27 6 477 89 納入72例30歲以上的日本原發(fā)性高血壓患者 分別接受替米沙坦 坎地沙坦 氯沙坦和纈沙坦治療4周 比較四者的降壓效果 坎地沙坦2 12mg n 18 P 0 05vs坎地沙坦 收縮壓 舒張壓 替米沙坦10 40mg n 18 血壓降幅 mmHg 家測血壓結果顯示 替米沙坦較奧美沙坦更顯著降低清晨血壓 SasakiT etal HypertensRes 2008 31 5 921 9 清晨SBP mmHg 替米沙坦40mg d 奧美沙坦20mg d P 0 005vs 基線 P 0 01vs 奧美沙坦 替米沙坦40mg d 清晨DBP mmHg 替米沙坦40mg d 奧美沙坦20mg d P 0 05vs 基線 P 0 05vs 奧美沙坦 0 0 基線 第3個月 第6個月 基線 第3個月 第6個月 替米沙坦40mg d 一項開放標簽研究 納入20例伴慢性心衰和代謝綜合征的高血壓患者 研究前接受替米沙坦40mg d治療3個月以上 研究開始時換用奧美沙坦20mg d治療3個月 隨后再換用替米沙坦40mg d治療3個月 比較二者的降壓療效 目錄 從高血壓指南變遷看高血壓的 立體化 管理ARB替米沙坦 更優(yōu)化管理診室血壓 家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結構 心 腦血管死亡 終末期心臟病 腦損害 癡呆 終末期腎病 危險因素糖尿病高血壓 內皮功能障礙 微量白蛋白尿 充血性心衰 再發(fā)卒中 腎性蛋白尿 大量蛋白尿 AdaptedfromDzau Braunwald AmHeartJ1991 121 1244 1263 心肌梗死 卒中 動脈粥樣硬化和左室肥厚 心室擴大 充血性心衰 重塑 ONTARGETTRANSCEND VALUELIFECHIEFNAVIGATOR RENAALIDNTIRMAIIMARVALDROPORIENT VAL HEFTI PRESERVECHARMELITE MOSES VALIANTOPTIMAL ROADMAP 大多數(shù)ARB的心腎事件鏈研究的陽性結果主要集中在腎臟保護 ARB的心血管保護研究結果不一致 5 2 1 4Angiotensin convertingenzymeinhibitorsandangiotensinreceptorblockersBothclassesareamongthosemostwidelyusedinantihypertensivetherapy Somemeta analyseshavesuggestedthatACEinhibitorsmaybesomewhatinferiortootherclassesinpreventingstroke 284 395 421 andthatangiotensinreceptorblockersmaybeinferiortoACEinhibitorsinpreventingmyocardialinfarction 424 orall causemortality 393 Thehypothesisraisedbythesemeta analyseshasbeenunderminedbytheresultsofthelargeONTARGET directlycomparingoutcomesundertreatmentwiththeACEinhibitorramiprilandtheangiotensinreceptorblockertelmisartan section5 2 2 2 ONTARGEThasshowntelmisartannottobestatisticallyinferiortoramiprilasfarasincidenceofmajorcardiacoutcomes strokeandall causedeathisconcerned ONTARGEThasalsodisprovedthehypothesisthattheperoxisomeproliferator activatedreceptor PPAR activityoftelmisartanmayrenderthiscompoundmoreeffectiveinpreventingordelayingonsetofdiabetes incidenceofnewdiabeteswasnon significantlydifferentbetweentelmisartanandramiprilinONTARGET Mostrecently thehypothesishasbeenraisedofanassociationofangiotensinreceptorblockerswithcanceronset 425 Amuchlargermeta analysis includingallmajorrandomizedtrialsinvestigatingallmajorcompoundsoftheclass hassubsequentlyfoundnoevidenceofincreasedcancerincidence 426 forwhichthereisalsonobasisfromamechanisticstandpoint 427 AmongthewellknownancillarypropertiesofACEinhibitorsandangiotensinreceptorblockers aretheirpeculiareffectivenessinreducingproteinuria seesection6 9 andimprovingoutcomesinchronicheartfailure section6 11 2 5 2 1 4血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑這兩類藥是應用最廣泛的降壓治療 一些薈萃分析提示 血管緊張素類受體阻滯劑在預防心肌梗塞或全因死亡率方面可能不如ACE抑制劑 這些薈萃分析結果被ONTARGET削弱了 ONTARGET是直接比較ACE抑制劑雷米普利和血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦的結果 顯示雷米普利和替米沙坦在主要心血管事件 中風和全因死亡率方面沒有顯著差異 ONTARGET也反駁了這一假設 即替米沙坦可能具有過氧化物酶體增殖物激活受體 PPAR 的活性 在預防或延緩糖尿病的發(fā)生更有效 ONTARGET替米沙坦和雷米普利之間在新發(fā)糖尿病方面無顯著差異 最近 提出了一個假說 血管緊張素受體拮抗劑與癌癥有關 一個更大的薈萃分析 包括所有主要的隨機試驗調查的所有主要的化合物 發(fā)現(xiàn)沒有證據表明血管緊張素受體拮抗劑增加癌癥的發(fā)病率 這也是沒有根據的 眾所周知 ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑 有其獨特的降蛋白尿和改善慢性心力衰竭效果 長期單獨應用替米沙坦以及聯(lián)合應用替米沙坦與雷米普利多中心終點試驗 全球最大的ARB臨床研究 冠心病腦血管病外周動脈疾病糖尿病伴靶器官損害 既往的ARB心血管保護研究的 入組人群廣泛性 存在局限 VALUE2高血壓 額外危險因素對于心肌梗死 纈沙坦 氨氯地平 CHARM4心力衰竭坎地沙坦 標準治療 CHARM增加部分 坎地沙坦 ACEI 標準治療 ELITEII6心力衰竭氯沙坦 卡托普利 心力衰竭 新近心肌梗死 VALIANT3新近心肌梗死纈沙坦 卡托普利 Val HeFT5心力衰竭纈沙坦 標準治療 I PRESERVE7心力衰竭厄貝沙坦 標準治療 既往的ARB研究中 沒有與ONTARGET研究類似 招募如此廣泛的高危心血管風險的患者 Dahl fB etal Lancet2002 359 995 1003JuliusS etal Lancet 2004 363 2022 31PfefferMA etal NEnglJMed2003 349 1893 906PfefferMA etal Lancet2003362 759 66CohnJN etal NEnglJMed2003 345 1667 75PittB etal Lancet2000 355 1582 87MassieBM etal NEnglJMed20084 359 2456 67 心血管高危患者 ONTARGET研究背景ACEI治療高?；颊叩闹饕R床研究 HOPE研究 雷米普利被證實的心血管保護作用 雷米普利 n 4645 安慰劑 n 4652 MI 卒中 心血管死亡 心血管死亡 MI 卒中 22 P 0 001 26 P 0 001 20 P 0 001 32 P 0 001 雷米普利治療相比安慰劑危險性降低 10YusufS etal NEnglJMed2000 342 145 153 ACEI金標準 研究背景ACEI的心血管保護作用廣為證實但是 大約15 到25 的患者不能耐受ACEI ONTARGET需要解決的問題 ARB替米沙坦是否和ACEI雷米普利有同樣的心血管保護作用 2 ARB ACEI的心血管保護作用是否優(yōu)于ACEI 研究終點 主要終點 心血管死亡 心梗 卒中 因心衰住院次要終點 HOPE研究的主要終點 心血管死亡 心梗 卒中 ONTARGET是迄今為止規(guī)模最大 歷時最長的ARB類藥物的臨床試驗 也是全球最大的有關心血管保護的臨床研究 堪稱里程碑式研究 被 新英格蘭醫(yī)學雜志 稱為 非劣效臨床研究的典范 參與的國家和地區(qū)共40個 是全球最大的一項探討心血管保護的國際多中心研究 ArgentinaFranceTheNetherlandsSpainAustraliaGermanyNewZealandSwedenAustriaGreeceNorwaySwitzerlandBelgiumHongKongPhilippinesTaiwanBrazilHungaryPolandThailandCanadaIrelandPortugalTurkeyChinaItalyRussiaUKCzechRepublicKoreaSingaporeUkraineDenmarkMalaysiaSlovakiaUnitedArabEmiratesFinlandMexicoSouthAfricaUSA NEnglJMed2008 358 1547 59 TRANSCEND 在不能耐受血管緊張素轉換酶抑制的心血管病患者中隨機評價替米沙坦的試驗 ONTARGET 研究設計 TheONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 9TheTRANSCENDInvestigators Lancet2008 372 1 10 0 00 0 05 0 10 0 15 0 20 ONTARGET研究顯示 替米沙坦減少高危患者心血管死亡 心肌梗死 卒中和因心力衰竭住院的療效與雷米普利相當 NEnglJMed2008 358 1547 59 8542 8177 7778 7420 7051 8576 8214 7832 7473 7095 替米沙坦 雷米普利 1687 1703 二者聯(lián)合 8502 8133 7738 7375 7022 1718 替米沙坦 雷米普利 替米沙坦 雷米普利 患者例數(shù) 隨訪時間 年 累積危害發(fā)生比例 0 1 2 3 4 5 ONTARGET中國亞組分析顯示 替米沙坦減少高?；颊咝难茱L險與雷米普利相當 YuLi tianetal ChinMedJ 2011 124 12 1763 1768 PublishedonlineAugust31 2008DOI 10 1016 S0140 6736 08 61242 8 TRANSCEND研究顯示 替米沙坦降低心血管死亡 心梗 卒中發(fā)生率達13 替米沙坦成為中國首個獲得降低新血管風險適應癥的ARB類藥物 1 氯沙坦鉀片說明書2 厄貝沙坦說明書3 奧美沙坦說明書4 纈沙坦說明書5 坎地沙坦說明書6 替米沙坦說明書 基于上述循證 替米沙坦在中國目前唯一獲降低心血管風險適應癥 目錄 從高血壓指南變遷看高血壓的 立體化 管理ARB替米沙坦 更優(yōu)化管理診室血壓 家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結構 替米沙坦新型雙苯并咪唑結構確保獨特藥代學特點 Riesetal JMedChem1993 36 4040 4051 BiochemicalandBiophysicalResearchCommunicationsxxx 2010 xxx xxx TheodoreW KurtzandMichalPravenec JournalofHypertension2004 22 2253 2261 替米沙坦 三角型大芳香結構保證獨特藥代學特點 受體解離半衰期最長血漿半衰期最長高脂溶性 表觀分布容積最大 替米沙坦是受體解離半衰期最長的ARB可持久 平穩(wěn)降壓 Kakutaetal IntJClinPharmacolRes2005 25 41 46 活性代謝物EXP3174 0 50 100 150 200 250 替米沙坦 奧美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 纈沙坦 受體解離半衰期 分鐘 替米沙坦與AT1受體解離半衰期最長 結合能力最強 強效 持久 平穩(wěn)降壓的基礎 替米沙坦是血漿半衰期最長的ARB可有效控制24小時血壓 Burnier Brunner Lancet2000 355 637 645Brunner JHumHypertens2002 16 Suppl2 S13 S16 0 6 12 18 24 替米沙坦 厄貝沙坦 奧美沙坦 坎地沙坦 纈沙坦 氯沙坦 依普羅沙坦 血漿半衰期 小時 替米沙坦血漿半衰期長達24小時 有效控制24小時血