第6章精神神經(jīng)疾病治療藥VIP

第六章精神神經(jīng)疾病治療藥PsychotherapeuticDrug 精神病是由于人體內(nèi)外各種有害因素引起的大腦功能紊亂 導致知覺 意識 情感 思維 行為和智能等障礙的一類疾病 特點是心理狀態(tài)的異常 表現(xiàn)為各種各樣的精神癥狀 神經(jīng)癥又稱神經(jīng)官能癥或精神神經(jīng)癥 是一組精神障礙的總稱 包括神經(jīng)衰弱 強迫癥 焦慮癥 恐怖癥 軀體形式障礙等等 患者深感痛苦且妨礙心理功能或社會功能 但沒有任何可證實的器質(zhì)性病理基礎 抗精神失常藥 根據(jù)其作用特點和臨床應用可分為四類 抗精神病藥 Antipsychoticdrugs 或稱抗精神分裂癥藥 主要用于各種精神分裂癥 使病人恢復正常理智 抗抑郁藥 Antidepressantdrugs 治療抑郁癥 主要用于改善患者過分低落的情緒 抗焦慮藥 Antianxietydrugs 主要用于消除緊張和焦慮狀態(tài)及改善睡眠 抗躁狂藥 Antimanicdrugs 治療躁狂癥 主要用于治療病態(tài)的情感活動過度高漲 第一節(jié)經(jīng)典的抗精神病藥AntipsychoticDrugs 1952法國外科醫(yī)生HenriLaborit 異丙嗪 抗過敏藥鎮(zhèn)靜 氯丙嗪 PierreDeniker 1907 1987 神經(jīng)科專家1952 SmithKline公司1954 氯丙嗪作為抗精神病藥首次上市1964 5000萬次被使用治療 氯丙嗪 抗精神病藥的結構類型經(jīng)典的 DA1 吩噻嗪類 2 硫雜蒽類 噻噸類 3 丁酰苯類 4 苯酰胺類 非經(jīng)典的 DA2 5 HT1 二苯并氮雜卓類 2 其他類 抗精神病藥的作用機制 中腦 邊緣和中腦 皮質(zhì)通路 與精神 情緒 情感有關黑質(zhì) 紋狀體通路 運動協(xié)調(diào)結節(jié) 漏斗通路 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌 激動劑和拮抗劑 精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進 使腦部多巴胺過量 或者是由于多巴胺受體超敏所致 藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關 錐體外系副作用 P97 1 急性肌張力障礙 最早 2 震顫麻痹綜合癥 帕金森副作用 治療1 2周出現(xiàn) 3 靜坐不能 治療1 2月出現(xiàn) 4 遲發(fā)性運動障礙 多見于持續(xù)應用幾年后 發(fā)生率為25 60 經(jīng)典藥物按化學結構分為4類 1 吩噻嗪類2 硫雜蒽類 噻噸類 3 丁酰苯類4 苯酰胺類 一 吩噻嗪類 氯丙嗪的結構 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺 冬眠靈 鹽酸氯丙嗪的物理性質(zhì) 白色或乳白色結晶性粉末有吸潮性 易溶于水 乙醇 氯仿 不溶于苯 乙醚 在空氣中放置 氧化漸變?yōu)榧t棕色 氧化生成醌式化合物注射劑需加入抗氧劑 避光保存 服用后在強日光下也可引起氧化反應 導致光毒化過敏反應 病人服用后減少戶外活動 避免日光照射 鹽酸氯丙嗪的化學性質(zhì) 代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜 苯環(huán)羥基化 3 7和8位 10位N或側(cè)鏈N 脫烷基和側(cè)鏈的N 氧化等 鹽酸氯丙嗪可檢測的代謝物有100多種 僅尿中就存在20多種代謝物 其中7 羥氯丙嗪 脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物 適應癥 1 治療精神病 用于控制精神分裂癥或其他精神病的興奮騷動 緊張不安 幻覺 妄想等癥狀 對憂郁癥狀及木僵癥狀的療效較差 2 鎮(zhèn)吐 幾乎對各種原因引起的嘔吐 如尿毒癥 胃腸炎 癌癥 妊娠及藥物引起的嘔吐均有效 也可用于治療頑固性呃逆 但對暈動病嘔吐無效 3 低溫麻醉及人工冬眠 用于低溫麻醉時可防止休克發(fā)生 與異丙嗪和哌替啶合用于人工冬眠 4 與鎮(zhèn)痛藥合用 治療癌癥晚期病人的劇痛 不良反應 1 主要不良反應有口干 上腹部不適 乏力 嗜睡 便秘 心悸 偶見泌乳 乳房腫大 肥胖 閉經(jīng)等 2 注射或口服大劑量時 可引起體位性低血壓 故用藥后應靜臥 小時 3 長期大劑量應用時 可引起錐體外系反應4 可發(fā)生過敏反應 常見的有皮疹 接觸性皮炎 哮喘 紫癜等 吩噻嗪類藥物構效關系 1 2周 2 3周 2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比 其抗精神病活性是CF3 Cl COCH3 H 0H 2 硫雜蒽類 噻噸類 噻噸類化合物結構特征 將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子 并通過雙鍵與側(cè)鏈相連 形成硫雜蒽類 亦稱噻噸類 幾何異構體 側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同邊者稱為Z型 順式異構體 cis isomer 在異邊者稱為E型 反式異構體 trans isomer 活性一般是順式大于反式 如氯普噻噸順式作用約為反式的7倍 氯普噻噸 商品名 泰爾登 化學名為 Z N N 二甲基 3 2 氯 9H 亞噻噸基 9 1 丙胺 本品為淡黃色結晶性粉末 無臭 無味 在氯仿中易溶 在水中不溶 mp 96 99 氯普噻噸具有堿性 側(cè)鏈的二甲胺基能與鹽酸成鹽 氯普噻噸在室溫條件下比較穩(wěn)定 在光照和堿性條件下 可發(fā)生雙鍵的分解 生成2 氯噻噸和2 氯噻噸酮 氯普噻噸理化性質(zhì) 氯普噻噸適應癥 抗精神病作用較弱的抗抑郁作用 適用于伴有焦慮和抑郁的精神分裂癥 焦慮性神經(jīng)官能癥和更年期抑郁癥 錐體外系副作用與氯丙嗪相似 而抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱 3 丁酰苯類 氟哌啶醇 1985年上市 最早應用于臨床的丁酰苯類抗精神病藥 杜冷丁 氟哌啶醇 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羥基 1 哌啶基 1 丁酮 白色結晶性粉末溶解度 水 乙醚 乙醇 氯仿氟哌啶醇對光敏感 需避光保存 作用時間短 3 4次 天1987年 癸酸酯4周 氟哌啶醇理化性質(zhì) 氟哌啶醇適應癥 適應癥 臨床用于治療各種急慢性精神分裂癥 藥效強于氯丙嗪約50倍 抗躁狂 幻想 妄想作用顯著 常用于躁狂癥 對止吐也有效 副作用 錐體外系副作用高達80 有致畸作用 氟哌啶醇三氟哌多氟哌利多 丁酰苯類藥物的構效關系 丁酰苯結構中的第4個碳原子上必須連有叔胺基團 這是保持其抗精神失?；钚运匦璧?盡管丁酰苯類與吩噻嗪類的基本結構差別很大 但其側(cè)鏈部分仍有某些相似之處 如丁酰苯類中的Ar一C一C一C一C一N結構就與吩噻嗪類的側(cè)鏈部分Ar一N一C一C一C一N十分相似 4 苯酰胺類 舒必利 Sulpiride 選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺 D2 受體 對其它遞質(zhì)系統(tǒng)影響較小 硫必利 Tiapride 口服吸收快 臨床用途更廣泛 20世紀70年代后發(fā)展起來 特點為作用強而副作用相對低 20世紀70年代后發(fā)展起來的一類作用強而副作用相對低的抗精神病藥物 苯酰胺類 舒必利 在水中幾乎不溶 在氫氧化鈉溶液中極易溶解 舒必利在氫氧化鈉中加熱 水解釋放出氨氣 能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍 本品臨床上用于治療精神分裂癥及焦慮性神經(jīng)官能癥 也有止吐作用 166倍 抑制胃液分泌 既無鎮(zhèn)靜副作用 又少有錐體外系副反應 具有旋光異構體 其中左旋體為光學活性異構體 已拆分藥物上市 左舒必利 苯甲酰胺類藥物 瑞莫必利奈莫必利 Remoxipride Nemonapride 第二節(jié)非經(jīng)典的抗精神病藥 二苯二氮卓類非經(jīng)典的抗精神病藥 氯氮平 化學名 8 氯 11 4 甲基 1 哌嗪基 5H 二苯并 b e 1 4 二氮卓 又名氯扎平 本品為淡黃色結晶性粉末 無臭 無味 在氯仿中易溶 在乙醇中溶解 在水中幾乎不溶 藥理 氯氮平作用于腦邊緣系的多巴胺受體 調(diào)節(jié)多巴胺與D1受體和D2受體的結合功能 并具有拮抗5 HT2作用 本品還能與許多非多巴胺能的受體相結合 藥代 氯氮平的口服吸收迅速 幾乎100 吸收后迅速廣泛分布到各種組織 由于其親脂性強 可通過血腦屏障 本品對精神分裂癥的各種癥狀都有較好的療效 是廣譜的抗精神病藥 尤其是適用于難治療的精神分裂癥 有嚴重的副作用 主要是粒細胞減少癥 但錐體外系副作用低 長期用藥會有成癮性 奧氮平 奧氮平選擇性地減少中腦 邊緣通路的多巴胺神經(jīng)元活動 對紋狀體的運動功能影響小 所以幾乎沒有錐體外系副作用 適用于各種精神分裂癥 第三節(jié)抗抑郁藥 多發(fā)15 34歲中國每年28萬自殺死亡200萬自殺未遂 1 單胺氧化酶抑制劑 MAOI 2 5 羥色胺重攝取抑制劑 SSRIS 3 去甲腎上腺素重攝取抑制劑4 腎上腺素受體阻斷劑 1 單胺氧化酶抑制劑 藥物副作用發(fā)現(xiàn)途徑 用異煙肼治療結核病 發(fā)現(xiàn)許多結核病患者意外地產(chǎn)生情緒提高的副反應 并能逐漸達到擬精神病狀態(tài) 有強烈的抑制單胺氧化酶的作用 這類藥物含肼的結構 毒性大 副作用多 在臨床上使用受到限制 腦內(nèi)具有兩種單胺氧化酶亞型 即單胺氧化酶A MAO A 和單胺氧化酶B MAO B MAO A選擇性使5 HT和去甲腎上腺素代謝脫胺 故認為MAO A應是抗抑郁藥的主要靶酶 1 單胺氧化酶抑制劑 去甲腎上腺素 NA NE 5 羥色胺 5 HT 1 單胺氧化酶抑制劑 嗎氯貝胺 化學名為4 氯 N 2 4 嗎啉基 乙基 苯甲酰胺 本品是從異丙醇重結晶所得白色結晶性粉末 mp138 139 嗎氯貝胺是特異性單胺氧化酶A MAO A 的可逆性抑制劑 臨床用于治療精神抑郁癥 不作為首選藥 2 5 羥色胺重攝取抑制劑 通過抑制神經(jīng)細胞對5 HT的重攝取 提高其在突觸間隙的濃度 從而改善病人的抑郁癥狀 選擇性5 羥色胺重攝取抑制劑 對5 HT有高度的選擇性 對NE DA 組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小 口服吸收良好 生物利用度高 不良反應較少 耐受性好 是目前臨床主要應用的藥物 種類最多 五朵金花 氟西汀 氟伏沙明 帕羅西汀 西酞普蘭 舍曲林 氟西汀R CH3氯伏沙明X Cl去甲氟西汀R H氟伏沙明X CF3 2 5 羥色胺重攝取抑制劑 帕羅西汀 2 5 羥色胺重攝取抑制劑 西酞普蘭 2 5 羥色胺重攝取抑制劑 舍曲林 3 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 去甲腎上腺素重攝取抑制劑的結構主要是三環(huán)類 利用生物電子等排原理 將吩噻嗪環(huán)中的S用亞乙基 亞乙烯基取代 形成二苯并氮卓類抗抑郁藥 丙米嗪地昔帕明氯米帕明安全可靠 起效迅速 3 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 三環(huán)類 阿米替林 Amitrityline 普羅替林 Protriptyline 強于阿米替林 3 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 三環(huán)類 鹽酸阿米替林 化學名為N N 二甲基 3 10 11二氫 5H 二苯并 a d 環(huán)庚烯 5 亞基 1 丙胺鹽酸鹽阿米替林是無色油狀物 其鹽酸為無色結晶 mp 196 197 易溶于水 氯仿 醇類 味苦 有燒灼感 隨后有麻木感 化學性質(zhì) 具有雙苯并稠環(huán)共軛體系 并且有脂肪族第三胺的結構 對日光較敏感 易被氧化成黃色 避光保存 加氧化劑硫酸時 溶液可顯紅色 水溶液不穩(wěn)定 在緩沖溶液中能分解 阿米替林的代謝途徑 去甲替林活性相當毒性低已在臨床使用 阿米替林的適應癥 阿米替林適用于各種抑郁癥的治療 尤其對內(nèi)因性精神抑郁癥的療效好 由于不良反應少 阿米替林是臨床上最常用的三環(huán)類抗抑郁藥 能明顯的改善和消除抑郁癥狀 4 2腎上腺素受體阻斷劑 2腎上腺素受體阻斷劑是近年發(fā)展的新型抗抑郁藥 又稱去甲腎上腺素能與特異性5 羥色胺能抗抑郁藥 NaSSA 是通過阻斷 2腎上腺素受體起作用 使兩個遞質(zhì)的濃度升高 其作用機制不同于其它抗抑郁藥的作用機制 以前的抗抑郁藥均是再攝取的阻斷 而NaSSA不是再攝取的阻斷 它具有促進NA和5 HT釋放的雙重作用 因而是具有嶄新藥理學特性的藥物 米氮平 Mirtazapine 是目前唯一的NaSSA抗抑郁藥 代表著抗抑郁藥的最新進展 1994年上市 又名瑞美隆 Remeron 米氮平 米氮平 米氮平具有良好的抗抑郁療效和可靠地安全性 在起效迅速 耐受性良好等方