甲亢藥物治療PPT課件.ppt

甲亢的藥物治療 1 甲狀腺毒癥 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 甲狀腺毒癥 指血循環(huán)中甲狀腺激素過多 引起神經(jīng) 循環(huán) 消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征 甲亢 甲狀腺腺體本身功能亢進(jìn) 合成和分泌甲狀腺激素增加導(dǎo)致的甲狀腺毒癥 2 甲狀腺素過度生成 甲狀腺性 垂體性 滋養(yǎng)性腫瘤 甲狀腺毒癥無甲狀腺功能亢進(jìn) 卵巢甲狀腺腫 甲狀腺炎 醫(yī)源性 3 甲亢的診斷思路 甲亢的診斷思路甲狀腺毒癥甲狀腺功能亢進(jìn)癥功能診斷 1 繼發(fā)于垂體 TSH瘤2 原發(fā)于甲狀腺定位診斷 毒性彌漫性甲狀腺腫 Graves病 80 多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫甲狀腺自主性腺瘤 4 毒性彌漫性甲狀腺腫 Graves病 毒性彌漫性甲狀腺腫 Graves病 簡稱GD 又有原發(fā)性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn) Basedow病等名稱 臨床上80 以上的甲亢都是GD引起的 TSH受體抗體 TRAb 是鑒別甲亢 診斷GD的指標(biāo)之一 TRAb中包括刺激性 甲狀腺刺激抗體TSAb 是GD的致病性抗體 陽性可以診斷GD 也是判斷GD預(yù)后和停用抗甲狀腺素藥物的指標(biāo) 但因測定條件復(fù)雜 未能臨床廣泛應(yīng)用 和抑制性 TSBAb 和甲狀腺生長免疫球蛋白 TGI 當(dāng)臨床表現(xiàn)存在甲狀腺功能亢進(jìn)的情況下 一般都將TRAb陽性視為TSAb陽性 5 甲亢的一般治療 1 禁碘 無碘鹽 禁食海產(chǎn)品 2 高熱量 高蛋白 富維生素膳食3 精神放松 適當(dāng)休息4 避免重體力勞動 6 甲亢的常規(guī)治療 抗甲狀腺藥物 ATD 治療 亞洲主要治療方式 優(yōu)點 1 療效肯定2 不會導(dǎo)致永久性甲減3 方便 經(jīng)濟(jì) 使用較安全 缺點 1 療程長2 停藥后復(fù)發(fā)率高3 可伴發(fā)肝損害或粒細(xì)胞減少癥等 適應(yīng)癥 1 病情輕 甲狀腺較小2 年齡 20歲 妊婦 年老體弱或合并心肝腎疾病不宜手術(shù)者3 術(shù)前準(zhǔn)備4 甲狀腺次全切后復(fù)發(fā)而不宜用碘131治療者5 碘131治療前后的輔助治療 7 放射性碘131治療適應(yīng)癥 1 中度甲亢 年齡 25歲者2 對ATD藥物過敏或長期治療無效 或治療后復(fù)發(fā)者3 合并心 肝 腎等疾病不宜手術(shù) 或手術(shù)后復(fù)發(fā)者4 GD伴高功能結(jié)節(jié)者 禁忌癥 1 活動性突眼2 妊娠 8 手術(shù)治療適應(yīng)癥 1 中 重度甲亢 長期服藥無效 停藥后復(fù)發(fā) 或不愿長期服藥者2 甲狀腺巨大 有壓迫癥狀者3 胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者4 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者 總結(jié) 歐亞藥物治療占77 美國首選碘131 9 常用抗甲狀腺藥物 卡比馬唑 甲亢平 進(jìn)入人體內(nèi)代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用甲基硫氧嘧啶 副作用太大 被淘汰甲巰咪唑 MMI 首選藥物 占97 3 丙基硫氧嘧啶 PTU 2 7 甲亢危象 備孕婦女 后兩種為目前最常用抗甲狀腺藥物 10 抗甲狀腺藥物作用機(jī)理 抑制甲狀腺激素合成 阻斷甲狀腺過氧化酶 TPO 介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白 Tg 上酪氨酸殘基碘化 抑制T3 T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體 使血液中的甲狀自身抗體 TSAb 水平下降PTU大劑量使用可阻斷血液中T4向T3轉(zhuǎn)變 11 開始治療劑量應(yīng)該多少 理論上 開始劑量越大 抑制甲狀腺素合成的作用也越大 反應(yīng)更好證據(jù) MMI治療3 6周 甲狀腺功能正常率3周6周15mg d 68 85 40mg d 83 92 12 起始劑量根據(jù)甲亢程度 輕者劑量小 WBC高低 偏低者劑量小 是否懷疑橋本甲亢 懷疑者劑量小 突眼程度 重者劑量小 肝功損害程度 有則劑量小 來定 13 首選甲巰咪唑 MMI賽治 15 30mg 日因MMI 藥效強(qiáng) 5mg PTU75mg 順應(yīng)性好 半衰期長 一天一次即可 而PTU半衰期短 需分次服用甚至需q8h服用 副反應(yīng)小 PTU易引起小血管炎 可誘發(fā)33 患者產(chǎn)生ANCA 而MMI很少引起 PTU可引起20 30 的患者轉(zhuǎn)氨酶升高 且可引起中毒性肝病 肝活檢為片狀肝細(xì)胞壞死 與劑量無關(guān)而MMI引起的肝損害與劑量有關(guān) 14 抗甲狀腺藥 ATD 特點 15 抗甲狀腺藥物治療甲功恢復(fù)正常所需時間 治療時間 周 甲功正常病人的百分?jǐn)?shù) 丙基硫氧嘧啶100mg 每日3次 n 17 051015202550 100806040200 甲巰咪唑10mg 每日3次 n 66 16 每日1次MMI 15mg d 和PTU 150mg d 療效比較 MMI與PTU比較 P 0 05ClinEndocrinol Oxf 2001 54 385 390 17 如何減量 甲功下降速度與劑量相關(guān)治療一個月左右 若T3 T4明顯下降 接近正常或正常 但TSH仍低 則可適當(dāng)減量如甲巰咪唑30mg 日 20mg 15mg 日一個月左右再查甲功 用最小治療量 直至TSH正常 18 不管原來多大劑量 只要TSH正常 就直接減甲巰咪唑至10mg 日 以免引起甲減 甲巰咪唑10mg 日1個月后 若甲功仍正常則再過1月 同時查甲功及TRAb 19 若TRAb正常 TSH有上升趨勢 則減甲巰咪唑至5mg 日 維持1年左右 總療程1 5 2年 停藥前可再減半量2 5mg 日3個月 2 5mgqod3個月 優(yōu)甲樂做相應(yīng)調(diào)整療程越長 緩解率越高 復(fù)發(fā)率越低 浸潤性突眼者長期小劑量維持 20 何時加L T4 優(yōu)甲樂 有浸潤性突眼者T3T4 FT3FT4 正常即可加25ug 日 若甲巰咪唑10mg 日 1 2月后 TRAb仍高 或尚未出結(jié)果 而TSH有升高趨勢 最好維持在1 2uIu ml 則加優(yōu)甲樂 或優(yōu)甲樂加量 以保持足以抑制TRAb的甲巰咪唑10mg 日 甲巰咪唑5mg 日維持階段 若TSH有上升趨勢 則加優(yōu)甲樂 或優(yōu)甲樂加量 以保證足夠時間的維持量 21 藥物性甲減時如何處理 若TSH輕度升高 減甲巰咪唑至10mg 日 不管原來多大劑量 加優(yōu)甲樂25 g 日若TSH50uIu ml左右 停甲巰咪唑1周 同時服優(yōu)甲樂50 g 日 1周后甲巰咪唑10mg 日 優(yōu)甲樂25 g 日若TSH100uIu ml左右或更高 停甲巰咪唑2周左右 同時服優(yōu)甲樂50 g 日 2周后甲巰咪唑10mg 日 優(yōu)甲樂25 g 日以上情況均在一個月后查甲功及TRAb 以調(diào)整劑量 22 停藥后1年內(nèi)易復(fù)發(fā) 年輕人約80 老年人約20 平均約50 停藥1月后復(fù)查 若甲功正常 則以后每2 3個月復(fù)查一次 直至一年 23 若患者療程不夠 又停藥一段時間 則 1 停藥1月以上 若甲功正常 TRAb陰性 繼續(xù)停藥觀察 若甲功升高和 或TRAb陽性 則相應(yīng)抗甲亢治療 2 停藥不足1月 則繼續(xù)用停藥前劑量 約1月后復(fù)查甲功 繼續(xù)這個療程 24 ATD治療期間應(yīng)密切觀察指標(biāo) 每周一次白細(xì)胞總數(shù)及分類計數(shù)WBC DC 咽痛 發(fā)熱隨時查 初發(fā)病人用藥后2 3月 復(fù)發(fā)病人用藥后2 3周易WBC減少 粒細(xì)胞減少 以后可酌減次數(shù) 2 4周 每1 2周查一次肝功約3周時轉(zhuǎn)氨酶易升高以后可酌減次數(shù) 2 4周 每1個月查一次甲功 必要時2周查一次 25 ATD治療的主要不良反應(yīng) 1 白細(xì)胞 粒細(xì)胞減少癥2 肝損3 血管炎 26 白細(xì)胞減少 leukopenia 4 0 109 L中性粒細(xì)胞減少 neutropenia 2 0 109 L輕度2 0 1 0 109 L中度0 5 1 0 109 L粒細(xì)胞缺乏癥 agranulocytosis 重度 0 5 109 L 27 發(fā)生率 巴西報告389例中4例 國產(chǎn)他巴唑3 6 賽治0 3 PTU0 6 潛伏期 23 60天Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中 50例粒缺平均發(fā)生在1 6 1月只有2例在第4個月突然發(fā)生 無法預(yù)測 這段危險期 即使定期檢測血象也不能及時識別 告訴病人 如出現(xiàn)咽炎 發(fā)熱 立即停藥就診 劑量依賴性 40mg d較 40mg d 發(fā)生率增加8 6倍 粒細(xì)胞缺乏癥 28 1 白細(xì)胞減少通常情況下不需停藥 減少MMI劑量 加用升白細(xì)胞藥多可糾正 2 治療前粒細(xì)胞的減少 因Graves甲亢本身皆可以引起粒細(xì)胞減少 此類情況使用ATD后 粒細(xì)胞不但不會減少 反而會逐漸升高 3 為了避免粒缺發(fā)生 應(yīng)在治療的第一個月內(nèi) 每周查白細(xì)胞1次 如WBC 4000加用升白藥 3000或中性 1500需停藥觀察 治療 一 29 治療 二 1 停藥 PTU MMI 2 抗感染3 細(xì)胞集落因子4 丙球5 地米6 對癥 粒細(xì)胞缺乏 30 ATD致肝損害的臨床表現(xiàn) 亞臨床肝損害無癥狀 ATL在正常上限3倍以內(nèi)顯著肝損害Cooper報道 0 5 另有報告PTU1 PTU以肝細(xì)胞壞死為主MMI以肝細(xì)胞或 和膽小管淤膽為主用藥后3個月內(nèi)發(fā)生 最早1天 最長1年后 31 ATD致肝損害的診斷 用藥前肝功正常 用藥后肝功異常用藥前肝功異常 用藥后進(jìn)行性加重 排除法 1 臨床及實驗室檢查有肝損害的證據(jù) 2 肝損害在用藥之后發(fā)生 3 無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù) 4 無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克 中毒等 5 無慢性肝病 未服已知的肝損害藥物 6 停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù) 32 ATD致肝損害的機(jī)制 機(jī)體異質(zhì)性反應(yīng) 及免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)藥物中毒PTU活性代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物 轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá) 酶 33 血管炎和狼瘡樣綜合征 絕大部分是接觸PTU之后 幾例藥物誘發(fā)的系統(tǒng)性狼瘡均是使用PTU引起的 抗中性粒細(xì)胞自身抗體陽性 ANCA 表現(xiàn) 發(fā)熱 紫癜 淋巴結(jié)腫大 脾大和粒細(xì)胞減少癥 嚴(yán)重的為肺腎血管綜合征最近Gunton綜述了27例抗甲狀腺藥物引起的ANCA相關(guān)的血管炎 PTU 24例甲亢平 2例他巴唑 1例體外實驗中 PTU可和骨髓過氧化物酶結(jié)合并改變其結(jié)構(gòu) 34 發(fā)病機(jī)理 不清楚 目前認(rèn)為 PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病 目前已知的PTU ANCA靶抗原包括 MPO PR3 HLE BPI和乳鐵蛋白