艾滋病合并結(jié)核病診斷和治療VIP

AIDS合并結(jié)核病的診斷和治療 概述 結(jié)核病是世界范圍內(nèi)HIV感染者最常見的死因 HIV的感染增加了新近感染結(jié)核分支桿菌者 由于免疫抑制 快速進展為結(jié)核病的可能性 HIV是目前所知可促使結(jié)核分支桿菌感染快速進展為結(jié)核病的最強大因子 HIV感染個體在一生中發(fā)展為活性結(jié)核病的風(fēng)險為50 而非HIV感染者的風(fēng)險僅為5 10 HIV感染者中 其它感染的出現(xiàn) 包括結(jié)核 可使HIV更快復(fù)制 病程迅速進展 HIV相關(guān)的結(jié)核可表現(xiàn)典型或非典型臨床和 或放射學(xué)特征 非典型特征常出現(xiàn)在免疫嚴重抑制的病例 概述 全球HIV TB雙重感染占HIV AIDS人群綜述的三分之一 在發(fā)展中國家 HIV AIDS人群中25 65 合并有結(jié)核病泰國10 越南31 6 香港21 8 臺灣24 9 在非洲 結(jié)核病患者中感染HIV的流行率約40 并且結(jié)核病的發(fā)病率在HIV陽性者比在HIV陰性者高出八倍之多 二者之間的相互影響 HIV感染損害細胞介導(dǎo)的免疫功能主要是通過使CD4 T淋巴細胞缺失 免疫功能被破壞 導(dǎo)致HIV感染者患原發(fā)性結(jié)核和復(fù)發(fā)性結(jié)核病的數(shù)量增加結(jié)核通過增加HIV病毒復(fù)制和加強HIV免疫抑制效果 可能加快HIV疾病進展 第一 結(jié)核病人的單核細胞 感染HIV的易感性增加 第二 干擾素 IFN IL 1和TNF釋放 這些因子可以增強HIV的復(fù)制 第三 結(jié)核桿菌細胞壁的阿拉伯甘露糖是HIV復(fù)制的誘導(dǎo)劑 第四 結(jié)核桿菌和純蛋白衍生物可誘導(dǎo)單核細胞內(nèi)HIVRNA表達增強 HIV AIDS混合感染結(jié)核的方式 內(nèi)源性復(fù)燃 感染HIV的病人 由于機體免疫力降低 可以使體內(nèi)原已穩(wěn)定的陳舊性結(jié)核病灶 重新活躍起來 發(fā)生繼發(fā)性結(jié)核病 外源性再感染 艾滋病病人由于機體免疫力降低 有的地區(qū)出現(xiàn)耐多藥結(jié)核病暴發(fā)流行及再感染結(jié)核菌 并很快發(fā)病和惡化 原發(fā)感染 多發(fā)生于結(jié)核病疫較低的國家和地區(qū) HIV感染者再感染結(jié)核菌后 可發(fā)生原發(fā)性結(jié)核病 胸片表現(xiàn)為肺門啞鈴狀陰影 HIV AIDS混合感染結(jié)核的特點 TB是HIV AIDS最常見的疾病 而且是導(dǎo)致艾滋病死亡的主要原因 TB可以發(fā)生在HIV感染的任何階段結(jié)核病多先發(fā)病 50 60 病人先發(fā)現(xiàn)結(jié)核病 后診斷艾滋病 肺結(jié)核仍最常見 但播散型結(jié)核及肺外結(jié)核較HIV 者多見 HIV AIDS混合感染結(jié)核的特點 艾滋病合并結(jié)核病的癥狀呈非特異性如果病人咳嗽超過3周 伴咳痰 體重下降 病人可以有發(fā)熱 盜汗 體重下降或不適也可能是由于艾滋病的消耗綜合癥 MAC CMV或其他的機會性感染TB不論是否合并HIV感染 是可以治愈的 但是合并HIV后抗結(jié)核治療的效果較差 副作用多 HIV合并TB患者臨床特點 活動性TB臨床表現(xiàn)與免疫抑制狀態(tài)有關(guān)CD4 350 與未感染HIV者相似 病灶易局限于肺部 胸片可見上葉纖維結(jié)節(jié)浸潤 伴或不伴空洞形成無論CD4水平 HIV合并TB患者肺外疾病較非HIV感染者多見 TB可播散全身任何部位 CNS或腦膜受累更多見 晚期HIV肺TB胸片表現(xiàn)與非HIV者顯著不同 下葉 中葉 間質(zhì)及粟粒樣浸潤多見 空洞少見胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大多見 而縱隔淋巴結(jié)腫大多于肺門淋巴結(jié)胸片正常者也可見痰涂片抗酸陽性或痰培養(yǎng)陽性者 尤其見于頸部淋巴結(jié)腫大者 免疫缺陷越嚴重 肺外表現(xiàn)越多見 如淋巴結(jié)結(jié)核 胸膜炎 心包炎 腦膜炎 均可無肺TB 尤其見于CD4 200者 此類TB播散患者可有高熱 快速進展 膿毒癥表現(xiàn) 病理表現(xiàn)因免疫缺陷程度而表現(xiàn)各異 相對免疫健全者可見典型TB肉芽腫 免疫缺陷者難以形成肉芽腫 結(jié)核病分類 原發(fā)型肺結(jié)核 原發(fā)綜合癥和胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核血行播散性肺結(jié)核繼發(fā)型肺結(jié)核 浸潤性 纖維空洞以及干酪性肺炎結(jié)核性胸膜炎其他肺外結(jié)核病 HIV AIDS混合感染結(jié)核的類型 肺結(jié)核肺外結(jié)核兩者同時存在 結(jié)核發(fā)生的類型 部位 Site HIVpositive HIVnegative 肺肺外兩者胸膜心包淋巴結(jié) 403426311519 7216121933 JTropMedHygiene1993 96 1 11 腹部CT 2015 7 10 診斷 部位 胸片 陽性率不理想痰涂片及培養(yǎng) 3次淋巴結(jié)針吸 病理 涂片 培養(yǎng)陽性率較高 如有胸水 心包積液 腹水需穿刺送檢 尿及血液培養(yǎng)陽性結(jié)果根據(jù)臨床情況不同 嚴重免疫抑制者培養(yǎng)陽性率相對高NAA 比培養(yǎng)結(jié)果快 較抗酸染色涂片敏感性高 TST及IGRA但陰性結(jié)果不能除外結(jié)核耐藥檢測 抗結(jié)核治療 HIV相關(guān)TB高度侵犯并易傳染 治療迫切 如延誤治療 嚴重免疫抑制的TB患者可迅速惡化并死亡在得到培養(yǎng)結(jié)果前就需要對有臨床及影像證據(jù)的患者開始進行經(jīng)驗性治療初始治療一線藥物 HREZ對可疑利福平耐藥者增加莫西沙星或左氧氟沙星并聯(lián)合氨基糖苷類或卷曲霉素 抗結(jié)核一線藥物 抗結(jié)核二線藥物 AIDS合并肺結(jié)核治療 1 對藥物敏感者 HREZ2M HR4M2 肺內(nèi)空洞 治療2月后痰培養(yǎng)TB HRZE3M 總療程9M3 肺外TB 療程6 9M 強化2M HR4 7M 4 CNS 結(jié)核瘤或結(jié)核性腦膜炎 骨和關(guān)節(jié)結(jié)核 療程9 12M 5 激素 用于CNS及心包受累至臨床癥狀改善后激素盡早由靜脈改為口服DEX0 3 0 4mg kg6 8W后逐漸減量強的松1mg kg3W 3 5W后逐漸減量 治療監(jiān)測 肺結(jié)核患者每月進行痰涂片及培養(yǎng) 記錄治療后培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰 定義為連續(xù)2次陰性 藥物敏感結(jié)核通常一線治療2月內(nèi)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰 如4月或4月后未轉(zhuǎn)陰需考慮是否存在治療失敗和耐藥 結(jié)核的耐藥與HAART失敗的抗結(jié)核治療 多藥耐藥結(jié)核是指由至少對利福平和異煙肼這兩個最好的抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核分支桿菌菌株引起的結(jié)核世衛(wèi)組織定義廣泛耐藥結(jié)核為至少對利福平 異煙肼及氟喹諾酮類藥物 莫昔沙星和左氧氟沙星 耐藥 并且至少對一個注射藥物 硫酸卷曲霉素和丁胺卡那霉素 耐藥的結(jié)核分支桿菌菌株 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng) 1 胃腸道 出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)查AST及膽紅素 無肝損害的胃腸道反應(yīng)可通過改變服藥時間或與食物同服 不需停藥 2 皮疹 所有藥物均可輕度局部皮疹不需停藥 給予抗過敏藥物 嚴重皮疹停用所有抗結(jié)核藥至皮疹完全消退 逐個啟動抗結(jié)核藥物 間隔2 3天 順序 利福平或利福布丁 因其關(guān)鍵的抗結(jié)核作用如出現(xiàn)血小板減少導(dǎo)致的瘀點 則利福平或利福布丁永久停用 如出現(xiàn)廣泛皮疹伴發(fā)熱或累及黏膜 停用所有抗結(jié)核藥物 調(diào)整抗結(jié)核方案 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng) 3 發(fā)熱 治療數(shù)周后發(fā)熱考慮 藥物熱 其他感染 IRIS 如除外其他感染或結(jié)核惡化 停用所有抗結(jié)核藥物 待發(fā)熱緩解 加藥方法如皮疹 4 肝損害 20 患者出現(xiàn)AST升高 由異煙肼 利福霉素 吡嗪酰胺及部分ARV導(dǎo)致 DILI定義 AST升高大于3ULN或基線 伴有癥狀 或升高大于5ULN沒有癥狀 膽紅素及AKP不成比例升高 多見于利福霉素 大多數(shù)患者無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高可自發(fā)緩解 無癥狀A(yù)ST不超過3ULN不需調(diào)整抗結(jié)核藥物 但須密切監(jiān)測 AST大于5ULN無論是否有癥狀 或AST大于3ULN伴有癥狀 或膽紅素和 或AKP升高需要停用肝損害藥物 LTBI 未治療的HIV合并LTBI估計每年結(jié)核再活動危險為3 16 在終生危險達到5 預(yù)防疾病 診斷及治療LTBI治療LTBI降低TB風(fēng)險62 降低死亡風(fēng)險26 LTBI診斷 對誰 所有HIV診斷者都需要篩查 開始ART前 CD4大于200后 高危暴露于活動性結(jié)核的患者建議每年檢測 方法 1 TST 敏感性56 95 陽性 5mm 48 72h 缺點 2次就診 BCG后敏感性降低 嚴重免疫抑制敏感性減低 2 IGRAsinterferon gammareleaseassays 優(yōu)點 敏感性92 97 與結(jié)核分枝桿菌相關(guān)性好 與BCG或NTM交叉反應(yīng)少 缺點 嚴重免疫抑制時敏感性降低 陽性者需進一步評估是否存在活動性TB 詢問癥狀 胸部影像 LTBI治療 對誰 HIV陽性LTBI檢測陽性 無TB表現(xiàn) 密切接觸傳染性TB的HIV感染者 不考慮LTBI是否陽性 藥物 首選異煙肼isoniazid9個月注意 1 外周神經(jīng)炎 與一些ARVs合用 雙脫氧核苷類似物 DDI d4T 2 與EFV或NVP基礎(chǔ)的藥物合用不顯著升高肝損害危險 3 維生素B6 Pyridoxine25mg d Alternative isoniazid rifapentine每周一次DOT 共3月 對HIV感染者不推薦 監(jiān)測肝功 停藥 1 AST超過5ULN 無癥狀2 AST超過3ULN 有癥狀 3 無論有無癥狀 基線AST異常 并升高比基線超過2倍 ART 何時開始ARTCD4 50 抗TB治療2周內(nèi)啟動ART 其他患者亦不超過8 12周 HAART方案 推薦 TDF AZT 3TC EFV備選 AZT 3TC ABC TDFTDF AZT 3TC NVP 藥物相互作用 利福平 PIs濃度 禁合用利福平 NNRTIs 不推薦NVP PIs r 利福布汀 減量 EFV 利福布汀 450mg d NVP 利福布汀 不需調(diào)整 Effectofrifamycinsonserumconcentrations AUC ofproteaseinhibitors Rifabutin Rifampin PI SaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir ritonavirAtazanavir 46 NR 24 0 23 14 NoeffectNoeffect 80 35 90 82 81 75 notdone Effectofproteaseinhibitorsonserumconcentrations AUC ofrifamycins Rifabutin Rifampin PI SaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir ritonavirAtazanavir 45 400 270 200 400 300 250 NRunchangedNRNRNRNRNR Effectofrifamycinsonserumconcentrations AUC ofNNRTI s NNRTI Rifabutin Rifampin Nevirapine 16 37 Delavirdine 80 96 Efavirenz unchanged 13 IRIS immunereconstitutioninflammatorysyndrome免疫重建炎癥反應(yīng)綜合癥 原因 免疫系統(tǒng)重建對原有病灶內(nèi)結(jié)核桿菌抗原的炎癥反應(yīng)形式 1 paradoxicalTB IRIS2 unmaskingTB IRIS IRISandTuberculosis manifestations免疫重建炎癥綜合征和結(jié)核病 表現(xiàn) Fever worseninginfiltratesoreffusion mediastinal peripherallymphadenopathy Skinandvisceralabscesses arthritisintracranialtuberculomas osteomyelitis andhypercalcemia發(fā)熱 浸潤或滲出惡化 縱隔和周圍淋巴結(jié)病變 皮膚和內(nèi)臟的膿腫 關(guān)節(jié)炎 顱內(nèi)結(jié)核瘤 骨髓炎 血鈣過多CDCTBTC23trial 137HIV patientswithTBbeganHAART 19 developedIRIS 50 ofTBIRIScaseswerehospitalized Mediandurationofsymptomswas64days CDC結(jié)核病治療中心 137個伴有結(jié)核的HIV患者開始HAART 19 出現(xiàn)免疫重建 50 的TB IRIS需要住院 發(fā)生的時間平均是64天 TBIRIS結(jié)核免疫重建炎癥綜合征 ParadoxicalTB IRIS ParadoxicalTB IRIS 多見于ART前明確診斷TB 在TB治療好轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)上開始ART者發(fā)生率15 7 病死率3 2 通常在ART開始后的最初1 4周 可持續(xù)2 3月 IRIS 危險因素 ART前CD4水平低 通常 100播散或肺外TB患者ART在抗TB治療后不久開始 2月 IRIS診斷 ParadoxicalTB IRIS診斷 根據(jù)典型臨床表現(xiàn)確定 ART前TB癥狀改善ART后TB癥狀加重ART有效 CD4升高 病毒載量降低 除外其他原因 包括TB耐藥 UnmaskingTB IRIS UnmaskingTB IRISART前無典型TB表現(xiàn)未診斷TB者ART開始后快速出現(xiàn)TB癥狀及炎癥表現(xiàn) 總結(jié) HIV感染者TB發(fā)病率高于非HIV感染者根據(jù)CD4不同臨床表現(xiàn)各異免疫缺陷患者易發(fā)生TB播散 肺外結(jié)核抗結(jié)核治療與ART相互關(guān)系TB IRIS MAC 流行病學(xué)MAC在環(huán)境中普遍存在 成人感染率估計7 12 發(fā)病率隨地理分布不