王明靜 畢業(yè)論文.doc

高等職業(yè)院校（?？疲┊厴I(yè)論文設(shè)計(jì)淺述奧美沙坦酯的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)作 者：王明靜指導(dǎo)老師：揭芳芳重慶化工職業(yè)學(xué)院2014年5月致謝本論文在揭芳芳導(dǎo)師的悉心指導(dǎo)下完成的。導(dǎo)師淵博的專業(yè)知識(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度，精益求精的工作作風(fēng)，誨人不倦的高尚師德，嚴(yán)于律己、寬以待人的崇高風(fēng)范，樸實(shí)無(wú)法、平易近人的人格魅力對(duì)本人影響深遠(yuǎn)。不僅使本人樹立了遠(yuǎn)大的學(xué)習(xí)目標(biāo)、掌握了基本的研究方法，還使本人明白了許多為人處事的道理。本次論文從選題到完成，每一步都是在導(dǎo)師的悉心指導(dǎo)下完成的，傾注了導(dǎo)師大量的心血。在此，謹(jǐn)向?qū)煴硎境绺叩木匆夂椭孕牡母兄x！在寫論文的過(guò)程中，遇到了很多的問(wèn)題，在老師的耐心指導(dǎo)下，問(wèn)題都得以解決。所以在此，再次對(duì)老師道一聲：老師，謝謝您！摘要奧美沙坦酯原料藥是由N,N-二甲基乙酰胺，丙酮，乙酸乙酯，氫氧化鋰，濃鹽酸等原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)生產(chǎn)而出的。關(guān)鍵詞：N,N-二甲基乙酰胺，丙酮，乙酸乙酯，氫氧化鋰，濃鹽酸目 錄1.引言12.奧美沙坦酯的工業(yè)生產(chǎn)原理22.1.奧美沙坦酯的生產(chǎn)原料32.2.奧美沙坦酯的生產(chǎn)原理42.3.奧美沙坦酯的生產(chǎn)方法53.奧美沙坦酯的生產(chǎn)工藝63.1.奧美沙坦酯的生產(chǎn)工藝流程73.2.奧美沙坦酯的工藝條件選擇83.3.生產(chǎn)中的注意事項(xiàng)94.結(jié)語(yǔ)101.引言 奧美沙坦酯是沙坦類藥物，用于治療各種高血壓，其突出特點(diǎn)是半衰期較長(zhǎng)，具有劑量小，起效快，降壓作用更強(qiáng)而持久，不良反應(yīng)發(fā)生率低等。是由日本三共公司開發(fā)的血管緊張素II受體拮抗劑類抗高血壓藥物。其它的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比，具有劑量小，起效快，降壓作用更持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低，臨床研究表明：奧美沙坦酯還可以與其它降壓藥同時(shí)服用，已達(dá)到更理想的治療效果。此外，奧美沙坦酯對(duì)動(dòng)脈硬化，心肌肥厚，心力衰竭，糖尿病，腎病等均有較好的作用。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，不溶于水和正庚烷，在乙醇中略溶，熔點(diǎn)175-180*C，相對(duì)密度為1.7g/cm3。2.奧美沙坦酯的工業(yè)生產(chǎn)原理2.1奧美沙坦酯的生產(chǎn)原料N,N-二甲基乙酰胺，無(wú)色透明液體，沸點(diǎn)166.1*C，相對(duì)密度0.9366，化學(xué)性質(zhì)：與N,N二甲基甲酰胺非常相似，是一種有代表性的酰胺溶劑，在無(wú)酸無(wú)堿存在時(shí)，常壓下加熱至沸騰不分解。水解速度很慢，含有5%水的N,N-二甲基乙酰胺在95*C加熱140小時(shí)，只有0.02%發(fā)生水解，但有酸堿存在時(shí)，水解速度增加，強(qiáng)堿存在時(shí)加熱發(fā)生皂化。N,N二甲基乙酰胺的燃燒范圍為空氣中100*C為1.7%-18.5%，200*C為1.5%-15.2%，屬低毒類，致癌物，工作場(chǎng)所最高容料濃度71.2mg/m3，可燃液體，其蒸汽比空氣高，易在地處聚集，封閉區(qū)域類的蒸汽遇火能爆炸。丙酮，無(wú)色液體，有刺激性醚味和薄荷味，沸點(diǎn)為56.12*C,相對(duì)密度為0.7905（20*C)，0.7849(25*C)，與水，乙醇，多元醇，酯，醚，酮，等極性和非極性溶劑相混溶，致癌物，危險(xiǎn)特性屬于第3.1類，低閃電易燃液體，丙酮屬于低毒物，近似于乙醇對(duì)中樞神經(jīng)有麻醉作用，吸入蒸汽就能引起頭痛，眼花，嘔吐等癥狀。乙酸乙酯，無(wú)色透明液體，沸點(diǎn)為77.114*C，相對(duì)密度0.9006，化學(xué)性質(zhì)：乙酸乙酯容易水解，常溫下有水存在時(shí)，逐漸生成乙酸和乙醇，加入少量酸堿能促進(jìn)水解反應(yīng)。能與醇，醚，氯仿，丙酮，苯等大多數(shù)有機(jī)溶劑相溶，25*C時(shí)在水中溶解8.08%，水在乙酸乙酯中溶解2.94%。 氫氧化鋰，白色細(xì)小結(jié)晶，強(qiáng)堿性，有辣味，在空氣中能吸收CO2和H2O，溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙酸，溶液的PH值為14，相對(duì)密度為1.51，沸點(diǎn)為92.5*C，有腐蝕性。 濃鹽酸，HCL水溶液有刺鼻酸味，接觸其蒸汽或煙霧，可引起急性炎，具有腐蝕性，能與一些活潑金屬發(fā)生反應(yīng)，放出氫氣，與堿發(fā)生中和反應(yīng)，并放出大量熱。2.2奧美沙坦酯的生產(chǎn)原理4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧基乙酯155kg，N-(三苯基甲基）-5-(4-溴甲基聯(lián)苯）-2-四氮唑370kg和氫氧化鋰70kg，在50-55*C下經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)，在40-45*C下滴加4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧環(huán)戊烯-2-酮190kg，得到的產(chǎn)品向其中加入1260kg丙酮，一次反應(yīng)，在加入630kg丙酮二次反應(yīng)，得到的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)干燥和脫保護(hù)反應(yīng)后，再用1550kg丙酮在50-55*C下經(jīng)過(guò)兩次精制，最后得到產(chǎn)品奧美沙坦酯。2.3.奧美沙坦酯的生產(chǎn)方法（1）奧美中間體制備 生產(chǎn)前準(zhǔn)備；1：檢查批生產(chǎn)指令是否完整齊全2：檢查奧美沙坦酯中間體合成釜，析料釜及管線清潔狀態(tài)3：檢查設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)是否正常4：檢查工具是否齊全5：檢查計(jì)量?jī)x表是否靈敏，有效衡器準(zhǔn)確無(wú)誤6：換好奧美沙坦酯中間體合成釜，析料釜上工序標(biāo)志牌備料；1：將N,N-二甲基乙酰胺搬到析料口旁2：將4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，四氮唑和氫氧化鋰搬到硼酯化投料口旁3：準(zhǔn)備碳酸鉀，并將4-氯甲基-5-甲基1，3-二氧雜戊環(huán)烯-2-酮吸入高位槽工藝操作過(guò)程：1 三苯基奧美沙坦酯合成關(guān)閉排空閥，打開真空閥及進(jìn)料閥，向中間體合成釜中加入DMA1510kg，關(guān)閉真空閥及進(jìn)料閥，打開氮?dú)忾y，至真空壓力真歸零后關(guān)閉氮?dú)忾y，打開排空閥，打開人孔蓋，開動(dòng)攪拌，加入4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯155kg，N-（三苯基甲基）-5-（4-溴甲基聯(lián)苯）-2-四氮唑370kg和氫氧化鋰70kg，投畢，蓋好人孔蓋，打開合成釜熱水進(jìn)出閥門，向合成釜的夾套通熱水，將釜內(nèi)溫度升到50-55*C保溫?cái)嚢?2小時(shí)取樣檢測(cè)，待反應(yīng)基本完畢后，降溫至40-45*C，打開人孔蓋，加入碳酸鉀80kg，然后攪拌下滴加4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧環(huán)戊烯-2-酮190kg，滴畢，升溫50-55保溫?cái)嚢?小時(shí)取樣檢測(cè)，待反應(yīng)基本完畢后，向反應(yīng)釜夾套內(nèi)通冷凍鹽水，降溫至15-20。預(yù)先向析料釜中加入飲用水3500kg，攪拌下將反應(yīng)液的1/2量緩慢吸入析料釜中，再在20-25*C下攪拌1小時(shí)，準(zhǔn)備離心。打開離心機(jī)蓋，將一只離心機(jī)袋套在花籃上，另一只離心機(jī)袋也同樣緊貼花籃，最后將離心機(jī)蓋好，扣上扣環(huán)，按下開關(guān)，啟動(dòng)中轉(zhuǎn)，點(diǎn)動(dòng)一分鐘后停止，觀察離心袋正常無(wú)脫落，按下中轉(zhuǎn)開啟，同時(shí)打開氮?dú)獗Ｗo(hù)，開始放料，放完關(guān)好底閥，啟動(dòng)離心機(jī)高轉(zhuǎn)按鈕，離心一個(gè)小時(shí)左右，按下停止按鈕，待離心機(jī)停止運(yùn)轉(zhuǎn)后，關(guān)閉氮?dú)?，打開離心機(jī)蓋，用出料鏟將食品鏟至專用桶或袋中，得到三苯基奧美沙坦酯濕品。2.三苯基奧美沙坦酯精制向中間體一次精制釜中加入丙酮1260kg，攪拌下緩慢加入三苯基奧美沙坦酯濕品，打開熱水進(jìn)出閥門，向一次精制釜夾套通入熱水，將釜內(nèi)溫度升至50-55，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再關(guān)閉熱水進(jìn)出閥門，并將夾套內(nèi)熱水排盡，然后打開冷凍鹽水進(jìn)出閥門，將溫度將至0-5保溫2小時(shí)，離心，得到奧美沙坦酯一次精制品。向中間體二次精制釜中加入630kg丙酮，攪拌下加入三苯基奧美沙坦酯一次精制品，打開熱水進(jìn)出閥門，向二次精制釜夾套內(nèi)通入熱水，將釜內(nèi)溫度升至25-30，保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后關(guān)閉熱水進(jìn)出閥門，并將夾套內(nèi)熱水排盡，然后打開冷凍鹽水進(jìn)出閥門將釜內(nèi)溫度降至0-5，保溫2小時(shí)，離心，得到奧美沙坦酯二次精制品。3.三苯基奧美沙坦酯干燥將三苯基奧美沙坦酯二次精制品在50-55*C下減壓干燥15個(gè)小時(shí)，得到三苯基奧美沙坦酯干品，收率為60-80%。（2）奧美脫保護(hù)向脫保護(hù)釜中加入飲用水（1.79倍三苯基奧美沙坦酯量）和丙酮（1.41倍三苯基奧美沙坦酯量），攪拌五分鐘，加入三苯基奧美沙坦酯（整批），向高位槽中加入預(yù)先配置好的19%鹽酸溶液（由0.27倍三苯基奧美沙坦酯量的飲用水和0.3倍三苯基奧美沙坦酯量的36%鹽酸溶液配制而成的）。待反應(yīng)釜內(nèi)物料攪拌均勻后，滴加19%的鹽酸溶液，滴畢，控制釜內(nèi)溫度20-25*C保溫?cái)嚢?小時(shí)，取樣檢測(cè)，HPLC分析原料（三苯基奧美沙坦酯小于1%）反應(yīng)合格，向釜內(nèi)加入1560kg飲用水，控制溫度在10-15保溫?cái)嚢?小時(shí)，離心，在最后結(jié)束用200kg飲用水洗滌釜壁，收集濾液。將濾液分成兩份，將1/2加入PH調(diào)節(jié)釜中，再加入1300kg乙酸乙酯，然后滴加預(yù)先配置好的碳酸氫鈉飽和溶液，緩慢滴加至釜內(nèi)溶液PH值為5-6，攪拌20分種再?gòu)?fù)測(cè)，滴加過(guò)程中保持釜內(nèi)溫度不超過(guò)25，調(diào)畢，靜置2小時(shí)分層，將下層分出裝桶，再分出有機(jī)層裝桶，將水層重新加入到PH調(diào)節(jié)釜中，復(fù)測(cè)水層PH值，再加入520kg乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液控制PH在5-6，攪拌0.5小時(shí)，靜置1小時(shí)分層，分除下層水層，將有機(jī)層抽回PH調(diào)節(jié)釜內(nèi)，加入300kg飲用水，攪拌30分鐘后將釜內(nèi)溫度降至0-5*C，保溫?cái)嚢?小時(shí)，離心，得到奧美沙坦酯粗品。（3）奧美二次精制向濃縮溶解釜中加入1550kg丙酮，打開人孔蓋，攪拌下加入奧美沙坦酯粗品（整批1/2），向夾套通入熱水，將釜內(nèi)溫度升至50-55*C保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通入冷凍鹽水，將釜內(nèi)溫度降至10-15*C，保溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí)后精密過(guò)濾至濃縮攪拌釜，再打開丙酮接收槽真空閥，打開濃縮攪洗釜冷凝器冷凍鹽水進(jìn)出閥門，減壓回收丙酮約1100kg。向濃縮釜內(nèi)加入1550kg丙酮，打開人孔蓋，攪拌下加入奧美沙坦酯粗品（整批1/2），向夾套通入熱水，將釜內(nèi)溫度升至50-55*C保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通入冷凍鹽水，將釜內(nèi)溫度降至10-15*C，保溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí)后精密過(guò)濾至濃縮攪拌釜，減壓再減壓濃縮至濃漿狀（目視觀察無(wú)明顯液體積存在），再加入500kg丙酮，控制溫度在25-30保溫?cái)嚢?小時(shí)，離心。待離心機(jī)停止后，關(guān)閉氮?dú)忾y門，打開離心機(jī)蓋，用出料鏟將濕品鏟至專用桶或袋中，最終得到產(chǎn)品奧美沙坦酯精制濕品。3.奧美沙坦酯的生產(chǎn)工藝3.1奧美沙坦酯的生產(chǎn)工藝流程1.奧美中間體制備三苯基奧美沙坦酯的合成-三苯基奧美沙坦酯的精制-三苯基奧美沙坦酯二次精制-三苯基奧美沙坦酯干燥 2.奧美脫保護(hù)三苯基奧美沙坦酯濕品-奧美沙坦酯粗品3.奧美精制奧美沙坦酯一次精制-奧美沙坦酯二次精制-奧美沙坦酯濕品3.2奧美沙坦酯的工藝條件選擇工序名稱關(guān)鍵工藝參數(shù)名稱標(biāo)準(zhǔn)值中間體制備成鹽反應(yīng)溫度50-55酯化反應(yīng)溫度50-55中間體一次精制析晶溫度0-5中間體二次精制析晶溫度0-5脫保護(hù)反應(yīng)溫度20-25PH5-6工序名稱監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)測(cè)指標(biāo)監(jiān)控手段中間體制備成鹽反應(yīng)溫度LMS-M014.0%HPLC酯化反應(yīng)溫度LMS-M0290%HPLC脫保護(hù)脫保護(hù)完成度LMS-M031%HPLC3.3生產(chǎn)中的注意事項(xiàng)1.若所得的二次精制品的質(zhì)量達(dá)不到工藝要求，則按照二次精制方法返工，直到得到產(chǎn)品符合要求。2.投料時(shí)要準(zhǔn)確稱量，嚴(yán)格按照工藝規(guī)定投料量投料。3.注意觀察反應(yīng)釜溫度，控制溫度在有效范圍內(nèi)。4.操作過(guò)程中注意危險(xiǎn)物品的接觸，佩戴好勞動(dòng)防護(hù)用品。4.結(jié)語(yǔ) 我公司經(jīng)生產(chǎn)本產(chǎn)品已有8年時(shí)間，在此期間經(jīng)過(guò)不斷創(chuàng)新改進(jìn)，時(shí)至今日總結(jié)出了比較完善的生產(chǎn)工藝過(guò)程。另外經(jīng)過(guò)兩個(gè)多月的努力，各方面分析面臨的問(wèn)題及策略論文終于完成，在整個(gè)設(shè)計(jì)過(guò)程中，出現(xiàn)過(guò)很多的難題，但都在老師的幫助下順利解決了，在不斷的學(xué)習(xí)過(guò)程