藥劑學(xué) 第十四章.doc

教 案 首 頁課程名稱藥劑學(xué) 年級(jí) 2004級(jí) 專業(yè)，層次 藥學(xué)，高職教 師專業(yè)技術(shù)職務(wù) 授課方式（大，小班） 大班 學(xué)時(shí)2+1學(xué)時(shí) 授課題目（章，節(jié)） 第十四章 藥物制劑的配伍基本教材參考書目 基本教材：胡興娥、劉素蘭主編，藥劑學(xué)，高等教育出版社，2006，第1版。參考書：藥劑學(xué)，中國醫(yī)藥科技出版社，1999教學(xué)目的和要求1 掌握藥物制劑的配伍變化的類型2 理解藥物的物理和化學(xué)的配伍變化3 了解藥物的相互作用4 了解配伍變化的研究和處理方法大體內(nèi)容和時(shí)間安排、教學(xué)方法 第一節(jié) 配伍變化的類型 1學(xué)時(shí) 講授 第二節(jié) 物理和化學(xué)的配伍變化及第三節(jié) 配伍變化處方的處理 1學(xué)時(shí) 講授和示教討論及作業(yè) 2學(xué)時(shí) 單元練習(xí)教學(xué)重點(diǎn)，難點(diǎn) 重點(diǎn)： 配伍變化的類型難點(diǎn)： 物理和化學(xué)的配伍變化學(xué)員學(xué)習(xí)方法：課堂學(xué)習(xí)、作業(yè)和練習(xí)參考書刊 ：12005年中國藥典2陳明非主編.藥劑學(xué)基礎(chǔ).2002年出版內(nèi) 容 教具及時(shí)間分 配 第一節(jié) 配伍變化的類型藥物的配伍變化指多種藥物或其制劑配合在一起使用時(shí)，常引起藥物的物理化學(xué)性質(zhì)和生理效應(yīng)等方面產(chǎn)生變化，這些變化統(tǒng)稱為藥物的配伍變化。配伍變化符合用藥目的和臨床治療需要的稱為合理性配伍變化；否則稱為不合理性配伍變化。不合理性配伍變化能設(shè)法糾正的稱為配伍困難，否則就稱為配伍禁忌。研究藥物制劑配伍變化，是為了能根據(jù)藥物和制劑成分的理化性質(zhì)和藥理作用，預(yù)測藥物的配伍變化，探討其產(chǎn)生變化的原因，給出正確處理或防止的方法，設(shè)計(jì)合理的處方、工藝，進(jìn)行制劑合理配伍，避免不良藥物配伍，保證用藥安全、有效。配伍變化可分為物理的、化學(xué)的和藥理的三個(gè)方面。但有些藥物的配伍則往往同時(shí)發(fā)生幾種變化，如由于發(fā)生化學(xué)變化而使效價(jià)下降或產(chǎn)生有毒物質(zhì)，則同時(shí)可引起藥理上的變化。 一、物理的配伍變化藥物配伍時(shí)發(fā)生了分散狀態(tài)或其它物理性質(zhì)的改變，如發(fā)生沉淀、潮解、液化、結(jié)塊和粒徑變化等，而造成藥物制劑不符合質(zhì)量和醫(yī)療要求。例如含黏液質(zhì)的水溶液加入大量的醇產(chǎn)生沉淀；劑量較小的藥物與吸附性較強(qiáng)的固體粉末(如活性炭、白陶土等)配伍時(shí)，因被吸附而在體內(nèi)釋放不完全；乳劑、混懸劑與其他藥物配伍，出現(xiàn)粒徑變大。物理上配伍變化一般屬于外觀上的變化，其中某些條件改變時(shí)可能恢復(fù)制劑的原來形式，但很多物理的配伍變化是不可逆的，直接影響外觀及使用。 二、化學(xué)的配伍變化藥物配伍時(shí)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，如氧化、還原、分解、復(fù)分解、水解、聚合等而產(chǎn)生了新的物質(zhì)，一般表現(xiàn)為沉淀、變色、潤濕或液化、產(chǎn)氣、爆炸或燃燒等現(xiàn)象，化學(xué)的配伍變化使藥物制劑的療效發(fā)生改變或產(chǎn)生毒副作用。但有些藥物的化學(xué)反應(yīng)從外觀上難以看出，如復(fù)分解反應(yīng)，須引起注意。 三、藥理的配伍變化藥理的配伍變化即藥物相互作用，也稱為療效的配伍變化，是指藥物配伍使用后，在體內(nèi)過程互相影響，而使其藥理作用的性質(zhì)、強(qiáng)度、毒副作用發(fā)生變化的現(xiàn)象。藥物的這些相互作用有些有利于治療，有些則不利于治療?！鞠嚓P(guān)鏈接】有利的配伍變化須注意的是，有些配伍變化是制劑配制所需要的，如泡騰片利用碳酸鹽與酸反應(yīng)產(chǎn)生CO2使片劑迅速崩解；臨床上利用藥物間拮抗作用來解救藥物中毒或消除另一藥物副作用，如有機(jī)磷輕度中毒時(shí)采用阿托品解救；麻黃素治哮喘時(shí)用巴比妥類藥物對(duì)抗其中樞神經(jīng)興奮作用等。不應(yīng)把這些有意進(jìn)行的配伍變化都看作配伍禁忌。【課堂活動(dòng)】思考討論以下配伍是否合理，試分析原因（答案見電子教案） 1青霉素+紅霉素 2青霉素+慶大霉素 3甲氧芐啶+四環(huán)素 4磺胺嘧啶+維生素C 5利福平+環(huán)丙沙星 6黃芩苷+黃連素 7氫氧化鋁+氟哌酸 第二節(jié) 物理和化學(xué)的配伍變化 一、固體藥物之間的物理和化學(xué)配伍變化 （一）潤濕與液化 某些固體藥物配伍時(shí)，發(fā)生潤濕和液化，給生產(chǎn)或貯存上帶來因難，影響產(chǎn)品質(zhì)量。造成潤濕與液化的原因主要有： 1反應(yīng)水的生成 由于藥物間反應(yīng)生成水，如固體的酸類與堿類物質(zhì)間反應(yīng)能形成水。 2結(jié)晶水的放出 含結(jié)晶水多的鹽與其他藥物發(fā)生反應(yīng)放出結(jié)晶水。如明礬與醋酸鉛混合則放出結(jié)晶水。 3吸濕 固體藥物的吸濕與空氣中的相對(duì)濕度有關(guān)，一些水溶性藥物在室溫下臨界相對(duì)濕度較高，但混合后混合物的臨界相對(duì)濕度較單個(gè)藥物均低，引濕性增強(qiáng)，如制備或貯藏環(huán)境的相對(duì)濕度較高，則會(huì)出現(xiàn)潤濕甚至液化。 4形成共熔物 一些藥物如薄荷腦、樟腦、薩羅、麝香草酚、苯酚等混合后會(huì)發(fā)生共熔現(xiàn)象，形成低共熔混合物。形成共熔物后對(duì)制劑的制備及產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響。但有些液體劑型常利用形成共熔物的液化來進(jìn)行制備。此外，形成共熔物能促進(jìn)一些藥物的溶解速率和吸收，如氯霉素與尿素的共熔物可加速氯霉素的溶解和吸收。 （二）結(jié)塊 散劑、顆粒劑由于藥物吸濕后又逐漸干燥會(huì)引起結(jié)塊。出現(xiàn)結(jié)塊說明制劑變質(zhì)，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物分解失效。 （三）變色 藥物間發(fā)生氧化、還原、聚合、分解等反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生帶色化合物或發(fā)生顏色變化，這些現(xiàn)象在光照、高溫及高濕的環(huán)境中反應(yīng)更快。如含酚基化合物與鐵鹽作用，或受空氣氧化都能產(chǎn)生有色物質(zhì)。（四）產(chǎn)生氣體產(chǎn)生氣體是藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果。碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物配伍產(chǎn)生CO2；銨鹽與堿類藥物混合可能產(chǎn)生氣體，如溴化銨等銨類與強(qiáng)堿性藥物配伍可放出氨氣。二、液體藥物之間的物理和化學(xué)配伍變化 注射液間的物理和化學(xué)配伍變化主要表現(xiàn)為混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價(jià)下降等現(xiàn)象。有些配伍變化肉眼觀察不到，所以帶來的危害更嚴(yán)重。輸液中產(chǎn)生配伍變化的因素很多，主要有以下幾方面：（一） 輸液的組成 常用的輸液有5葡萄糖注射液、等滲氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液及各種含乳酸鈉的制劑等，這些單糖、鹽、高分子化合物的溶液一般都比較穩(wěn)定，常與注射液配伍。 【相關(guān)鏈接】因性質(zhì)特殊不宜與其他藥物注射液配伍的輸液 1血液 血液不透明，產(chǎn)生沉淀混濁時(shí)不易觀察；而且成份極其復(fù)雜，與藥物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等現(xiàn)象。 2甘露醇 在水中溶解度(25)為1:5.5，故甘露醇注射液(含20甘露醇)為一過飽和溶液，但一般不易析出結(jié)晶(如有結(jié)晶析出，可加溫到37使之完全溶解后應(yīng)用)，但若加入某些藥物如氯化鉀、氯化鈉等溶液能引起甘露醇結(jié)晶析出。 3靜脈注射用脂肪油乳劑 這種制品要求油的分散程度很細(xì)，油相直徑在幾個(gè)m以下。因乳劑穩(wěn)定性受許多因素影響，加入藥物往往能破壞乳劑穩(wěn)定性，產(chǎn)生乳劑破裂、油相合并或油相凝聚等現(xiàn)象，故與其他注射液配伍應(yīng)慎重。 （二）輸液與注射液間的配伍變化 1溶劑組成的改變 注射劑有時(shí)為了有利于藥物溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶劑如乙醇、丙二醇等，當(dāng)這些注射劑加入輸液(水溶液)中時(shí)，由于溶劑組成的改變而析出藥物。如氯霉素注射液溶劑主要為丙二醇，若用水性輸液稀釋，濃度高于0.25時(shí)，會(huì)出現(xiàn)氯霉素沉淀。 2pH值的改變 注射液的pH值是個(gè)重要因素。兩種藥物溶液的pH值相差較大，發(fā)生配伍變化的可能性也大。pH值的變化可能引起沉淀析出、加速分解或發(fā)生變色反應(yīng)。例如：5硫噴妥鈉10ml加于5葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀。許多藥物在不同pH條件下分解速度也不同，如乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中(pH約6.45)24h分解3，若在糖鹽水中(pH約5.5)24h則分解32.5。在加有酒石酸去甲腎上腺素的5葡萄糖注射液中，再加入磺胺嘧啶鈉注射液(pH值9.511.0)，去甲腎上腺素變色。 3緩沖容量 有些藥液會(huì)加入緩沖劑保持pH值相對(duì)穩(wěn)定，緩沖劑抑制pH變化能力的大小稱為緩沖容量。有些輸液中含有乳酸根、醋酸根等有機(jī)離子，有一定的緩沖容量。但某些在酸性溶液中沉淀的藥物，在含有緩沖能力的弱酸性溶液中也會(huì)析出沉淀。如5硫噴妥鈉10ml加入生理鹽水或林格氏液(500m1)中不產(chǎn)生變化，但加入含乳酸鹽的葡萄糖液中則析出沉淀。 4離子作用 有些離子能加速某些藥物的水解反應(yīng)。如乳酸根離子能加速氨芐青霉素的水解。 5直接反應(yīng) 某些藥物可直接與輸液中的成份反應(yīng)。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下形成螯合物而產(chǎn)生沉淀。 6電解質(zhì)的鹽析作用 膠體溶液型注射液，例如兩性霉素、血漿蛋白、右旋糖酐等注射液加入到生理鹽水、氯化鉀、葡萄糖酸鈣等含有強(qiáng)電解質(zhì)的注射液中時(shí)，會(huì)因鹽析作用或因膠粒上的電荷被中和而產(chǎn)生凝集。 7聚合反應(yīng) 有些藥物在溶液中可能形成聚合物。如10氨芐青霉素的濃貯備液雖貯于冷暗處，但放置期間pH稍有下降就會(huì)因?yàn)樾纬删酆衔锒霈F(xiàn)變色，溶液變黏稠，甚至產(chǎn)生沉淀，聚合物形成程度與時(shí)間及溫度均有關(guān)，聚合物會(huì)引起過敏。 8藥物與機(jī)體中某些成份的結(jié)合 某些藥物如青霉素能與蛋白質(zhì)結(jié)合，從而增加變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生, 所以這種藥物加入蛋白質(zhì)類輸液中使用是不妥當(dāng)?shù)摹?（三）注射液之間的配伍變化 臨床上，常常將兩種或兩種以上的注射液加入輸液中一起靜滴。多種注射液混合后，藥物的配伍變化更容易發(fā)生。這方面的配伍變化，大多是由于pH值的改變而影響的?！鞠嚓P(guān)鏈接】注射劑配伍變化的一般規(guī)律有機(jī)弱酸鹽與有機(jī)弱堿鹽的注射劑配伍時(shí)，因發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)生成大分子有機(jī)鹽而析出沉淀；有機(jī)弱酸(或弱堿)鹽注射劑與其他注射劑配伍時(shí)，若pH值下降(或上升)，則易析出有機(jī)酸(或堿)結(jié)晶沉淀；具有易水解基團(tuán)藥物的注射劑，在過高或過低pH值條件下，均易被水解，故不宜與弱酸強(qiáng)堿鹽或弱堿強(qiáng)酸鹽的注射劑配伍使用；具有易氧化基團(tuán)藥物的注射劑，在偏堿性條件下易被氧化變色，故不宜與堿性藥物的注射劑配伍使用；抗生素與其他注射劑配伍時(shí)，若混合液的pH值與抗生素最穩(wěn)定的pH值相差較遠(yuǎn)，則抗生素易失效；含鈣、鎂離子的注射劑與許多注射劑配伍易產(chǎn)生沉淀，含三價(jià)鐵離子的注射劑與其他注射劑配伍，易發(fā)生顏色變化。（四） 影響配伍變化的其他因素 1配合量 這一因素實(shí)質(zhì)上是濃度問題，配合量的多少會(huì)影響藥物的濃度，而藥物在一定濃度下會(huì)出現(xiàn)沉淀或降解速度增加。兩種具有配伍變化的注射劑在高濃度、等量混合時(shí)，易出現(xiàn)可見性配伍變化。若先將它們稀釋后再混合，則不易發(fā)生變化。如間羥胺注射液與氫化可的松琥珀酸鈉注射液等量混合，則有晶體析出，若先用生理鹽水分別稀釋后再混合，則無晶體析出。 2反應(yīng)時(shí)間 有些藥物在溶液中的反應(yīng)很慢，個(gè)別藥物的注射液混合后幾小時(shí)出現(xiàn)沉淀，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)輸完。如輸入量較大時(shí)可分幾次輸入，每次重新配制，這樣還可減少輸液被污染的機(jī)會(huì)。 3混合順序 藥物制劑配伍時(shí)的混合次序極為重要，可用改變混合順序的方法來克服某些藥物混合時(shí)產(chǎn)生的沉淀現(xiàn)象。如1g氨茶堿與300mg菸酸配合，如將兩種藥液混合后再稀釋則會(huì)析出沉淀，但先將氨茶堿用輸液稀釋至100ml再慢慢加入菸酸則可得到澄明溶液。【相關(guān)鏈接】其他因素的影響反應(yīng)速度受溫度影響很大。通常輸液過程中溫度波動(dòng)不大，但須注意注射液混合后至注射(輸入)前這段時(shí)間要短。如粉針劑配成貯備濃溶液待用時(shí)，應(yīng)貯存于冷暗處，以防因溫度過高或時(shí)間過長變質(zhì)。有些藥物的注射液須在安瓿內(nèi)充填惰性氣體防止被氧化；有些藥物如苯妥英鈉、硫噴妥鈉等注射液，可因吸收空氣中CO2而有析出沉淀的可能。許多藥物對(duì)光敏感，如硝普鈉、兩性霉素B、呋喃妥因鈉、維生素B1等藥物。這些藥液應(yīng)以黑紙遮好，避免強(qiáng)光照射。有些制劑在配伍時(shí)發(fā)生的異?，F(xiàn)象，并不是由于主成份本身而是原輔料中的雜質(zhì)引起的。例如氯化鈉原料中含微量鈣鹽，與2.5枸櫞酸鈉注射液配合可產(chǎn)生枸櫞酸鈣的懸浮微粒而混濁。中草藥注射液中未除盡的高分子雜質(zhì)在長久貯存中，與輸液配液時(shí)可出現(xiàn)混濁沉淀。注射劑中常常加有緩沖劑、助溶劑、抗氧劑等附加劑，它們之間或它們與藥物之間也可發(fā)生反應(yīng)而出現(xiàn)配伍變化。此外，油性溶液、油混懸液等注射液，由于油水不相混溶，這些注射液與水性注射液配伍后一般情況下得不到均勻的分散體系，通常不宜配伍使用。第三節(jié) 配伍變化處方的處理 一、處理原則處理的一般原則應(yīng)該是了解用藥意圖，發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效，保證用藥安全。在審查處方發(fā)現(xiàn)疑問時(shí)，首先應(yīng)與處方醫(yī)師聯(lián)系，了解用藥意圖，明確對(duì)象及給藥途徑作為配發(fā)的基本條件。例如患者的年齡、性別、病情及其嚴(yán)重程度、用藥途徑等，對(duì)患有合并癥的病人審方時(shí)應(yīng)注意禁忌癥。之后，再結(jié)合藥物的物理、化學(xué)和藥理等性質(zhì)分析可能產(chǎn)生的不利因素和作用，對(duì)處方成份、劑量、發(fā)出量、用法等各方面進(jìn)行全面審查，確定克服方法，必要時(shí)還須與醫(yī)師聯(lián)系，共同確定解決的方法，使藥劑能在具體條件下，較好地發(fā)揮療效并使病人使用方便，保證用藥安全。 二、處理方法 療效的配伍禁忌必須在了解醫(yī)師用藥意圖后，共同加以矯正和解決。物理或化學(xué)配伍禁忌的處理，一般可在上述原則的基礎(chǔ)上按下列方法進(jìn)行： 1改變貯存條件 有些藥物在使用過程中，由于貯存條件的影響會(huì)加速沉淀、變色或分解，故應(yīng)在密閉及避光條件下，貯于棕色瓶中，發(fā)出的劑量不宜多。 2改變調(diào)配次序 改變調(diào)配次序能避免一些不應(yīng)產(chǎn)生的配伍禁忌。在很多溶液中，混合次序均能影響生產(chǎn)工序的繁簡與成品的質(zhì)量，如三氯叔丁醇與苯甲醇各0.5在水中配伍時(shí)，三氯叔丁醇在冷水中溶解很慢，但極易溶于苯甲醇，可先將二者混合，然后加注射用水至要求。 3改變?nèi)軇┗蛱砑又軇┑?改變?nèi)軇┦侵父淖內(nèi)軇┤萘炕蚋挠没旌先軇?，常用于防止或延緩溶液劑析出沉淀或分層。?dāng)藥物因超過本身的溶解度而析出沉淀時(shí)，用此方法可有效地克服。如制備含電解質(zhì)的芳香水劑時(shí)易析出揮發(fā)油，將芳香水劑稀釋后可消除；如果加適當(dāng)?shù)幕旌先軇?、助溶劑、表面活性劑也能得到澄明溶液?4調(diào)整溶液pH值 氫離子濃度的改變能影響很多微溶性藥物的穩(wěn)定性，此外氫離子濃度的改變往往能使一些藥物的氧化、水解或降解等作用加速或延緩(見本章第二節(jié))。這類型的藥物非常多，對(duì)于注射用藥物，精確地控制氫離子濃度更為重要。 5改換藥物或改變劑型 征得醫(yī)師的同意后可改換藥物，但所換藥物的療效應(yīng)盡量與原藥物近似，用法也應(yīng)盡可能與原方一致。注射劑之間若發(fā)生物理化學(xué)配伍禁忌時(shí)，通常不能配伍使用，可分別注射或建議醫(yī)師用其它的注射劑?！局攸c(diǎn)提示】藥劑人員無處方權(quán)，對(duì)醫(yī)師處方只有調(diào)配權(quán)與拒絕調(diào)配權(quán)，遇到有配伍禁忌的處方，不能擅自修改，應(yīng)與處方醫(yī)師聯(lián)系，由處方醫(yī)師決定如何處理。目前，經(jīng)過長期實(shí)踐已編制了多種藥物配伍變化表，如256種注射液物理化學(xué)配伍禁忌表、八十種中草藥浸出液配伍變化表等以及藥物配伍變化計(jì)算機(jī)軟件供使用者查對(duì)與參考。這些資料對(duì)臨床判斷配伍變化有重要的參考價(jià)值，但應(yīng)注意判斷的情況是否與資料中的情況一致，如濃度、溫度、pH值、溶劑及附加劑等。此外，同一藥物制劑各廠制備的處方組成可能不同，往往產(chǎn)生不同的結(jié)果，要特別注意?！鞠嚓P(guān)鏈接】配伍變化的研究方法研究配伍變化的常用的具體方法有以下幾種：1可見性配伍變化的實(shí)驗(yàn)方法 這一類的實(shí)驗(yàn)方法較多，主要是將兩種藥液混合，在一定時(shí)間內(nèi)肉眼觀察有無混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)氣等現(xiàn)象。對(duì)有沉淀或混濁產(chǎn)生的配伍，為了解其原因，有時(shí)向該混合液中加入酸或堿調(diào)節(jié)恢復(fù)pH值，觀察沉淀是否消失，或?qū)⒊恋頌V出，用紫外光譜等方法觀察是否形成了新物質(zhì)。本法操作簡單，但誤差較大，且受多種因素影響，如濃度、配合量、混合次序、觀察方法和時(shí)間等。 2測定變化點(diǎn)的pH值 許多注射液的配伍變化是因pH值改變引起的，所以可用pH值的變化作為參考，預(yù)測配伍變化。方法如下：取10ml注射液，測定pH值。再滴加0.1molL的鹽酸或氫氧化鈉溶液，直至出現(xiàn)混濁或變色為止，再測定其混合液的pH值并記錄所用酸或堿的量和pH值移動(dòng)范圍。如酸或堿的量達(dá)到10ml以上也未出現(xiàn)外觀變化，則認(rèn)為酸或堿對(duì)該藥液不引起變化。如果pH值移動(dòng)范圍大，說明該藥液不易產(chǎn)生配伍變化，如果pH值移動(dòng)范圍小，則該藥液容易產(chǎn)生配伍變化。如果兩種注射液混合后的pH值都不在兩者的變化區(qū)內(nèi)，一般不會(huì)發(fā)生變化；如果混合后的pH值在一種注射液的變化區(qū)內(nèi)，則有可能出現(xiàn)配伍變化。該方法很實(shí)用，但終點(diǎn)不易判定、誤差大。 3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 藥物在輸液中不穩(wěn)定比較多見，因?yàn)檩斠旱臅r(shí)間比較長，而且藥物加入到