應(yīng)用藥物化學(xué)思考題_1.doc

應(yīng)用藥物化學(xué)思考題1、藥物化學(xué)的定義：藥物化學(xué)(medicinal chemistry) 是研究藥物的化學(xué)性質(zhì)、合成方法、構(gòu)效關(guān)系、作用機制與訓(xùn)練藥物合成技術(shù)的一門綜合性學(xué)科。包括普通藥物化學(xué)和高等藥物化學(xué)任務(wù)：a) 為有效利用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ);b) 為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供合理的方法和工藝;c) 揭示藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)生物活性，以把握其作用機理和作用方式。d) 不斷探索開發(fā)新藥的途徑和方法，爭取 創(chuàng)制更多的新藥。2、藥代動力學(xué)：是應(yīng)用動力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝轉(zhuǎn)化和排泄過程的速率變化的科學(xué)，而且用數(shù)學(xué)方程定量地表述和預(yù)測這些過程。過程：1.建立數(shù)學(xué)模型2.藥物濃度與時間的關(guān)系3.計算出有關(guān)參數(shù)4.指導(dǎo)臨床用藥、研究和確定藥物制劑的生物利用度、新藥設(shè)計。3、過膜轉(zhuǎn)運的方式有那些？被動擴散和主動轉(zhuǎn)運的主要區(qū)別是什么？被動擴散和主動轉(zhuǎn)運 、膜孔擴散、易化擴散、離子對轉(zhuǎn)運、胞飲作用被動擴散：擴散速率與濃度梯度成正比；無特異性；無飽和性；藥物分子必須具備合適的脂水分配系數(shù)。大部分化學(xué)藥物是通過被動擴散途徑吸收的。 主動轉(zhuǎn)運： 擴散速率與濃度梯度無關(guān)；有結(jié)構(gòu)特異性（機體所必需的營養(yǎng)分子如氨基酸，可作為藥物轉(zhuǎn)運的載體）、有飽和性；毋須具備一定的脂水分配系數(shù)；是耗能過程。 4、藥物的化學(xué)性質(zhì)對吸收有何影響？1.溶解度 水溶性是吸收的先決條件；同系列或同類型物質(zhì)的熔點增高，溶解度降低2.脂溶性3.離解性 藥物的離解度越高，吸收越差。4.分子量 分子量越小，越容易吸收5、生物轉(zhuǎn)化的兩個階段？生物轉(zhuǎn)化：藥物或其他外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。第一階段包括對藥物分子的氧化、還原或水解作用，使分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團。第二階段是將極性基團與體內(nèi)的成分經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。6、影響藥物代謝的因素有那些？1、 年齡2、種屬和株系的差異3、遺傳因子4、性別差異5、酶的誘導(dǎo)6、酶的抑制7、其他因素：膳食中蛋白質(zhì)與糖類的攝入比、維生素、礦物質(zhì)、饑餓、營養(yǎng)缺乏、肝炎患者、孕婦、激素失調(diào)及時間節(jié)律7、藥物-受體相互作用的理論有那些？ (一) 占據(jù)學(xué)說 藥物的作用強度與被藥物分子占據(jù)的數(shù)目成正比。(二) 親和性和內(nèi)在活性學(xué)說 藥物-受體相互作用是由兩步組成：a) 藥物與受體發(fā)生復(fù)合作用，產(chǎn)生復(fù)合物；b) 構(gòu)成復(fù)合物的藥物在內(nèi)在活性引發(fā)生物效應(yīng)。(三) 鉸鏈學(xué)說 藥物結(jié)合的受體上有兩個部位，特異部位可與激動劑的藥效團作用，非特異部位與拮抗劑的非極性基團相互作用。(四) 速率學(xué)說 藥物的生物效應(yīng)只是在藥物與受體相接觸的瞬間發(fā)生，受體的活化并不與被占據(jù)受體的數(shù)目成比例，而是與單位時間內(nèi)藥物分子同受體相互接觸的總數(shù)成正比。(五) 誘導(dǎo)契合學(xué)說 結(jié)晶狀態(tài)酶的活性部位其形狀未必與底物有互補性，但在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶的中心被誘導(dǎo)發(fā)生了構(gòu)象變化，產(chǎn)生互補性變化。(六) 活化學(xué)說 未被藥物占據(jù)的受體有兩種狀態(tài)，非活化狀態(tài)R和活化狀態(tài)R*，兩種狀態(tài)處于平 衡8、藥物作用的分類如何？按分子結(jié)構(gòu)分類：結(jié)構(gòu)非特異性藥物：藥物的效應(yīng)不取決于分子中的特異性化學(xué)基團或結(jié)構(gòu)片斷；結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物的效應(yīng)取決于分子中的特異性化學(xué)基團或結(jié)構(gòu)片斷；9、全身麻醉藥和局部麻醉藥的作用原理及典型藥物。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)，使其受到可逆性抑制。（乙醚、巴比妥類的己烯妥鈉、非巴比妥類的氯胺酮、）局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，阻止神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，是非結(jié)構(gòu)特異性地抑制乙酰膽堿的結(jié)合。（可卡因、丁卡因）10、鎮(zhèn)痛藥、心血管系統(tǒng)藥物、抗生素類代表藥物實例。鎮(zhèn)痛藥生 物 堿 ， 如 嗎 啡 合 成 鎮(zhèn) 痛 藥 類 ， 如 美 沙 酮 ； 半 合 成 鎮(zhèn) 痛 藥 ， 如 唉 托 啡 ； 內(nèi) 源 性 多 肽 類 。 心血管系統(tǒng)受體阻滯劑，鹽酸普萘洛爾鈣通道阻滯劑，普尼拉明鈉鉀通道阻滯劑，利多卡因、氯非銨血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑，卡托普利、依那普利，氯沙坦NO供體藥物，硝酸甘油強心藥，西地蘭調(diào)血脂藥，煙酸抗血栓藥，肝素、尿激酶抗生素類內(nèi)酰胺抗生素，青霉素類、頭孢菌素類 四環(huán)素類，土霉素、四環(huán)素 氨基糖苷類，鏈霉素 大環(huán)內(nèi)酯類，紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素 氯霉素類，氯霉素11、藥物受體的鍵合類型有那些？共價鍵、離子鍵、離子-偶極鍵、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移、疏水相互作用、范德華引力12、什么是受體？受體有何標(biāo)準(zhǔn)？受體是指生物體細(xì)胞的一種組分，當(dāng)藥物、激素、神經(jīng)逆質(zhì)、毒素、抗原等配基與這一組分相互作用時，便開始一系列生化、生理或藥理變化。標(biāo)準(zhǔn)1、飽和性2、適度的親和力3、配基專一性4、靶組織的專一性5、親和力與生物活性相關(guān)6、須具有內(nèi)源性配基13、什么叫藥效團和藥動團？藥效團是指藥物的藥理作用或毒性歸咎于某些特定的化學(xué)活性基團，或稱毒性團，藥效團是指與特異的受體結(jié)合并啟動生物效應(yīng)的基團或亞結(jié)構(gòu)。 藥動團是指決定藥代動力學(xué)性質(zhì)，影響藥物的吸收、分布、代謝與血清或組織蛋白結(jié)合和排泄的過程。14 、常見對藥物活性有影響基團有哪些？1.酸性和堿性基團、2.?；?.烷基4.鹵素5.羥基6.巰基和二巰基7.醚基和硫醚基8.硝基9.胺基15、什么是定量構(gòu)效關(guān)系？定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是研究一組化合物的活性或毒性與其結(jié)構(gòu)的、物化的或拓?fù)涮卣鞯年P(guān)系，用數(shù)理統(tǒng)計的方法揭示一組化合物的活性與上述結(jié)構(gòu)特征的變化規(guī)律，并以某種數(shù)學(xué)模型概括和表達構(gòu)效關(guān)系的量變規(guī)律。16、藥物構(gòu)象與構(gòu)象異構(gòu)體受體的變構(gòu)中心只能與柔性藥物 分子的某一構(gòu)象發(fā)生特異性作用。光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)17、什么是生物技術(shù)和生物制品生物技術(shù)是利用生物體如細(xì)菌、霉菌、酵母以及高等動物或植物的組織或細(xì)胞、或由它們的細(xì)胞中分離出的酶或基因，定向地制造新產(chǎn)物或新物種的工業(yè)方法生物制品應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白工程和發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物細(xì)胞及各種動物和人源的組織和液體生物材料制備的，用于疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。18、基因工程的一般方法a) 選擇并分離出所需要克隆的基因；b) 制備質(zhì)粒DNA;c) 用 DNA連接酶把基因 DNA和質(zhì)粒 DNA組合起來，形成雜交的環(huán)狀 DNA；d) 將重組質(zhì)粒再導(dǎo)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，形成重組細(xì)菌；e) 分離帶有成功導(dǎo)入重組質(zhì)粒的克??；f) 鑒定帶有質(zhì)粒的克隆。19、生物技術(shù)藥物學(xué)：是研究生物技術(shù)藥物，尤其是基因工程藥物和基因藥物的一門新型綜合學(xué)科。20、生物工程藥物的主要類型有那些？1. 細(xì)胞因子干擾素2. 細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子3. 造血系統(tǒng)生長因子4. 生長因子類5. 重組蛋白質(zhì)與多肽激素6. 心血管治療劑與酶制劑7. 重組疫苗與單抗制品8. 基因藥物未來10年的生物技術(shù)藥物有那些？1. 腫瘤2. 神經(jīng)退化性疾病3. 自身免疫疾病4. 心血管病5. 病毒性感染病6. 基因治療和轉(zhuǎn)基因技術(shù)21、Hansch藤田分析法進行定量構(gòu)效關(guān)系的操作步驟如何？1、從先導(dǎo)化合物出發(fā)，根據(jù)藥物化學(xué)原 理和一定的規(guī)則，設(shè)計選擇首批化合物并加以合成；2、用離體或活體的生物系統(tǒng)，定量地測 定和評價合成的諸化合物的活性；3、測定或計算化合物的物理化學(xué)參數(shù)或 取代基常數(shù)；4、計算機驅(qū)動多重回歸分析程序，用逐 步展開或逐步回歸方法，求出某個或幾個物理化學(xué)參數(shù)與生物活性呈顯著相關(guān)的hansch方程；22、物化參數(shù)的表示法的參數(shù)有那些？什么是模式識別？一、電性參數(shù)二、疏水參數(shù)三、立體參數(shù)四、指示變量 模式識別是用人工智能技術(shù)進行多變量數(shù)據(jù)分析的方法，它的基本功能是對若干個對象或事件進行合理的分類或判斷，在化學(xué)和藥物化學(xué)研究中有非常重要的作用23、舉例說明先導(dǎo)物的產(chǎn)生的方法有那些？一、天然生物活性物質(zhì)二、以生物化學(xué)或藥理學(xué)為基礎(chǔ)的先導(dǎo)物三、藥物的副作用作為先導(dǎo)物四、藥物合成的中間產(chǎn)物作為先導(dǎo)物五、用普篩方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物24、舉例說明局部修飾的方法有哪些？1、同系物變換2、閉環(huán)或開環(huán)3、引入烯鍵4、大基團的引入、除去或置換5、改變基團的電性25、設(shè)計前藥的目的有那些？ 改變體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)，調(diào)整藥物在體內(nèi)的吸收和分布； 改善藥物的穩(wěn)定性和溶解性； 消除不良?xì)馕逗臀兜溃?降低毒性和不良反應(yīng)； 提高向特定部位的轉(zhuǎn)運和分布； 延長作用時間。26、前藥、生物前體、軟藥、藥物的潛伏化、先導(dǎo)物有何不同？ 前藥是生物活性的原藥與某種化學(xué)基團、片斷或分子經(jīng)共價鍵形成暫時性結(jié)合，在體內(nèi)適當(dāng)?shù)臅r刻和部位經(jīng)水解反應(yīng)裂解掉該暫時的轉(zhuǎn)運基團，復(fù)生成原藥。 生物前體是由原藥經(jīng)化學(xué)變換生成無活性的化合物，經(jīng)內(nèi)代謝酶的催化反應(yīng)，生成原藥而呈現(xiàn)作用。 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物，這種代謝作用是簡單的一步反應(yīng)。 潛伏化藥物是把有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，生成原藥，發(fā)揮藥理作用。 先導(dǎo)化合物又稱為原型物，是通過各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。先導(dǎo)化合物不一定是優(yōu)良藥物。藥物包括天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物、動物藥、礦物藥）、合成藥物和基因工程藥物麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥分為吸入性全身麻醉藥和靜脈麻醉藥全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)，使其受到可逆性抑制。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，阻止神經(jīng)沖動傳導(dǎo)。 癲癇卡馬西平、奧卡西平片，我國從白胡椒中分離出胡椒堿，經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化獲得抗癇靈， 能消除病人的幻覺、妄想的藥稱為抗精神病藥。 消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀的藥稱為抗抑郁藥。 精神失常藥。消除病人情感活動過分高漲或過分低落的藥稱為抗焦慮藥?？咕癫∷幏譃榍敖M癥狀和后組癥狀。 前組癥狀為幻覺、妄想、陽性思維形式障礙、行為紊亂，性質(zhì)上屬于正常功能的夸大或歪曲。 后組癥狀為思維貧乏、感情平淡，意志或主動性缺乏，快感缺失及注意障礙等。鎮(zhèn) 痛 藥作 用 機 制 不 同 于 解 熱 鎮(zhèn) 痛藥， 而 作 用 于 鴉片 受 體 ， 選 擇 性 抑 制 疼 痛 中 樞 。 組織胺在體內(nèi)是一種化學(xué)遞質(zhì)，其作用受體分為H1受體和H2受體，抗組織胺藥也分為 組織胺H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。 前者主要作為抗過敏藥、抗帕金森藥、防治嘔吐和抗眩暈、鎮(zhèn)咳等. 后者主要作為抗?jié)兯帯?藥物的作用過程包括藥劑相、藥代動力相、藥效相 首過效應(yīng)藥物自小腸吸收進入血液循環(huán)，首先經(jīng)門靜脈進入肝臟，因而有相當(dāng)一部分（甚至全部）藥物被代謝，使藥物活性降低。 肝腸循環(huán)一些藥物自肝臟分泌到膽囊并排放到小腸中，小腸又將藥物吸收，經(jīng)門靜脈到達肝臟的過程。（長效、中毒) 藥物代謝的兩個階段 第一階段包括對藥物分子的氧化、還原或水解作用，使分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團。 第二階段是將極性基團與體內(nèi)的成分經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。 構(gòu)效關(guān)系是藥物研究的重要課題，是藥物化學(xué)的核心議題。 乙酰膽堿是柔性分子，可能有數(shù)種構(gòu)象體，即參差、扭曲和疊式構(gòu)象。 幾種構(gòu)象中，參差式最穩(wěn)定