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XXX軟膠囊工藝驗(yàn)證方案起草人起草日期年 月 日審核人審核日期年 月 日批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期年 月 日總頁(yè)頒發(fā)日期年 月 日存檔部門(mén)質(zhì)量部生效日期年 月 日XXX軟膠囊工藝驗(yàn)證文件編號(hào)：SOP-YZ618-00XXX制藥有限公司一 概述1主題內(nèi)容本方案規(guī)定了XXX軟膠囊生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的目的、步驟、標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)內(nèi)容。2 適用范圍本方案適用于XXX軟膠囊生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。3 背景XXX軟膠囊是我公司自行研發(fā)的產(chǎn)品，在以往的生產(chǎn)過(guò)程中，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良。為符合GMP要求，我公司于2005年8月對(duì)原生產(chǎn)廠房、設(shè)備進(jìn)行了技術(shù)改造，同時(shí)對(duì)原來(lái)的文件系統(tǒng)也進(jìn)行了進(jìn)一步的修訂和完善。新廠房和設(shè)備及公用系統(tǒng)于2005年9月進(jìn)行了全面的驗(yàn)證。2005年10月，本產(chǎn)品將依據(jù)完善后的文件系統(tǒng)在改造后的生產(chǎn)線(xiàn)上進(jìn)行試生產(chǎn)。此驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)有助于證明XXX軟膠囊生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性、生產(chǎn)系統(tǒng)的可行性及產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)良。同時(shí)，此方案為即將進(jìn)行的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和將來(lái)進(jìn)一步的驗(yàn)證工作奠定了基礎(chǔ)。4 方案目標(biāo)本產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案的目的，在于為評(píng)價(jià)XXX軟膠囊生產(chǎn)工藝中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝變量提供系統(tǒng)的驗(yàn)證計(jì)劃，以保證實(shí)現(xiàn)在正常的生產(chǎn)條件下，按現(xiàn)生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的XXX軟膠囊，并確認(rèn)生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠性。5 方案概要本產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案，計(jì)劃在改造后的生產(chǎn)線(xiàn)上進(jìn)行最初3批的試生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)施。本方案包括四部分。第一部分：綜述，介紹相關(guān)的背景資料和驗(yàn)證組織，以助于對(duì)本方案的理解和實(shí)施。第二部分：介紹工藝流程圖、相關(guān)文件和關(guān)鍵設(shè)備。第三部分：闡述關(guān)鍵工藝變量的評(píng)價(jià)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)。具體分為4個(gè)生產(chǎn)工藝過(guò)程。1.配料（配制內(nèi)容物） 主要指混合，采用在試生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證。2.溶膠主要指配制膠液，采用在試生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證。3.包囊主要指包囊工序，采用在試生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證。4.干燥采用在試生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證。第四部分：驗(yàn)證的空白記錄樣本，每項(xiàng)驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)記錄，并附于驗(yàn)證報(bào)告中。6 術(shù)語(yǔ)與定義本方案采用以下定義。6.1 工藝驗(yàn)證即建立一種可靠的系統(tǒng)的文字依據(jù)，以充分證實(shí)和保證某種特定的工藝過(guò)程將穩(wěn)定地生產(chǎn)出完全符合已確定的產(chǎn)品屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。6.2 驗(yàn)證方案一種書(shū)面闡述怎樣進(jìn)行驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)規(guī)劃或計(jì)劃文件，此文件之目的在于提供書(shū)面證據(jù)以證明某種工藝過(guò)程是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的。6.3 生產(chǎn)工藝變量生產(chǎn)工藝過(guò)程中可能變化的條件或因素，而這些條件或因素的變化可能會(huì)波及到最終產(chǎn)品的質(zhì)量。6.4 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)基于必須達(dá)到的法定標(biāo)準(zhǔn)由各部門(mén)共同規(guī)定的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)范圍以認(rèn)定檢驗(yàn)或評(píng)價(jià)的結(jié)論，即驗(yàn)證結(jié)果必須達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)范圍。6.5 假設(shè)條件 為了便于驗(yàn)證某個(gè)影響工藝變量，將另一個(gè)相關(guān)的不確定因素假定為一個(gè)已知條件。6.6 運(yùn)行范圍 即工藝參數(shù)實(shí)際運(yùn)行數(shù)值的最小值和最大值構(gòu)成的區(qū)間。6.7 最佳狀態(tài) 即在系統(tǒng)或設(shè)備能夠保持最平穩(wěn)的運(yùn)行，質(zhì)量狀況最能夠得到保障的工藝參數(shù)。二 驗(yàn)證組織及職責(zé)2.1驗(yàn)證小組成員：組長(zhǎng)：開(kāi)發(fā)部 組員：質(zhì)量部生產(chǎn)部 設(shè)備部本驗(yàn)證方案亦是在上述各部門(mén)的共同努力下設(shè)計(jì)完成的。2.2責(zé)任驗(yàn)證組-負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的組織實(shí)施并撰寫(xiě)驗(yàn)證報(bào)告。開(kāi)發(fā)部-負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案，實(shí)施驗(yàn)證，收集驗(yàn)證資料。質(zhì)量部-負(fù)責(zé)參與驗(yàn)證方案制定，環(huán)境監(jiān)測(cè)，取樣檢驗(yàn)，驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)及結(jié)論。生產(chǎn)部-負(fù)責(zé)參與驗(yàn)證方案制定，并參與驗(yàn)證工作，并同時(shí)培訓(xùn)考核生產(chǎn)操作人員。設(shè)備部-負(fù)責(zé)在公用系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、維修校正等項(xiàng)目中提供及時(shí)可靠的支持和服務(wù)?？偣こ處?負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案。質(zhì)量總監(jiān)-負(fù)責(zé)批準(zhǔn)驗(yàn)證方案。三 工藝流程圖XXX軟膠囊工藝流程成 品外包裝內(nèi)包裝干燥內(nèi)容物包 囊干 燥撿 囊膠皮原料膠 液溶 膠初 混均 質(zhì)XX油總 混XXX干膏粉XXX干膏粉XXX干膏粉內(nèi)包裝材料外包裝材料四 相關(guān)文件1 生產(chǎn)工藝文件文件編碼文件名稱(chēng)TSP-SC501XXX軟膠囊工藝規(guī)程SOP-SC501配料崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-SC502溶膠崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-SC503包囊崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-SC504軟膠囊干燥崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2 質(zhì)量檢驗(yàn)及標(biāo)準(zhǔn)文件文件編碼文件名稱(chēng)TSP-ZL1401XXX干膏粉內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL1402XXX干膏粉內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL1403XXX干膏粉內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL003明膠內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL004甘油內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL801 純化水內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL005尼泊金乙酯內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL006尼泊金丙酯內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL007二氧化鈦內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL008XXX色素內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL009XXX內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL011XXX油內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TSP-ZL1402XXX軟膠囊成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)SOP-QC101原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-QC102成品取樣標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-QC202XXX檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-QC226黏度檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-QC213水分檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序3 驗(yàn)證文件SOP-YZ107廠房與設(shè)施驗(yàn)證SOP-YZ108空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證SOP-YZ109純化水系統(tǒng)驗(yàn)證SOP-YZ211 配料罐驗(yàn)證SOP-YZ212溶膠罐驗(yàn)證SOP-YZ213XXX型膠體磨驗(yàn)證SOP-YZ214XXX型軟膠囊機(jī)驗(yàn)證五 關(guān)鍵設(shè)備1 XXX型不銹鋼配料罐2 XXX型膠體磨2XXX型軟膠囊機(jī)3溶膠罐4空調(diào)凈化系統(tǒng)六 生產(chǎn)工藝變量的評(píng)價(jià)目的提供文字依據(jù)確認(rèn)本過(guò)程生產(chǎn)系統(tǒng)要素的可靠性和工藝參數(shù)設(shè)計(jì)的合理性及準(zhǔn)確性，證明本過(guò)程所采用的工藝條件和操作程序能確保產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的均一性及穩(wěn)定性，保證生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的XXX軟膠囊。1 配料工藝過(guò)程 配制內(nèi)容物(1)項(xiàng)目 均質(zhì)次數(shù)評(píng)價(jià)方法 設(shè)定膠體磨的一個(gè)固定參數(shù)： 混合量：XXkg；膠體磨間隙：X-XX微米。在過(guò)膠體磨分別均質(zhì)1次、2次、3次過(guò)程中，分別從出料口分段取3個(gè)樣，每個(gè)樣50ml測(cè)定混懸液沉降體積比。判定標(biāo)準(zhǔn) 混懸液外觀均勻一致，靜置3小時(shí)后混懸液沉降體積比0.XX 檢查結(jié)果 見(jiàn)配料的均質(zhì)次數(shù)的驗(yàn)證記錄 (2)項(xiàng)目 混合時(shí)間評(píng)價(jià)方法 設(shè)定配料罐的一個(gè)固定參數(shù)： 混合量：XXkg；配料罐轉(zhuǎn)速：XXrpm?；旌?0min、40min、60min、80min，分別從頂部、中間、底部取3個(gè)樣，每個(gè)樣50g，測(cè)定XXX含量。判定標(biāo)準(zhǔn) 混懸液外觀均勻一致，XXX含量XXmg/0.XXg，與平均值最大偏差0.Xmg。檢查結(jié)果 見(jiàn)配料的混合時(shí)間的驗(yàn)證記錄 (3)項(xiàng)目 混合均勻性評(píng)價(jià)方法 設(shè)定配料罐的一個(gè)固定參數(shù)： 混合量：XXkg；配料罐轉(zhuǎn)速：XXrpm 混合時(shí)間：按工藝驗(yàn)證值確定。在混合結(jié)束后，混懸液外觀均勻一致，分別從頂部、中間、底部取3個(gè)樣，每個(gè)樣50g，測(cè)定XXX含量。判定標(biāo)準(zhǔn) XXX含量XXmg/0.XXg，與平均值最大偏差0.Xmg。檢查結(jié)果 見(jiàn)配料的混合均勻性的驗(yàn)證記錄 (4)項(xiàng)目 靜置均勻性評(píng)價(jià)方法 將混合均勻的內(nèi)容物經(jīng)真空脫泡完全后放出，靜置于周轉(zhuǎn)桶中，于0小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、9小時(shí)分別從頂部、中間、底部取3個(gè)樣（取樣前用加料勺攪拌1分鐘），每個(gè)樣取50g，測(cè)定XXX含量。 判定標(biāo)準(zhǔn) XXX含量XXmg/0.XXg，與平均值最大偏差0.Xmg。檢查結(jié)果 見(jiàn)內(nèi)容物靜置均勻性的驗(yàn)證記錄 2溶膠工藝過(guò)程 溶膠項(xiàng)目 黏度評(píng)價(jià)方法 將按膠液配方稱(chēng)量好的純水、甘油加入溶膠罐，攪拌（XXrpm）并加熱至XX后，提高攪拌速度(XXX-XXXrpm)、加入稱(chēng)量好的明膠，攪拌20分鐘后真空脫泡，當(dāng)溫度降至XX，加入防腐劑及色漿，繼續(xù)攪拌、真空脫泡至完全。膠液水份蒸發(fā)造成的重量減輕控制在總投料量的X-X%范圍內(nèi)。分別從頂部、中間、底部取3個(gè)樣，觀察膠液外觀性狀，并測(cè)黏度。判定標(biāo)準(zhǔn) 明膠完全溶解、無(wú)結(jié)塊、膠液色澤均勻，黏度在XXXXXXXXXXcps范圍內(nèi)，三個(gè)樣的黏度與平均黏度的最大偏差XXXXcps。檢查結(jié)果 見(jiàn)溶膠工藝的驗(yàn)證記錄 3 包囊工藝過(guò)程 包囊（1）項(xiàng)目 裝量評(píng)價(jià)方法 根據(jù)已確定的XXX型軟膠囊機(jī)的工藝參數(shù)（膠盒、膠管預(yù)熱溫度：XX-XX， 冷風(fēng)溫度：XX-XX，噴體溫度：XX-XX），在生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格控制，每隔15分鐘取二次樣（每次10顆軟膠囊），一個(gè)樣在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)根據(jù)SOP-SC503 包囊崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中規(guī)定的方法檢測(cè)裝量，另一個(gè)樣送QC按中國(guó)藥典2000年版中規(guī)定的方法檢測(cè)裝量，直至300分鐘。判定標(biāo)準(zhǔn) 每粒內(nèi)容物裝量在0.XXg7%內(nèi)，且標(biāo)準(zhǔn)差S0.03檢查結(jié)果 見(jiàn)包囊裝量差異的驗(yàn)證記錄（2）項(xiàng)目 含量評(píng)價(jià)方法 依據(jù)已確定的MK4型軟膠囊機(jī)工藝參數(shù)，在生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格控制，每隔1小時(shí)取一次樣，直至生產(chǎn)結(jié)束，檢測(cè)XXX含量。判定標(biāo)準(zhǔn) XXX含量XXmg/粒，與平均值的最大偏差10%檢查結(jié)果 見(jiàn)XXX含量差異的驗(yàn)證記錄4干燥工藝過(guò)程 干燥項(xiàng)目 干燥時(shí)間評(píng)價(jià)方法 在溫度為18-26、濕度不超過(guò)XX%RH的環(huán)境下對(duì)濕軟膠囊進(jìn)行干燥。在干燥過(guò)程中，24小時(shí)內(nèi)每4小時(shí)翻動(dòng)軟膠囊一次；24-48小時(shí)每8小時(shí)翻動(dòng)軟膠囊一次；以后每天至少翻動(dòng)軟膠囊兩次。于干燥24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)小時(shí)取樣，觀察外觀、用手?jǐn)D壓感覺(jué)硬度、測(cè)囊殼水分。判定標(biāo)準(zhǔn) 外觀為規(guī)整卵圓形；硬度：手指用力擠壓后感覺(jué)有一定韌性、無(wú)明顯變形、松開(kāi)手指軟膠囊不變形；膠皮水分在11-14%范圍內(nèi)。檢查結(jié)果 見(jiàn)軟膠囊的干燥驗(yàn)證記錄溶膠工藝驗(yàn)證記錄品 名XXX軟膠囊驗(yàn) 證 人驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證日期批 量 Kg設(shè) 備溶膠罐條 件按照溶膠崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 樣號(hào)頂部中間底部平均值外觀黏度與平均值偏差結(jié)論配料的均質(zhì)次數(shù)的驗(yàn)證記錄品 名XXX軟膠囊驗(yàn) 證 人驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證日期批 量 Kg設(shè) 備XXX型膠體磨條 件膠體磨的間隙為XX微米 （取樣50ml，用于測(cè)沉降比）均質(zhì)次數(shù)1次樣 品123平均值外 觀混懸物初始高度H0 混懸物最終高度H沉降體積比值均質(zhì)次數(shù)2次樣 品123平均值外 觀混懸物初始高度H0 混懸物最終高度H沉降體積比值均質(zhì)次數(shù)3次外 觀123平均值混懸物初始高度H0 混懸物最終高度H沉降體積比值結(jié) 論配料混合時(shí)間的驗(yàn)證記錄品 名XXX軟膠囊驗(yàn) 證 人驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證日期批 量 Kg設(shè) 備配料罐條 件配料罐轉(zhuǎn)速：XXrpm （取樣50g，用于測(cè)XXX含量）混合時(shí)間20min樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：混合時(shí)間40min樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：混合時(shí)間60min樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：混合時(shí)間80 min樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：結(jié) 論配料混合均勻性的驗(yàn)證記錄品 名XXX軟膠囊驗(yàn) 證 人驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證日期批 量 Kg設(shè) 備配料罐條 件配料罐轉(zhuǎn)速：XXrpm 混合時(shí)間： min （取樣50g，測(cè)XXX含量）樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：結(jié) 論內(nèi)容物靜置均勻性的驗(yàn)證記錄品 名XXX軟膠囊驗(yàn) 證 人驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證日期批 量 Kg設(shè) 備配料罐條 件靜置于周轉(zhuǎn)桶中，取樣前用加料勺攪拌X分鐘（取樣50g，用于測(cè)XXX含量）靜置時(shí)間0小時(shí)樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：靜置時(shí)間3小時(shí)樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：靜置時(shí)間6小時(shí)樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：靜置時(shí)間9小時(shí)樣 品頂 部中間底 部平均值外 觀XXX含量mg/0.XXg與平均值偏差最大偏差：結(jié) 論包囊裝量差異的驗(yàn)證記錄品 名XXX軟膠囊驗(yàn) 證 人驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證日期批 量 萬(wàn)粒 設(shè) 備XX型軟膠囊機(jī)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)冷風(fēng)溫度：XX-XX 噴體溫度：XX-XX 膠皮厚度：0.XXX-0.XXXmm裝 量 差 異 樣號(hào)包囊時(shí)間12345678910平均值S15min30min45min60min75min90min105min120min135min150min165min180min195min210min225min245min255min270min285min300min平均裝量幅 度SCV%結(jié) 論XXX