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ESC經(jīng)導管去腎神經(jīng)支配術專家共識解讀國際循環(huán)網(wǎng)2013-08-23分享作者：何喆 吳永?。ǜ吠庑难懿♂t(yī)院）經(jīng)導管腎去神經(jīng)支配術（renal denervation，RDN）是一種新興技術，可顯著且安全地降低頑固性高血壓患者交感神經(jīng)活性以及血壓水平。經(jīng)過幾年的發(fā)展，結合多個臨床試驗結果的公布，2013年歐洲心臟病學會（ESC）及歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會（EAPCI）專家組聯(lián)合制定ESC經(jīng)導管去腎神經(jīng)支配術專家共識，從病理生理學、有效性及安全性的臨床研究進展、技術操作、患者選擇、效益分析以及降壓外潛在獲益等方面進行論述，為介入醫(yī)師及相關醫(yī)務人員提供指導。本文重點就RDN的臨床應用進行粗淺解讀。1. RDN患者選擇1.1 頑固性高血壓根據(jù)以往證據(jù)，入選RDN的受試者均為嚴重的頑固性高血壓患者，即已使用3種最大或耐受劑量的降壓藥物（其中包括利尿劑），收縮壓仍160 mm Hg，（糖尿病患者收縮壓150 mm Hg）。診室血壓較高的患者需行動態(tài)血壓檢查以排除假性高血壓。假性頑固性高血壓特別見于診室血壓總是高于診室外血壓的患者（平均日間血壓135 mm Hg）。在進行RDN前，應由專業(yè)中心的高血壓專家對患者進行評估，藥物治療優(yōu)化以及生活方式確認應作為病情評估的一部分。需要注意的是，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）如醛固酮、依普利酮對頑固性高血壓患者特別有效，但鑒于這類藥物的長期安全性考慮，特別對于伴有腎功能下降并已經(jīng)使用腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑的患者，MRA無效才考慮行RDN的建議有待考察。繼發(fā)性高血壓，包括腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥，必須依次排除。在篩查確定頑固性高血壓患者后，還需對患者可行RDN的資格進行核實?；赟ymplicity研究排除標準，以下患者應排除以確保RDN操作安全：既往腎動脈介入治療（球囊成型或支架植入）、腎動脈粥樣硬化斑塊（定義為腎動脈狹窄50%）、多支主腎動脈、腎動脈直徑4 mm或長度20 mm。盡管RDN對于中、重度慢性腎病患者安全有效，但行RDN的患者仍應保留一定腎功能（eGFR45 ml/ min/1.73 m2）。此外，藥物不良反應強烈或多藥抵抗也應作為進行RDN的需考慮因素之一。圖1為目前推薦的RDN篩查流程。圖1 RDN篩查流程1.2降壓外其他獲益RDN除降血壓外的其他應用多處于預實驗階段，包括糖代謝、心臟形態(tài)及功能改變、心律失常、心力衰竭、終末期器官損傷等交感神經(jīng)過度激活性疾病。1.2.1 糖尿病和胰島素抵抗交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是胰島素抵抗、代謝綜合征的重要原因，與中心性肥胖以及進展為糖尿病風險相關。同時，胰島素抵抗和高胰島素血癥的存在也會進一步激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。在一項研究RDN對頑固性高血壓患者糖代謝影響的預實驗中，RDN術后3個月，空腹血糖、空腹胰島素和糖耐量實驗2小時后血糖濃度均顯著降低，胰島素敏感性顯著提高，而對照組無明顯改變。另一項針對阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征患者的實驗也驗證這一結論。在個案報道中，1例心力衰竭合并糖尿病患者，已采用強化胰島素治療4年，在RSD術后6個月，減少并最終停止胰島素治療。2例多囊卵巢綜合癥-表現(xiàn)為肥胖、血壓升高、胰島素抵抗的患者，RSD后3個月在體重無明顯減輕情況下，胰島素抵抗顯著改善。關于RDN對糖代謝影響持續(xù)的時間以及針對糖尿病患者的效果還需進一步研究。1.2.2 心臟效應合并左室肥厚的頑固性高血壓患者行RSD后1月和6月時血壓顯著下降，左室質(zhì)量、射血分數(shù)等參數(shù)也明顯改善。6例血壓未顯著改善（下降10 mm Hg）患者中，5例也出現(xiàn)左室肥厚逆轉，提示其改善左室肥厚的作用獨立于降壓效果。首個將RSD應用于慢性心力衰竭研究的初步結果顯示，患者RSD術后6個月六分鐘步行距離較術前顯著增加，心力衰竭癥狀得到改善，而血壓、腎功能沒有變化，也沒有引起有癥狀的血液動力學改變。多中心隨機對照研究RE-ADAPT-CHF將在100名慢性心力衰竭患者中進一步證實RDN的效果，并提供更多信息。1.2.3 慢性腎病大量證據(jù)表明，交感神經(jīng)興奮是慢性腎病的特征，導致高血壓及腎臟功能的進行性下降。在Symplicity HTN試驗中，腎功能不全（eGFR45 ml/ min/1.73 m2）患者被排除，但一個納入15名中、重度慢性腎?。ㄆ骄鵨GFR 31 ml/ min/1.73 m2）的研究顯示，RDN 6個月后血壓降低而GFR沒有惡化，提示RSD在中、重度腎功能不全患者中應用的可行性。1.2.4 心律失常自主神經(jīng)系統(tǒng)也參與部分心臟電生理調(diào)控，包括變時、變傳導效應，竇房結去極化速率以及房室傳導。RDN可顯著降低頑固性高血壓患者靜息心率、延長PR間期，且基礎心率和心率變化與血壓下降程度無關。兩例RSD治療慢性心力衰竭伴持續(xù)埋藏式心律轉復除顫器（ICD）電風暴病例，術后室性心律失常均顯著減少，隨訪6月幾乎無心室顫動和室性心動過速再發(fā)。而RDN聯(lián)合單純肺靜脈隔離術（PVI）治療，相比于單純PVI組，不僅降壓效果顯著，還顯著減少頑固性高血壓伴頑固性心房顫動患者消融術后1年的心房顫動復發(fā)率。因此，RDN在心律失常領域的作用值得開展更多研究，但目前由于證據(jù)不足，該領域應用尚不能作為常規(guī)建議。1.2.5 高血壓終末期器官損傷脈搏波反射和脈搏波速度是反映動脈僵硬度的指標，并與高血壓患者心血管事件風險及死亡率相關。RDN顯著降低中央脈壓，從而降低脈搏波速率提示的血管外向重構效應，對基線血管僵硬程度高的患者尤為明顯。蛋白尿是早期高血壓腎損傷的指征，并被認為是高血壓終末期器官損傷。隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)，RDN可減少研究對象中顯性白蛋白尿和微量白蛋白尿的人數(shù)。2. 操作技術2.1 一般操作共識建議至少1名高血壓病專家全程參與治療及篩查過程。為避免并發(fā)癥發(fā)生，介入操作應由參加過介入操作培訓并且能夠處理可能并發(fā)癥的心血管介入醫(yī)師或血管科醫(yī)師實施。射頻消融過程中必須使用鎮(zhèn)靜止痛藥物（如咪達唑侖、嗎啡、瑞芬太尼、芬太尼、異丙酚）。在某些國家，麻醉醫(yī)生須全程參與。在術中需及時監(jiān)測血壓、心率、氧飽和度等重要體征。射頻消融引起的腎動脈水腫和/或痙攣可通過動脈內(nèi)使用硝酸甘油或維拉帕米緩解。以上處理無效時，血管痙攣可能會持續(xù)整個操作過程，但通常可在術后數(shù)小時內(nèi)消失。整個消融持續(xù)約4560分鐘。值得注意的是，血壓很少在術后立即發(fā)生改變，通常需數(shù)周至數(shù)月才會出現(xiàn)顯著的血壓下降，提示逐步緩慢的交感神經(jīng)再調(diào)節(jié)的發(fā)生?；颊呒爸髦吾t(yī)師應提前了解以避免對手術即刻效果的不現(xiàn)實期待。此外，還應向患者告知RDN作為一種新治療方法，主要用于改善藥物抵抗的頑固性高血壓患者血壓控制，RDN不可能顯著減少大部分患者的藥物負荷，并且也不能治愈高血壓病。近期研究表明，射頻消融能量可導致短暫的內(nèi)皮脫落、細胞腫脹、組織凝固以及栓塞形成。盡管缺乏對照數(shù)據(jù)，這些現(xiàn)象提示有必要給予抗血小板藥物治療（術中阿司匹林250mg 靜脈注射，術后75-100mg/d持續(xù)四周以上）。術后規(guī)律復查有利于即刻和長期評估RDN效果，并為這種新技術的發(fā)展和改進提供更多數(shù)據(jù)。表1為RDN術后建議進行的相關檢查。表1 RDN術后建議進行的相關檢查2.2 技術發(fā)展目前已有超過65家公司投入RDN導管的研發(fā)。新RDN導管的發(fā)展趨向于更小直徑、更短消融時間、更少操作動作、合適尺寸以適應所有導管減少操作費用、合理圖像傳送以評估局部內(nèi)皮損傷、可修復的損傷以適應特殊人群需求，甚至面對不同患者各異的局部血管解剖還可能需要定制個體化導管。此外，新的治療形式如超聲波、冷凍消融技術、輻射、局部藥物，甚至體外超聲波仍在不斷開發(fā)之中。值得注意的是，上述所有新設備均須經(jīng)大規(guī)模受試者證實長期安全性和有效性，才能被推薦用于廣泛人群。表2為不同治療形式的主要優(yōu)點和缺點。表2不同治療形式的主要優(yōu)點和缺點3. RDN技術存在的問題目前，RND技術遇到的最大挑戰(zhàn)是如何監(jiān)控RDN操作效果。并非所有患者術后均出現(xiàn)血壓降低，而其原因是存在對RDN無效的高血壓表型亦或是操作并未成功無法得知。目前既沒有簡便易行的方法判斷RDN操作有效、部分有效或完全無效，亦無可靠的生化或其他指標用于臨床常規(guī)檢測。RDN導致血壓降低的確切機制尚無明確報道。但推測與降低外周阻力、減少腎素釋放以及改善水鈉代謝相關。此外，腓神經(jīng)交感活性也在術后降低，這表示全身交感神經(jīng)活性在RDN后降低，可能由傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)沖動減弱引起中樞交感神經(jīng)興奮下傳減弱導致。RDN效果持續(xù)時間尚不確定。動物實驗和移植經(jīng)驗證實交感神經(jīng)具有再生和/或重建能力，而目前關于RDN長期隨訪的證據(jù)有限，因此RDN的遠期效果還存在疑問。Symplicity HTN-1研究數(shù)據(jù)表明，RDN術后36個月仍有持續(xù)的降壓效果，提示可能不存在顯著的功能相關腎臟交感神經(jīng)再生。Symplicity HTN-2研究提示，RDN對動態(tài)血壓的改善沒有診室血壓顯著；一項對300名頑固性高血壓患者的多中心分析顯示，RDN顯著降低診室、24小時平均、日間和夜間血壓，并增加血壓控制率。動態(tài)血壓與診室血壓比較，即可避免白大衣效應，又為心血管事件危險因素提供更多數(shù)據(jù)。目前，尚無RDN影響心血管事件發(fā)生率和死亡率的證據(jù)。盡管對于頑固性高血壓患者，顯著降低血壓可被認為是有效的替代終點，但在未來臨床試驗中，還應對這種有創(chuàng)性治療的確切效果進行進一步研究。頑固性高血壓患者藥物依從性很低，一項84例頑固性高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，34.5%的患者血液中沒有檢測到藥物，65.5%沒有規(guī)律服藥。我們不知道RDN后血壓下降的原因是該技術切實有