腫瘤治療最新進(jìn)展、免疫治療、cartppt課件

癌癥治療發(fā)展史及最新進(jìn)展 主講 趙昕20160517 癌癥領(lǐng)域的兩位頂尖人物DouglasHanahan教授和RobertWeinberg教授在2000年出版的 Cell 雜志上聯(lián)名發(fā)表了一篇綜述文章 癌癥的標(biāo)志 HallmarksofCancer 提出了癌癥的單克隆理論 這篇文章認(rèn)為 所有惡性腫瘤均開始于一個(gè) 叛逆細(xì)胞 RenegadeCell 這個(gè)細(xì)胞因?yàn)榛蛲蛔兌邆淞?大特征 分別是刺激自己無限生長 不理會(huì)其他禁令 逃避細(xì)胞自殺機(jī)制 躲過染色體端粒長度對細(xì)胞分裂次數(shù)的限制 發(fā)展出一套血液供應(yīng)系統(tǒng)以維持自己的生長 以及具備入侵到其他組織中去的能力 背景介紹 但是 自這篇文章發(fā)表后不久后就有人發(fā)現(xiàn) 腫瘤里的癌細(xì)胞不都是來自同一個(gè)克隆 而是包含各種不同種類的癌細(xì)胞 這些癌細(xì)胞除了源于基因突變以外 還包括基因重組 片段缺失和DNA甲基化等各種方式 更重要的是 腫瘤當(dāng)中甚至不光有癌細(xì)胞 還混有大量健康細(xì)胞 所有這些細(xì)胞一起構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境 甚至體內(nèi)的微生物也會(huì)參與進(jìn)來 共同構(gòu)建了一個(gè)適合腫瘤生長的復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò) 背景介紹 在此基礎(chǔ)上有人提出 腫瘤的發(fā)生和成長完全符合達(dá)爾文提出的自然選擇理論 是一個(gè)不斷進(jìn)化的過程 具體來說 人體內(nèi)的所有細(xì)胞就像是一個(gè)個(gè)單獨(dú)的生命 隨時(shí)發(fā)生各種基因變異 這些變異賦予這些細(xì)胞不同的性狀 這些性狀在體內(nèi)被選擇 分裂速度越快 同時(shí)又越善于逃避免疫監(jiān)督的細(xì)胞便越有機(jī)會(huì)活下來 最終成為癌細(xì)胞 與 進(jìn)化論 如出一轍 這個(gè)過程不斷地重復(fù) 癌細(xì)胞逐漸獲得了一個(gè)又一個(gè)獨(dú)特的性狀 數(shù)量越來越多 腫瘤越長越大 就像某個(gè)物種被大自然選擇一樣 對抗癌癥方法層出不窮 聰明的 癌細(xì)胞 癌癥治療發(fā)展史 早期憑經(jīng)驗(yàn)做手術(shù)切除癌組織 只能用于尚未擴(kuò)散的實(shí)體腫瘤 放療 化療 見效快 殺敵一千自損八百 抗癌靶向藥物 作用位點(diǎn)專一 但造價(jià)高 適應(yīng)癥窄 耐藥性 免疫治療 利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對付癌細(xì)胞 從1970年起 第一個(gè)致癌基因 Oncogene 被科學(xué)家發(fā)現(xiàn) 這個(gè)基因一旦被激活 就會(huì)讓正常細(xì)胞的分裂失去控制 成為癌細(xì)胞 在1984年 第一個(gè)腫瘤抑制基因 TumorSuppressorGene 被科學(xué)家發(fā)現(xiàn) 自從找到了致癌基因和腫瘤抑制基因 就相當(dāng)于找到了癌細(xì)胞和健康細(xì)胞的不同之處 這對開發(fā)出只針對癌細(xì)胞 同時(shí)又不會(huì)傷害健康細(xì)胞的抗癌靶向藥物奠定了基礎(chǔ) 抗癌靶向藥物 癌癥治療發(fā)展史 早期憑經(jīng)驗(yàn)做手術(shù)切除癌組織 只能用于尚未擴(kuò)散的實(shí)體腫瘤 放療 化療 見效快 殺敵一千自損八百 抗癌靶向藥物 作用位點(diǎn)專一 但造價(jià)高 適應(yīng)癥窄 耐藥性 免疫治療 利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對付癌細(xì)胞 1 細(xì)胞因子治療 白介素 干擾素 腫瘤壞死因子等 2 檢查點(diǎn)阻斷法 CheckpointBlockade 3 過繼免疫療法 免疫治療方法 背景 1984年 美國科學(xué)家SteveRosenberg曾用高劑量的白細(xì)胞介素激活病人的免疫系統(tǒng) 在一部分癌癥病人身上獲得了成功 與此同時(shí)也有人嘗試用干擾素來激活免疫系統(tǒng) 同樣有少數(shù)癌癥病人獲益 從此基礎(chǔ)學(xué)家進(jìn)行了各種大量實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)了很多與癌癥相關(guān)的細(xì)胞因子 為癌癥與免疫之間的聯(lián)系奠定了基礎(chǔ) CoussensLM WerbZ Inflammationandcancer Nature 2002 420 960 867WangY LiG ZhengGG etal DetectionandsequencinganalysisofIL 18expressioninJ6 1leukemiccells LeukRes 2001 25 273 274 1 細(xì)胞因子治療 1996年 美國免疫學(xué)家JamesAllison教授發(fā)現(xiàn)CTLA 4蛋白和其他免疫活性分子不一樣 被激活后反而抑制了T細(xì)胞的活性 1996 science 日本京都大學(xué)的本庶佑教授于1992年在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)具有剎車的蛋白質(zhì) 取名為PD 1 之后 美籍華裔科學(xué)家陳列平教授于1999年發(fā)現(xiàn)了和PD 1配對的受體蛋白 取名PD L1 發(fā)現(xiàn)當(dāng)PD 1和PD L1發(fā)生特異性結(jié)合后 T細(xì)胞便會(huì)啟動(dòng)自殺程序 藥物研發(fā) 雖然黑色素瘤病人極少 但名為Ipilimumab的CTLA 4抗體作為當(dāng)時(shí)治療黑色素瘤晚期唯一有效藥 在2013年一年的銷售額高達(dá)9 6億美元 另外一些制藥廠也把注意力放到了PD 1 PD L1通路上 至少有幾十種針對這一通路的單抗藥物正在研發(fā)的過程中 2013年底出版的 science 將這類基于 檢查點(diǎn)阻斷 的腫瘤免疫治療藥物評為年度十大科學(xué)突破的首位 引起了廣泛關(guān)注 2 檢查點(diǎn)阻斷 CheckpointBlockade 原理 adoptivecelltransfertherapy ACT 是指從腫瘤患者中分離免疫活性細(xì)胞 在體外進(jìn)行修飾 擴(kuò)增和功能鑒定 然后向患者轉(zhuǎn)輸 從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答來殺傷腫瘤細(xì)胞 a 非特異性過繼免疫治療b 特異性過繼免疫治療 3 腫瘤過繼免疫療法 包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 lymphokineactivatedkiller LAK 療法和細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 cytokineinducedkiller CIK 療法 LAK療法是利用白細(xì)胞介素2 IL 2 刺激外周血淋巴細(xì)胞免疫活性細(xì)胞 這些細(xì)胞主要是由很多種淋巴細(xì)胞組成的混合體 包括NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞 在體外對腫瘤具有HLA humanleukocyteantigen 人類白細(xì)胞抗原 非依賴型的殺傷作用 CIK是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子 抗CD3mcAb IL 2 IFN IL 1a等 共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞 其中CD3 和CD56 細(xì)胞是CIK細(xì)胞群體中主要的效應(yīng)細(xì)胞 被稱為NK樣T淋巴細(xì)胞 兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC 主要組織相容性復(fù)合體 限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn) a 非特異性過繼免疫治療 包括腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞 tumorinfiltratinglymphocytes TIL 治療 T細(xì)胞受體 Tcellreceptor TCR 基因治療 嵌合抗原受體治療 chimericantigenreceptor CAR 等 TIL治療 是從腫瘤組織中分離出來的淋巴細(xì)胞 經(jīng)離體培養(yǎng) 由IL 2誘導(dǎo)而成 具有特異性腫瘤殺傷活性TCR治療 利用分子生物學(xué)的手段克隆腫瘤特異性T細(xì)胞的TCR 并通過構(gòu)建含TCR的病毒載體 把TCR轉(zhuǎn)入正常的T細(xì)胞中 使這些T細(xì)胞因攜帶腫瘤特異性TCR而成為特異性腫瘤殺傷細(xì)胞 CAR T細(xì)胞治療 主要特點(diǎn)是通過基因修飾獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體T細(xì)胞的個(gè)性化治療方法 b 特異性過繼免疫治療 與傳統(tǒng)的T細(xì)胞識別抗原相比 經(jīng)CAR識別腫瘤抗原無須主要組織相容性復(fù)合體限制 同時(shí)CAR可以通過增加共刺激分子信號從而增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤的殺傷性 因此CAR T細(xì)胞可以克服腫瘤細(xì)胞下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體分子和減少共刺激分子表達(dá)等免疫逃逸機(jī)制 CAR T細(xì)胞技術(shù)已經(jīng)發(fā)展出4代 第1代CAR在胞內(nèi)只有 個(gè) 細(xì)胞CD3 受體的信號區(qū) 在此基礎(chǔ)上第2代增加了1個(gè)共刺激分子信號 第3代增加了2個(gè)共刺激分子信號 CAR T細(xì)胞治療 j 將自體T細(xì)胞結(jié)合CD19靶向的嵌合抗原受體慢病毒載體 CTL019 注入復(fù)發(fā)或難治性ALL患者 30名患者 0 76X10 6 20 6X10 6CTL019Cells kg 檢測CTL019Tcells免疫應(yīng)答毒性效應(yīng)擴(kuò)增數(shù)持久性 Figure2 AshowstheresultsofdetectionofCTL019 positiveTcellsdetectedbymeansofflowcytometryinperipheral bloodsamples B showstheKaplan Meiercurveofthetimetothefirstconfirmednegativemeasurementinperipheralbloodandbonemarrow C showsmeasurementsofCTL019gene modifiedTcellsinperipheralbloodasassessedbymeansofquantitativereal timepolymerase chain reaction PCR assay A showstheresultsoftestingtodetectthepercentageofCD19 positivelymphocytesinperipheral bloodsamplesbymeansofflowcytometry B showsaKaplan MeiercurveofthetimetoeitherCD19positivityorrelapse A showspeaklevelsofinterleukin 6inthefirst28daysafterinfusionofCTL019cellsinpatientswithseverecytokine releasesyndromeascomparedwithpatientswithcytokine releasesyndromethatwasnotsevere B showstheseverityofcytokine releasesyndromeaccordingtothebaselinediseaseburdeninbonemarrowafterchemotherapyandbeforeinfusion inthepediatrictrialonly 1 嵌合抗原受體 抗CD19修飾的T細(xì)胞療法對治療復(fù)發(fā)和難治型ALL有效 研究中30位接受此類治療的急性淋巴細(xì)胞白血病病人中 有27位病人其癌癥跡象消失 完全緩解率達(dá)到90 多數(shù)持續(xù)性長達(dá)24個(gè)月 6個(gè)月無癥狀生存率為67 2 CTL019細(xì)胞治療與高緩解率有關(guān) 即使對干細(xì)胞移植失敗的患者也有效 文獻(xiàn)結(jié)論 目前 CAR T細(xì)胞治療最大的副作用是發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征 被注入的T細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子 可能導(dǎo)致危險(xiǎn)的高熱和急劇的血壓下降 一些患者可能需要采取額外的處理措施