難治性急性白血病中醫(yī)治療策略

難治性急性白血病中醫(yī)治療策略 難治性急性白血病概念與診斷標(biāo)準(zhǔn)難治性急性白血病的發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)介難治性急性白血病的西醫(yī)應(yīng)對(duì)措施難治性急性白血病的中醫(yī)治療特色難治性急性白血病中醫(yī)藥臨床應(yīng)用 2 3 4 課程結(jié)構(gòu) 掌握難治性急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)及其發(fā)病機(jī)理 熟悉難治性急性白血病治療方法及其存在問(wèn)題 知曉中醫(yī)藥治療治性急性白血的病特色與優(yōu)勢(shì) 學(xué)習(xí)目標(biāo) 難治性急性白血病概念與診斷標(biāo)準(zhǔn) 第一章 造血干祖細(xì)胞不能進(jìn)一步分化而導(dǎo)致惡變不成熟的白血病細(xì)胞失去了正常生理功能白血病可侵潤(rùn)到機(jī)體各種組織和重要器官臨床見(jiàn)貧血 感染 出血 臟器功能損害 造血系統(tǒng)惡性腫瘤 白血病定義 急性白血病是造血組織惡性腫瘤 十大高發(fā)性腫瘤之一 占惡性腫瘤總發(fā)生率的5 我國(guó)每年新增病例4萬(wàn) 2萬(wàn)是兒童 白血病綜合治療 蒽環(huán)類和阿糖胞苷可使AML的CR達(dá)60 80 長(zhǎng)春新堿和潑尼松輔以蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺可使ALL的CR達(dá)80 以上 大劑量阿糖胞苷鞏固維持強(qiáng)化的緩解后治療使成人患者五年DFS達(dá)20 60 20 35 的成人 兒童3 17 AML和5 10 的成人 兒童 5 ALL屬原發(fā)難治性白血病 40 60 CR或骨髓移植后復(fù)發(fā)而難治 難治性急性白血病定義 初治或復(fù)發(fā)的急性白血病患者對(duì)多種化療方案無(wú)反應(yīng) 很難達(dá)到臨床完全緩解 國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn) Hiddemann 初治病例 用經(jīng)典誘導(dǎo)方案緩解治療無(wú)效 CR16 12月內(nèi)復(fù)發(fā) 6個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā) CR16 12月后復(fù)發(fā) 原誘導(dǎo)方案治療無(wú)效 化療2次或2次以上復(fù)發(fā) 1990年 權(quán)威性 初治標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)緩解治療兩療程不緩解 CR1 12個(gè)月復(fù)發(fā) 化療2次或2次以上復(fù)發(fā) 再誘導(dǎo)治療無(wú)效 提出原發(fā)難治概念 初始誘導(dǎo)治療不緩解 Estey 1996年 1996年GIMEMA EORTC協(xié)作組對(duì)Estey進(jìn)行了修訂 絕對(duì)耐藥 誘導(dǎo)緩解治療第一個(gè)療程的第28天骨髓中幼稚細(xì)胞比例仍超過(guò)診斷時(shí)的50 低增生性耐藥 化療后骨髓抑制 但恢復(fù)后骨髓中幼稚細(xì)胞比例仍超過(guò)診斷時(shí)的50 髓外白血病持續(xù)存在 誘導(dǎo)化療第一療程骨髓中幼稚細(xì)胞比例下降50 以上 但第兩療程后仍不能緩解 2006年Christoph 經(jīng)過(guò)2個(gè)療程或更多療程初期誘導(dǎo)治療失敗 首次緩解后不足6個(gè)月早期復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)后對(duì)包括大劑量Ara C在內(nèi)的化療無(wú)效 第二次或更多次復(fù)發(fā) 國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) 從1997年 2008年共進(jìn)行了6次難治性急性白血病討論會(huì) 分別擬定了診斷標(biāo)準(zhǔn) 最有影響的是福州與?？跁?huì)議 1999年第二屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn) 福州 AML用經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療兩個(gè)療程未獲CR ALL用經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療4 5周未獲CR 首次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā) 或6個(gè)月后復(fù)發(fā)經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療失敗 多次復(fù)發(fā) 基本條件 符合條件之一 1999年第二屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn) 福州 染色體核型異常 如t 9 22 t 4 11 初診時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù) 100 109 L 有骨髓增生異常綜合征 MDS 病史 雜合白血病或兼有2個(gè)或2個(gè)以上異常抗原表達(dá) 多藥耐藥基因高表達(dá) 相關(guān)因素 符合兩條或以上 2004年第四屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)標(biāo)準(zhǔn) ?？?經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲完全緩解的初治病例 第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者 早期復(fù)發(fā) 第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā) 經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療失敗者 晚期復(fù)發(fā) 2次以上或多次復(fù)發(fā)者 成人AML 符合條件之一即可診斷 成人ALL 對(duì)常規(guī)化療方案沒(méi)有反應(yīng) 用經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲完全緩解 誘導(dǎo)緩解治療第1個(gè)療程第28天幼稚細(xì)胞比例仍超過(guò)診斷時(shí)的50 化療后骨髓抑制 但恢復(fù)后幼稚細(xì)胞比例仍超過(guò)診斷時(shí)的50 初治病例 標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)緩解化療兩療程不能達(dá)到CR 骨髓達(dá)到CR 但髓外白血病依然持續(xù)存在 CR 6月復(fù)發(fā) 原誘導(dǎo)治療方案無(wú)效 CR6 12月后復(fù)發(fā) 原誘導(dǎo)治療方案無(wú)效 2次的白血病復(fù)發(fā) 再誘導(dǎo)治療無(wú)效 干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā) 再誘導(dǎo)治療無(wú)效 目前拓展的難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)有8條 難治性急性白血病的發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)介 第二章 在AML中只有M0 M6 M73個(gè)亞型可以通過(guò)免疫表型確診FAB分型中M4 M5 M7的CD13CD14CD19CD34高表達(dá)者CR低 難治性白血病免疫學(xué)特征 在ALL中免疫表型分析可以判斷細(xì)胞來(lái)源 根據(jù)其來(lái)源分為T B淋巴細(xì)胞白血病 結(jié)構(gòu)異常 染色體的易位 缺失 倒置 重復(fù)和插入等數(shù)目異常 超二倍體 亞單倍體 有單一染色體改變的非整倍體及嵌合體等 難治性白血病細(xì)胞遺傳學(xué)特征 染色體異常 ALL 超二倍體 t 9 22 t 4 11 和del 6q 其次是t 8 14 t 1 19 和del 9p AML 常見(jiàn) 8 t 8 21 t 15 17 和inv 16 其次是del 5q 7和11q23預(yù)后差 CR率40 50 5年生存率小于10 平均總生存時(shí)間小于半年 難治性白血病分子生物學(xué)特征 圖1 A 異常核型t 15 17 add 22 p10 B 異常核型 t 15 17 dup 11 C 異常核型t 5 15 t 15 17 add 16 t 7 11 易位 它主要見(jiàn)于東方人種 其發(fā)生率少于1 它主要見(jiàn)于AML M2 偶可見(jiàn)于其它AML亞型 M4或M5 以及伴有或不伴有Ph染色體的CML急變期 它既可見(jiàn)于初發(fā)性AML 也可見(jiàn)于T AML 多藥耐藥 MDR 與難治性白血病 MDR陽(yáng)性組CR率僅為21 05 MDR陰性組CR率達(dá)66 67 白血病多藥耐藥 MDR 是指白血病細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性后 對(duì)未接觸過(guò)的 結(jié)構(gòu)不同 作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性 敏感的白血病細(xì)胞 耐藥的白血病細(xì)胞 化療藥物 原發(fā)耐藥 臨床療效降低 耐藥的白血病細(xì)胞對(duì)抗癌藥物敏感性降低 繼發(fā)耐藥 現(xiàn)有研究表明 MDR是白血病細(xì)胞免受化療藥物攻擊所產(chǎn)生的自身防御反應(yīng) MDR是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的細(xì)胞生理 生化變化過(guò)程 涉及諸多因素 有多種機(jī)制共同參與 Pgp MRP 多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之一細(xì)胞膜蛋白過(guò)渡表達(dá) 在耐藥的白血病細(xì)胞膜上有多種耐藥蛋白高表達(dá) 其共同的特征是加速化療藥物外排功能 降低細(xì)胞內(nèi)抗化療藥物濃度 使白血病細(xì)胞逃逸化療藥物的殺傷 蛋白激酶C PKC PKC是一種依賴鈣離子和磷脂的蛋白激酶 在細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化中起主要作用 PKC活化后調(diào)節(jié)PgP和MRP的功能而導(dǎo)致白血病細(xì)胞耐藥DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Topo 基因突變可改變其功能特性 表達(dá)量下降可使化療藥物作用的靶分子減少 化療藥的細(xì)胞毒作用降低而使白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥谷胱甘肽與谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 GSH GST GST是一種與細(xì)胞解毒功能有關(guān)的酶 GST能促使GSH與親電化療藥物起反應(yīng)并結(jié)合以增加藥物的水溶性 促使藥物外排來(lái)降低藥物濃度 多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之二酶系統(tǒng)異常改變 DNA損傷修復(fù)是細(xì)胞自身保護(hù)反應(yīng) 損傷修復(fù)過(guò)程非常復(fù)雜 與細(xì)胞周期調(diào)節(jié) DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等緊密相聯(lián) 有研究表明 DNA修復(fù)需要細(xì)胞周期停滯 之后由DNA修復(fù)系統(tǒng)MGMT MMR NER BER等參與損傷修復(fù) 以DNA為靶點(diǎn)的抗癌藥物 引起DNA損傷 DNA修復(fù)功能異常則導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性 多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之三DNA修復(fù)功能異常 細(xì)胞凋亡能控制自身細(xì)胞增殖率和死亡率 以維持自身完整性和功能的一種重要生理死亡方式 如果細(xì)胞增殖和凋亡失衡 細(xì)胞增殖過(guò)度 凋亡受阻 則可發(fā)生腫瘤 參與細(xì)胞凋亡調(diào)控的有關(guān)基因和因子發(fā)生改變 導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的化療藥物產(chǎn)生耐受 腫瘤多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之四細(xì)胞凋亡的抑制 腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)有賴于器官組織微環(huán)境 腫瘤細(xì)胞外環(huán)境對(duì)化療藥物的反應(yīng)有重要影響 甚至可以決定腫瘤細(xì)胞耐藥性是否發(fā)生 有實(shí)驗(yàn)表明 耐藥的惡性腫瘤無(wú)論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶 一旦離開(kāi)特定的器官微環(huán)境后 腫瘤細(xì)胞的PgP表達(dá)水平及其對(duì)化療藥物的敏感性均會(huì)發(fā)生變化 腫瘤多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之五細(xì)胞微環(huán)境改變 難治性急性白血病的西醫(yī)應(yīng)對(duì)措施 第三章 難治性急性白血病治療對(duì)策 反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑通過(guò)其他途徑治療 難治性急性白血病 調(diào)整化療方案 加大化療藥物劑量 ALL主要以大劑量甲氨喋呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案 該方案能夠提高緩解率 但不能延長(zhǎng)生存期 AML則是以阿糖胞苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案 但大劑量療效尚不能肯定 預(yù)激治療 一般采用CAG HAG FLAG方案 認(rèn)為能增強(qiáng)小劑量阿糖胞苷對(duì)髓系白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡效應(yīng) 可以提高臨床緩解率 聯(lián)合新藥 用無(wú)交叉耐藥藥物組成新化療方案可以提高臨床療效 如聯(lián)合應(yīng)用拓?fù)涮婵?氟達(dá)拉濱 米托蒽醌 足葉乙甙 阿克拉霉素 左旋門冬酰胺酶 拓?fù)涮婵档?雙誘導(dǎo)化療方案 將誘導(dǎo)治療分兩個(gè)階段 第一階段誘導(dǎo)化療結(jié)束后間隔暫短時(shí)間 無(wú)論血象 骨髓象是否恢復(fù)即可進(jìn)行第二階段化療 時(shí)間序貫化療方案 該方案與雙誘導(dǎo)化療相似 但其兩段誘導(dǎo)治療時(shí)間及間隔均較雙誘導(dǎo)治療要短 因雙誘導(dǎo)治療毒性很大 該方案很有潛力 新藥物控制技術(shù) 許多藥物控制系統(tǒng)已經(jīng)用于腫瘤臨床治 如新的蒽環(huán)類藥物 通透性強(qiáng) 排出率下降 脂質(zhì)體包裹的柔紅霉素 穩(wěn)定 持續(xù) 緩慢釋放 和微膠囊與微球等 分子靶向治療是一種特異強(qiáng) 打擊目標(biāo)準(zhǔn)確的治療方法 能夠針對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵性基因 蛋白質(zhì) 分子靶點(diǎn) 針對(duì)細(xì)胞凋亡 G3139 反義磷硫酰寡聚脫氧核苷酸 針對(duì)發(fā)病機(jī)制的分子靶向 ATRA 全反式維甲酸 Ckit抑制劑 甲磺酸伊馬替尼 FLT3抑制劑 Fms樣酪氨酸激酶3 FTI 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 抗體介導(dǎo)的靶向治療CD33單抗CD52單抗 干細(xì)胞移植治療鑒于急性白血病的復(fù)發(fā)率很高 如有合適供者 AML應(yīng)爭(zhēng)取在CR1 ALL在CR2行異基因造血干細(xì)胞移植 難治性或復(fù)發(fā)性白血病采用傳統(tǒng)化療難于成為長(zhǎng)期生存者 應(yīng)行異基因造血干細(xì)胞移植 免疫治療通過(guò)各種方法調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)以清除白血病細(xì)胞 對(duì)于難治以及復(fù)發(fā)性急性白血病 還可在聯(lián)合化療的同時(shí)應(yīng)用白細(xì)胞介素 2或白細(xì)胞介素 3以提高緩解率 降低緩解后再?gòu)?fù)發(fā) 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥第一代 異博定 環(huán)孢菌素A 逆轉(zhuǎn)作用弱 而且副反應(yīng)明顯 嚴(yán)重地限制了臨床應(yīng)用 第二代 VX 710 PSC833 XR9051補(bǔ)比第一代比較逆轉(zhuǎn)作用強(qiáng)3 100倍 有效劑量下無(wú)明顯毒性 但與抗癌藥物有明顯的藥物動(dòng)力學(xué)相互作用 第三代 GF120918 LY120918 OC144093 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都顯示具有逆轉(zhuǎn)MDR效果 現(xiàn)正在臨床試驗(yàn)中 實(shí)際臨床療效有待評(píng)估 難治性急性白血病的中醫(yī)治療特色 第四章 反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑 難治性急性白血病 治療相關(guān)毒性反應(yīng) 嚴(yán)重的臟器功能損害劇烈胃腸道不良反應(yīng)神經(jīng)毒性與黏膜病變加重白血病多藥耐藥 治療更趨向復(fù)雜化 醫(yī)療成本明顯增加 改善臨床癥狀 提高患者生活質(zhì)量 增加化療敏感性 提高臨床緩解率 降低化療藥物毒性 減輕臟器損害 中醫(yī)藥輔助治療優(yōu)勢(shì)與特色 一臺(tái)雙人舞 齊頭并進(jìn)馬 西醫(yī)主導(dǎo)中醫(yī)輔助 純咖啡味苦難咽 咖啡加伴侶味道香濃 伴侶效能不可忽視 醫(yī)生依據(jù)患者病情 制定優(yōu)化的綜合治療方案 讓患者在治療中受益 辯證施治 為每一位患者提供一個(gè)適合于自身特點(diǎn)的治療方案 個(gè)體化治療 難治性急性白血病中醫(yī)藥臨床應(yīng)用 第五章 先天胎毒 潛蘊(yùn)體內(nèi)外感毒邪 邪毒內(nèi)蘊(yùn) 急性白血病 難治性急性白血病 疾病進(jìn)展 藥毒所傷 虛實(shí)夾雜虛 氣血虧虛 陰陽(yáng)失調(diào)實(shí) 頑痰留滯 血瘀內(nèi)阻 益氣養(yǎng)血調(diào)理陰陽(yáng)和解臟腑滋補(bǔ)津液 活血化瘀清熱解毒軟堅(jiān)散結(jié)化痰祛濕 益氣活血滋陰清熱調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)補(bǔ)虛解毒 扶正培本治則適用癥 體質(zhì)虛緩解后老齡人 扶正培本藥物 人參 黨參 黃芪 黃精當(dāng)歸 阿膠 白芍 大棗鱉甲 熟地 龜板 山藥鹿茸 鹿角 胎盤