注射輔料毒性數(shù)據(jù)

李博士提供的毒性試驗(yàn)常用配方 李博士提供的毒性試驗(yàn)常用配方 Table 2 Vehicles for the administration of DS in animals Vehicles are arranged so that the hydrophilic ones are at the top and the most lipophilic ones at the bottom of the table Vehicles To have on the bench RoutesHuman Use Remarks Hydroxypropyl cellulose Klucel HF or Methylcellulose up to 1 w w in water Orally as a suspension medium YesFor po suspensions of insoluble cpd Addition of Tween 80 2 of final conc possible Prepare it freshly or store it sterilised by heat 121 C 15 minutes Physiological saline solution NaCl 0 9 w w in water Orally parenterally YesFor hydrophilic cpd Issue salting out of DS Acidic buffer D Tartaric acid in water down to final pH of 3 4 is an alternative to HCl 0 1N Orally parenterally YesFor basic hydrophilic cpd Mix cpd and acid in 1 1 5 molar ratio and dissolve in water Addition of small amount of Ethanol possible see below Basic buffer 1 M Tris pH 8 8 15 Water 85 w w Is an alternative to NaOH 0 1N Orally parenterally YesFor acidic hydrophilic cpd It might be necessary to dissolve cpd first in a concentrated Tris solution and further dilute it Increasingly lipophilic Ethanol 94 Orally parenterally YesFor lipophilic cpd up to 20 w w Check for solvent effects dilute with water or saline PEG 300 neat or diluted with water Orally parenterally YesWidely used solvent for lipophilic cpd Has an antiinflammatory potential Tween 80 up to 20 w w Polysorbate 80 Orally 20 w w Parenterally 2 w w YesSurfactant for dissolving lipophilic cpd Dilute with water or saline Widely used wetting agent and surfactant Has an immuno suppressive potential To be prepared freshly Pluronic F68 Poloxamer 188 Orally and parenterally 5 w w YesSurfactant for dissolving lipophilic cpd Of spe As a matrix for solid dispersions see special chapter in this document Solid dispersions always need to be further formulated Cremophor EL 650 mg plus Ethanol 94 ad 1 ml 965 mg Orally Parenterally after dilution micellar based system Yes parenter al In house supply Dissolve cpd in vehicle dilute with saline 5 glucose Dilution for mice rats 1 3 相當(dāng)于 5 Cremophor EL 15 Ethanol for monkeys 1 20 Toxic in dogs Interferences with LC MS have been noted Administration Volumes ml kg except ml site values in are max values Species Weight kg Blood volume ml posc multiple sites pos sible ipim iv bolus iv slow in jection iv in fusion rate ml kg h over 24h id multiple sites pos sible Mouse0 0251 810 20 5 0 5 10 10 0 05 0 05 5 3 2540 05 Rat0 251610 10 5 1 10 25 0 1 0 1 5 3 2020 05 Rabbit422410 5 1 1 5 4 10 0 25 2 2 3 1010 1 Hamster0 053 520 10 5 0 5 10 25 0 1 0 1 5 3 Guinea Pig0 32120 5 5 1 5 30 0 1 0 5 1 3 Dog10850 5 1 1 0 25 2 5520 1 Macaque Cynomolgus 5325 5 0 5 0 25 2 0 1 Marmoset 0 352510 0 25 2 510 0 05 Baboon 251750102 0 52 5 Minipig15975 5 1 1 0 25 2 5510 1 Humans50 FDA value 3500 f 3900 m 2502 3No 3502 5 L 24h Minim ally 100ml h Vehicles To have on the bench RoutesHuman Use Remarks More information can be obtained in the extended excipient list including ordering numbers see Annex Miglyol 812 mid chain triglyceride 中鏈甘油三 脂 of caprylic capronic acid Orally parenterally but not i v YesFor oily and or oil containing solutions and suspensions Orally administered oils have the disadvantage to slow down the depletion of the stomach and therefore to influence Tmax and Cmax to be carefully evaluated 可注射表面活性劑可注射表面活性劑 1 泊洛沙姆泊洛沙姆 188 F68 可用作靜脈注射脂肪乳的乳化劑 可用作靜脈注射脂肪乳的乳化劑 安全性 泊洛沙姆被用于一系列的口服 注射和局部用藥物制劑 通常被認(rèn)為無毒 無刺激性 它在體內(nèi)不被代謝 LD50 小鼠 IV 1g kg LD50 小鼠 SC 5 5g kg LD 50 大鼠 IV 7 5g kg 推薦濃度 5 w w 依據(jù)見上表 法規(guī) 被收載于 FDA 非活性成分指南 用于靜脈注射劑 吸入 眼用制劑 口服散劑 溶液 劑 混懸劑 糖漿劑 局部用制劑 英國許可用于非注射和注射用制劑 2 聚山梨酯聚山梨酯 80 吐溫 吐溫 80 安全性 聚山梨酯廣泛用于化妝品 食品以及口服 非胃腸道和局部給藥的制劑 通常認(rèn)為是 無毒 無刺激性材料 聚山梨酯 80 靜注毒性中等 胃腸道攝取毒性中等 對眼有刺激性 為實(shí)驗(yàn)性致癌物 對生殖有影響 有致突變的報(bào)道 LD50 小鼠 IP 7 6g kg LD50 小鼠 IV 4 5g kg LD 50 大鼠 IP 6 8g kg LD50 大鼠 IV 1 8g kg 推薦濃度 2 w w 依據(jù)見上表 法規(guī) 聚山梨酯 80 收載入 FDA 非活性成分指南 用于肌注 靜注 口服 局部 直腸 陰道用制劑中 英國準(zhǔn)許在注射和非注射用制劑中使用 3 聚氧乙烯蓖麻油衍生物聚氧乙烯蓖麻油衍生物 安全性 聚氧乙烯蓖麻油衍生物應(yīng)用于口服 局部和注射等各種給藥途徑 在動物體中的急性 和慢性毒性試驗(yàn)表明其基本上無毒 無刺激性 但在人體和動物上靜注本產(chǎn)品有較嚴(yán)重的 致敏性 聚氧乙烯 35 蓖麻油 Cremophor EL 已作為地西泮 丙泮尼地等專利注射劑的溶劑 LD50 狗 IV 0 64g kg LD50 小鼠 IV 2 5g kg 推薦濃度 5 w w 依據(jù)見上表 法規(guī) 已收載入 FDA 非活性組分指南 用于靜脈注射和眼用溶液 在英國準(zhǔn)許用在注射制 劑 4 Solutol HS 15 Polyethylene glycol 660 12 hydroxystearate BASF 新輔料新輔料 應(yīng)用 用于制備維生素 A D E K 以及其余脂溶性活性成分如 咪康唑 丙泮尼地 阿法 多龍 阿法沙龍的非腸道給藥溶液 例 維生素 A 棕櫚酸酯 170 萬 IU g 8 3g Solutol HS 15 25 0g 水 定容至 100ml 安全性 LD50 小鼠 IP 8 74g kg LD50 小鼠 IV 3 16g kg LD50 狗 IV 3 1g kg LD50 兔 IV 1 0g1 0g 1 47g kg 靜脈注射后組胺釋放較 Cremophor EL 低 5 卵磷脂卵磷脂 安全性 卵磷脂在肌內(nèi)注射劑 靜脈注射劑和非腸道營養(yǎng)制劑 乳膏劑及軟膏劑等外用制劑中 常用作分散劑 乳化劑和增溶劑 卵磷脂中包含許多非確定物質(zhì) 在注射和局部用制劑中使用非純化的卵磷脂時(shí)需特別 注意 因其可能與藥物或輔料發(fā)生相互作用 非純化的卵磷脂在制劑中往往具有更大的潛 在刺激性 卵磷脂是細(xì)胞膜的組成部分 因此是日常食物中正常成分 具有較高的生物相容性 推薦濃度 靜脈注射劑 0 3 2 3 藥用輔料手冊 穩(wěn)定性 受熱時(shí)易氧化變黑降解 極端 PH 下降解 具有吸濕和微生物降解性 液態(tài)或蠟狀的 卵磷脂在室溫或以上時(shí)降解 10 以下會引起分離 應(yīng)密閉避光保存 法規(guī) 在 FDA 非活性成分指南 中收載用于吸入劑 IM 或 IV 注射劑 口服膠囊 片劑 直腸 外用 陰道制劑 英國在腸道和非胃腸道制劑中均允許使用 可注射非水溶劑可注射非水溶劑 1 乙醇乙醇 安全性 乙醇和乙醇水溶液廣泛應(yīng)用于各種藥物處方和化妝品以及飲料中 目前已有含 50 乙醇 乙醇 95 或 96 V V 的注射劑產(chǎn)品 但此濃度注射會引起 肌肉疼痛 最好使用 5 10 的較低濃度 LD50 小鼠 IP 0 93g kg LD50 小鼠 IV 1 97g kg LD50 小鼠 SC 8 29g kg LD50 大鼠 IP 3 75g kg LD50 大鼠 IV 1 44g kg 推薦濃度 5 10 藥用輔料手冊 李博士推薦 20 法規(guī) 本品已收入 FDA 非活性組分指南 可用于皮膚用制劑 吸入劑 肌內(nèi)注射和靜脈 注射劑 鼻用眼用制劑 口服固體 混懸 溶液劑 直腸用 局部用及透皮吸收制劑 在 英國已許可用于注射劑和非注射劑產(chǎn)品 2 丙二醇丙二醇 安全性 丙二醇廣泛用于注射用和非注射用藥物制劑的溶劑 提取溶劑和防腐劑 是比甘油更 好的溶劑 能溶解各種物質(zhì)如皮質(zhì)類固醇 苯酚 磺胺類藥物 巴比妥酸鹽 維生素 A 和 D 大部分生物堿和許多局麻藥 WHO 根據(jù)代謝和毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 將丙二醇的日攝取量定為 25mg kg 體重 含有 35 丙二醇的處方能致溶血 動物實(shí)驗(yàn)表明 丙二醇不具有致畸和致突變作用 LD50 小鼠 IP 9 72g kg LD50 小鼠 IV 6 63g kg LD50 小鼠 SC 17 34g kg LD50 大鼠 IM 0 01g kg LD50 大鼠 IP 6 66g kg LD50 大鼠 IV 6 42g kg LD50 大鼠 SC 22 5g kg 穩(wěn)定性 低溫時(shí)在密閉容器中穩(wěn)定 高溫敞開放容易氧化 丙二醇同 95 乙醇或水混合時(shí)具有 化學(xué)穩(wěn)定性 水溶液可采用熱壓滅菌 推薦濃度 注射用制劑 10 60 法規(guī) 已載入 FDA 非活性組分指南 中 用于牙用制劑 肌內(nèi)注射劑和靜脈注射劑 吸入 劑 眼用制劑 口服 耳用 透皮制劑以及局部 直腸和陰道用制劑 英國準(zhǔn)許用于注射 用和非注射用制