促智力藥治療老年性癡呆

促智力藥 促智力藥又稱認(rèn)知增強劑 是一類改善記憶障礙 智能損害 促進認(rèn)知功能恢復(fù)的藥物 特點 以對癥為主 作用機制不確切 作用靶位不專一 療效有限 包括以下10類 膽堿酯酶抑制劑抗氧化劑促腦代謝及腦循環(huán)藥谷氨酸受體拮抗劑雌激素抗B 淀粉樣蛋白藥神經(jīng)營養(yǎng)因子降脂藥非甾體抗炎藥鈣拮抗劑 一膽堿酯酶抑制劑 作用機制 AD的膽堿能假說認(rèn)為 AD的認(rèn)知障礙與中樞的膽堿能缺陷相關(guān) 根據(jù)是 1 AD皮層和海馬膽堿能神經(jīng)元減少 2 AD腦的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 ChAT 活性減少 3 膽堿能缺陷與認(rèn)知損害密切相關(guān) 破壞基底前腦復(fù)合體的膽堿能神經(jīng)元的胞體 可引起動物學(xué)習(xí) 記憶能力下降 膽堿能神經(jīng)元的破壞程度與學(xué)習(xí)記憶的程度密切相關(guān) 4 AChEI能改善AD病人的癥狀 AChEI的藥物 1 他克林1993年FDA批準(zhǔn)第一個上市的AChEI 用于治療AD 有效率百分之30 40 持續(xù) 后增至 副作用有膽堿能作用 胃腸道反應(yīng) 特別是常見而嚴(yán)重的肝臟毒性反應(yīng) 致該藥基本淘汰 AChEI的藥物 多奈哌齊 年 月 批準(zhǔn)上市的第二個AChEI 改善認(rèn)知功能方面有肯定效果 遠(yuǎn)期效果不理想 藥物依從性好 不良反應(yīng)小 AChEI的藥物 利斯的明 后遞增至 副作用小 過量可用阿托品 AChEI的藥物 加蘭他敏療效與他克林相似 沒有肝臟毒性 每天 分次服用 顯效 癲癇 哮喘 心絞痛 心動過緩病人慎用 AChEI的藥物 石杉堿甲我國研制 從石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿 年上市 療效弱于多奈哌齊 強于他克林 片劑 片 常用 癲癇 腎功能不全 機械性腸梗阻 尿路阻塞 心絞痛 心動過緩 哮喘等病人禁用 二抗氧化劑 流行病學(xué)顯示 高劑量 與 的低發(fā)生率顯著相關(guān) 抗氧化劑能延緩 的發(fā)展 或 矛盾為一般劑量效果不好或無效 大劑量副作用太大 包括惡心 嘔吐 口角炎 視物模糊 性腺功能障礙 低血糖 長期大劑量還可引起血栓性靜脈炎 肺栓塞 下肢水腫等 二抗氧化劑 銀杏葉提取物 金納多 天保寧 達納康 舒血寧 有抗氧化和擬膽堿作用 可改善認(rèn)知功能 副作用小而少見 口服 或者 稀釋后 或 二抗氧化劑 司來吉蘭本品為 抑制劑 具有神經(jīng)元保護作用 亦可增加兒茶酚胺水平 增強記憶功能 特點適用于不宜應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的病人 副作用主要是體位性低血壓 嚴(yán)重者不能耐受 片 早 午 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 吡拉西坦 分子式 C6H10N2O2 是 的衍生物 直接作用于大腦皮質(zhì) 具有激活 保護和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能 通過激活腺苷酸激酶 促使腦內(nèi) 轉(zhuǎn)化為 增加大腦對氨基酸 蛋白質(zhì) 葡萄糖的吸收和利用 促進腦細(xì)胞代謝 改善腦功能 或 副作用小 但錐體外系疾病 亨廷頓病禁用 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 茴拉西坦 分子式 C12H13NO3 本品可以激活丘腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膽堿能通路 增加 釋放 是通過膽堿受體興奮中樞運動神經(jīng)元的興奮介質(zhì) 與學(xué)習(xí)記憶有關(guān) 并能刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸受體而產(chǎn)生促智作用 治療劑量 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 二氫麥角堿作用機制 增加 合成 增加膽堿能受體數(shù)量 可改善記憶 抑制ATP酶和腺苷酸環(huán)化酶的活性 從而增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)ATP水平 使神經(jīng)細(xì)胞能量增加 3本品為a受體阻滯劑 同時作用于中樞DA和5HT受體 緩解血管痙攣 改善腦的微循環(huán) 增加腦血流量和對氧的利用 改善腦細(xì)胞代謝功能 3 6mg d po 副作用輕微 但應(yīng)避免與吩噻嗪類 利尿劑和降壓藥合用 急慢性精神病 低血壓 心臟器質(zhì)性損害 嚴(yán)重心動過緩 腎功能不全禁用 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 阿米三嗪 蘿巴新 都可喜 阿米三嗪作用于勁動脈體化學(xué)感受器 興奮呼吸 增加氣體交換 增加動脈血氧分壓和血氧飽和度 蘿巴新可增加腦細(xì)胞線粒體對氧的利用 并增強阿米三嗪的作用強度和作用時間 共同使腦組織供氧和氧利用增強 促進代謝 達到改善腦代謝和微循環(huán)的作用 片劑每片含阿米三嗪30mg和蘿巴新10mg 每次一片 一天兩次 副作用少 忌與MAO合用 孕乳期慎用 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 吡硫醇 腦復(fù)新 VitB6的類似物 能促進腦內(nèi)新陳代謝 增加腦血流量 改善腦功能 用于腦動脈硬化 AD 0 2tid副作用少 偶有惡心 皮疹 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 環(huán)扁桃酯對照研究表明 本品能提高AD病人的注意力 改善情緒 0 3 0 9 d tid或qid 維持量0 3 0 4 d 副作用可有顏面潮紅 皮膚灼熱感 頭痛和胃腸反應(yīng) 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 萘呋胺能增加腦細(xì)胞ATP合成 增加腦細(xì)胞葡萄糖利用 有報道能增進記憶 提高智力測驗評分 100mgpotid可有失眠 胃不適反應(yīng) 三促腦代謝及腦循環(huán)藥 腦蛋白水解物 腦活素 當(dāng)中具有活性的多肽能透過血腦屏障進入神經(jīng)細(xì)胞 促進蛋白質(zhì)合成 改善腦能量代謝 并影響突觸的可塑性及傳遞 2 5mlimqd或10 30ml稀釋于250ml液體中靜脈緩慢滴注 偶有過敏反應(yīng)癲癇發(fā)作 腎功能不全 孕婦禁用 四谷氨酸受體拮抗劑 理論依據(jù) 谷氨酸能神經(jīng)功能異常假說 神經(jīng)元受到谷氨酸異常強烈的作用 引起大量的鈣離子內(nèi)流 產(chǎn)生活性氧物質(zhì) 可能會導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死 這種由氨基酸興奮引起的毒性稱為興奮性神經(jīng)毒性 谷氨酸受體過多的激活也會引起神經(jīng)元的變性和壞死 四谷氨酸受體拮抗劑 美金剛 二甲金剛胺 德國產(chǎn) 已在歐洲批準(zhǔn)用于治療中 重度AD 本品對谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)具有雙重調(diào)節(jié)作用 1 谷氨酸釋放異常減少時 美金剛對相關(guān)谷氨酸能受體產(chǎn)生促進作用 從而保證正常的谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo) 促使學(xué)習(xí)和記憶功能的恢復(fù) 2 在突觸前谷氨酸釋放病理性增加 如腦缺血時 美金剛通過突觸后膜阻斷谷氨酸調(diào)節(jié)的離子通道 NMDA通道 抑制谷氨酸的作用 從而減少谷氨酸的興奮性毒性作用 四谷氨酸受體拮抗劑 劑量和用法 起始劑量5mg d 第2周加至10mg d 第3周15mg d 第4周20mg d 療程4個月 下午宜在4點前服藥 以減少失眠 不宜與抗膽堿藥伍用 毒副作用不明顯 偶有興奮 激越 失眠 不安 運動增多 五雌激素 理論依據(jù) 1 流行病學(xué)調(diào)查表明 絕經(jīng)后婦女AD發(fā)病率比同齡組男性高1 5 3倍 2 據(jù)報道 雌激素能促進膽堿能神經(jīng)元生長和生存 減少腦內(nèi)淀粉樣沉積 3 腦內(nèi)存在有雌激素受體表達的特定神經(jīng)元 其分布與AD病人腦內(nèi)病理改變區(qū)一致 4 AD女性病人雌激素水平較健康同齡婦女低 但療效和毒副作用的原因 雌激素對老年性癡呆的治療價值尚待研究 六抗 淀粉樣蛋白藥 理論依據(jù) 病理學(xué)特征是腦內(nèi)存在老年斑 神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性神經(jīng)元死亡 老年斑的核心成分就是 淀粉樣蛋白 是 淀粉樣前體蛋白 代謝異常導(dǎo)致 淀粉樣蛋白沉積在神經(jīng)細(xì)胞外形成老年斑 造成神經(jīng)元損傷 使用能抑制與 淀粉樣蛋白形成有關(guān)的蛋白酶 恢復(fù)神經(jīng)元對 代謝的正常調(diào)節(jié) 阻止 淀粉樣蛋白形成 可能達到治療目的 六抗 淀粉樣蛋白藥 目前已知有 種抗 折疊多肽 一種含 個氨基酸 離體實驗中能抑制淀粉樣肽形成 另一種含 個氨基酸 對已形成的 淀粉樣蛋白有更強的抑制和滅活作用 新近研制成功的 淀粉樣蛋白 疫苗 臨床試驗受挫已停止 七神經(jīng)營養(yǎng)因子 是一組調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞生存和分化的分泌蛋白 已知的有 神經(jīng)生長因子 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)營養(yǎng)素 神經(jīng)營養(yǎng)素 大量動物實驗表明 能降低膽堿能神經(jīng)元變性的比率 但 不能透過血腦屏障 現(xiàn)已有藥進入臨床試驗 八降脂藥 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn) 在長期應(yīng)用他汀類降脂藥的病人中 AD發(fā)生率較少 推測 載脂蛋白E 4等位基因的存在增加AD發(fā)生的幾率 提示AD的發(fā)生與血中膽固醇水平增加有關(guān) 實驗室研究發(fā)現(xiàn) 降低膽固醇水平可使B 和Y 分泌酶的活性下降 a 分泌酶活性增加 從而減少 淀粉樣蛋白的沉積 九非甾體抗炎藥 流行病學(xué)調(diào)查顯示 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中患AD的特別少 與長期服用非甾體抗炎藥有關(guān) 臨床雙盲對照實驗證實 抗炎藥可緩解AD癥狀的發(fā)展 AD病人腦組織重要病理變化之一老年斑的形成有炎性反應(yīng)參加 異常的炎癥反應(yīng)產(chǎn)物可能導(dǎo)致 淀粉樣蛋白沉積 非甾體抗炎藥可能通過抑制與老年斑形成有關(guān)的炎癥反應(yīng) 而影響AD疾病過程 布洛芬 吲哚美辛 萘普生可用于AD的治療 但關(guān)于藥物選擇 劑量療程確定 臨床療效與長期應(yīng)用的安全性 胃腸刺激或腎毒性 還需要進一步研究 十鈣離子拮抗劑 作用機制 AD病人細(xì)胞膜將