心梗以及心肌重塑過程中的炎癥反應

一 心梗后炎癥反應 一 心梗后炎癥反應 成年心臟幾乎不可再生 因此 梗死心肌愈合主要依賴瘢痕修復 梗死心肌修復可以分為 三個互相交叉的時期 炎癥期 增殖期和成熟期 心肌梗死后迅速激活固有免疫產(chǎn)生強烈而短暫的炎癥反應 清除梗死區(qū)域死亡細胞和細胞 外基質(zhì)碎片 隨后進入增殖期 在增殖期 單核細胞和巨噬細胞亞群分泌生長因子 招募 和激活間葉修復細胞 主要是肌成纖維細胞和血管細胞 肌成纖維細胞分泌大量細胞外 基質(zhì)蛋白 從而保留左心室完整結(jié)構(gòu) 大多數(shù)修復細胞凋亡意味著增殖期結(jié)束 膠原纖維 瘢痕形成 心梗后炎癥反應 1 壞死和固有免疫 壞死和固有免疫 組織損傷產(chǎn)生內(nèi)源性信號分子 從而激活固有免疫系統(tǒng) 這些信號分子屬于危險相關(guān)模式 分子 DAMPS 家族 高遷移率族蛋白 B1 HMGB1 就是其中一種 可能通過 Toll 樣 受體 TLR 和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 RAGE 介導心肌缺血后炎癥損傷 由于危險 介導信號在炎癥和修復中的雙重作用 HMGB1 在梗死心肌中的 雙刃劍 作用亦不足為奇 另外 熱休克蛋白和 ATP 等壞死細胞釋放成分以及細胞外基質(zhì)降解均可能激活梗死心臟固 有免疫反應 小分子量透明質(zhì)酸和纖連蛋白片段可以激活 TLRs 作為促炎信號的重要啟 動因素 固有免疫通過 TLRs 識別危險信號 而 TLR 家族中 TLR2 和 4 在心梗后炎癥反應中起著 重要介導作用 另外 補體系統(tǒng)激活和活性氧 ROS 產(chǎn)生均在梗死心臟炎癥激活中扮演 著重要的角色 2 趨化因子和細胞因子 趨化因子和細胞因子 危險介導信號激活誘導分子程序招募炎癥細胞進入梗死修復區(qū)域 梗死心肌產(chǎn)生促炎趨化 因子通過與相應的趨化因子受體招募白細胞亞群 促炎細胞因子 如腫瘤壞死因子 白介 素 等 上調(diào)誘導合成內(nèi)皮細胞黏附分子 激活白細胞整合素 最終導致炎癥細胞滲出 至梗死心肌 趨化因子作用 心梗后 CC 和 CXC 趨化因子表達增加 CXC 趨化因子介導中性粒細胞聚集 而 CC 趨化 因子介導單核細胞亞群聚集 不同 CC 亞群介導不同單核細胞亞群聚集 例如 CC 聚集 促炎吞噬單核細胞 清除梗死區(qū)域死細胞和基質(zhì)碎片 趨化因子也可能招募抑制性或修復 性單核細胞亞群 上述趨化因子作用具體機制尚不明確 系統(tǒng)性定義梗死心肌內(nèi)侵潤單核細胞亞群特性并了 解介導這些細胞聚集的機制對指導治療有著重要意義 促炎細胞因子作用 基礎研究表明心梗后 TNF IL 1 和 IL 6 等促炎細胞因子表達上調(diào) 但是這些細胞因子 在心臟損傷和修復中的多效性妨礙了對它們在心臟梗死和修復中功能性作用的理解 例如 TNF 既可以促進炎癥損傷也可以抑制心肌細胞凋亡 TNF 通過 TNF 受體 1 和 2 介導 的不同效應或許可以調(diào)節(jié)心梗后重塑 但是慢性心衰抗 TNF 治療失敗可能恰恰反映了 TNF 的多效性 同樣如此 IL 1 促進炎癥但是延遲肌成纖維細胞活化 3 心梗后炎癥效應細胞 心梗后炎癥效應細胞 梗死心肌炎癥反應細胞往往發(fā)現(xiàn)心臟和新聚集細胞 但是 不同細胞類型相對作用尚不清 楚 正常心肌巨噬細胞 肥大細胞和樹突狀細胞含量相對較少 心臟固有肥大細胞含有促 炎細胞因子 心肌缺血損傷后可以迅速被激活 釋放顆粒物質(zhì) 促發(fā)炎癥反應 ROS 產(chǎn)生 腺苷和補體 5a 或許可以刺激肥大細胞脫顆粒 心梗初期 白細胞 中性粒細胞和單核細胞 迅速侵潤至梗死區(qū)域 循環(huán)中中性粒細胞通 過趨化因子和細胞因子被招募到梗死區(qū)域 隨后單核細胞侵潤心肌組織 MCP 1 誘導促 炎單核細胞進入梗死區(qū) 有研究報道 B 淋巴細胞也促進促炎單核細胞進梗死區(qū) 之后修復 單核細胞開始進去梗死區(qū) 但具體機制知之甚少 促炎巨噬細胞亞群同樣侵潤梗死心肌 并持續(xù)發(fā)揮促炎作用 但是 心梗區(qū)侵潤細胞遠不 止單核細胞和巨噬細胞 可能包含不同功能的細胞亞群 成纖維細胞可能也在梗死心肌炎癥反應中占有一席之地 研究表明梗死成纖維細胞可以激 活炎性復合物 梗死后早期反應階段 成纖維細胞具有促炎和降解基質(zhì)表型 心臟富含血管 因此 血管內(nèi)皮細胞可能在合成的釋放促炎細胞因子和趨化因子方面有重 要的作用 研究表明血管內(nèi)皮細胞是梗死心肌趨化因子重要來源 ROS 和 TLR 信號通路 激活可能介導梗死內(nèi)皮炎癥激活 血小板聚集也可能對炎癥反應起重要作用 最后 梗死的心肌細胞可以通過釋放 DAMPs 促發(fā)炎癥 但梗死邊界區(qū)存活心肌細胞作為 炎癥介質(zhì)的可能作用尚不清楚 二 有效修復和炎癥 二 有效修復和炎癥 修復損傷組織有賴于及時抑制炎癥 這一過程伴隨著間葉細胞活化保留組織完整性 心肌 功能和結(jié)構(gòu)保留完整關(guān)系復雜 損傷心臟炎癥抑制不足會帶來災難性結(jié)局 長期炎癥可以 導致心肌細胞丟失 收縮功能抑制 室腔擴大 心室壁完整性缺失和心臟破裂 臨床研究表明急性冠脈綜合征患者 1 個月后血清炎癥標記物持續(xù)升高增加無新發(fā)冠脈事件 死亡率 這些患者不良預后可能反映抗炎通路激活不足加重心臟重塑和心肌損傷 1 抗炎信號 抗炎信號 心臟修復涉及的細胞類型似乎都參與心梗后炎癥抑制 但是 炎癥抑制關(guān)鍵效應細胞尚不 清楚 單核細胞抑制亞型 淋巴細胞和抗炎巨噬細胞可能參與其中 基礎研究表明巨噬細 胞可以從早期促炎 MI 細胞轉(zhuǎn)化為晚期修復 M2 細胞 但具體機制不明確 研究表明巨噬細胞的吞噬能力在調(diào)節(jié)表型和抑制炎癥反應中起著重要作用 吞噬細胞清除 凋亡細胞可能有助于從炎癥轉(zhuǎn)化為修復 另外 調(diào)節(jié)性 T 細胞等抑制性淋巴細胞亞群可以 抑制心梗后炎癥反應 成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞也可能有一定修復作用 2 分子抑制信號 分子抑制信號 抑制促炎信號通路為維持組織穩(wěn)態(tài)和激活死細胞清除后修復反應所必需 細胞內(nèi)分子和可 溶性介質(zhì)都被用于心梗后炎癥反應抑制研究中 如白介素 1 受體相關(guān)激酶 3 IRAK 3 不激活炎癥 但抑制固有免疫信號 并且抑制巨噬細胞源性炎癥和成纖維細胞介導的細胞 外基質(zhì)降解 另外 TGF 家族 IL 10 和促炎可溶性脂質(zhì)介質(zhì)作為分泌介質(zhì)可能也可以抑制心梗后炎 癥反應 3 從炎癥到纖維化 從炎癥到纖維化 抑制梗死心臟炎癥伴隨著間葉細胞的激活 從而導致細胞外基質(zhì)蛋白沉積 進而保留梗死 心臟的結(jié)構(gòu)完整性 成年心臟含有大量成纖維細胞 并且可以轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞分泌基 質(zhì)蛋白 是心臟修復的關(guān)鍵 除了心臟固有成纖維細胞 骨髓來源成纖維細胞組細胞 平 滑肌細胞和周細胞或許也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞 此種轉(zhuǎn)化需要幾種微環(huán)境因素的共同作用 TGF 活化 特定基質(zhì)蛋白表達和沉積 機械 應力增加以及促炎介質(zhì)的移除 三 如何實現(xiàn)抗炎治療從基礎研究向臨床治療的有效轉(zhuǎn)化 三 如何實現(xiàn)抗炎治療從基礎研究向臨床治療的有效轉(zhuǎn)化 1 前車之鑒 為什么在基礎實驗證據(jù)如此充分的情況下 研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床如此困難 前車之鑒 為什么在基礎實驗證據(jù)如此充分的情況下 研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床如此困難 運用抗炎治療減少心梗面積的臨床治療效果令人失望 盡管基礎研究表明抗 CD11 CD18 整合素有效減少心梗面積 但針對 2 整合素的小型臨床試驗并未獲益 另一項大型臨床 研究表明 對于行 PCI 的急性 MI 患者 針對補體系統(tǒng)的臨床治療也未能獲益 這些失敗 讓人質(zhì)疑抗炎治療的意義 為什么在基礎實驗證據(jù)如此充分的情況下 研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨 床如此困難 學術(shù)界和大眾往往對新的有前景的治療策略過度樂觀 事實上 實驗室發(fā)表一些結(jié)果很有可能是為了獲得更多的基金和更好的完成實驗 在引入 一個新概念的早期 呈現(xiàn)出來的往往是陽性結(jié)果 在心臟損傷和修復領域 早期大量數(shù)據(jù) 表明抗炎治療可以減少梗死面積 但隨后基因小鼠實驗表明心梗后炎癥不擴大缺血心肌損 害 動物模型結(jié)果不能直接預測臨床療效 動物模型是解析病生概念的良好工具 但是動物模型結(jié)果不能直接預測臨床療效 這是因 為動物模型本身的局限性以及患者疾病病理生理的復雜性 臨床研究中死亡是最重要的研 究終點 但動物實驗死亡數(shù)據(jù)往往難以詮釋 動物模型與人體存在差異 心臟破裂是動物心梗死亡最常見原因 而隨著醫(yī)療發(fā)展 人類心梗后心臟破裂發(fā)生并不常 見 心室心律失常反而是人類常見死因 而小鼠心梗模型致死性心律失常不常見 另外 動物模型不能提供再發(fā)心梗信息以及心梗后心衰嚴重程度 動物心梗模型結(jié)論往往基于反 映特定功能終點的數(shù)據(jù)的外推 但與臨床結(jié)局的關(guān)系存在限制 人類心梗病理生理過程存在復雜性和異質(zhì)性 基礎研究未能有效轉(zhuǎn)化到臨床實踐的最重要原因可能是人類心梗病理生理過程的復雜性和 異質(zhì)性 基礎研究設計消除變異性 驗證一個假設并且研究分子通路 這對理解疾病病理 生理機制是不錯的選擇 但使轉(zhuǎn)化預測受到限制 心?；颊哌z傳背景 性別 年齡 合并癥 治療藥物 疾病模式以及一些變量均可以對心梗 反應產(chǎn)生重大影響 考慮到復雜的病理生理機制 嘗試在動物模型中融入這些變量以達高 預測價值是不現(xiàn)實的 研究表明 年老抑制心梗再灌注驗證反應 基于此研究結(jié)果 臨床中抗炎治療療效不佳的 其中一個原因可能是心梗患者年老所致 年老相關(guān)免疫反應失調(diào)使得心梗后抗炎治療策略 設計復雜化 2 后事之師 開發(fā)個體化 基于生物標記物的治療方法有效抗炎后事之師 開發(fā)個體化 基于生物標記物的治療方法有效抗炎 臨床轉(zhuǎn)化的成功實現(xiàn)需要研究疾病病生過程和理解臨床背景 實行這一簡單的概念在心梗 治療中的是至高無上的 過去 30 年基礎研究已經(jīng)表明心梗后修復和重塑的重要機制 動物模型充分顯示了心梗后 炎癥通路的復雜程度 理解炎癥信號時間和空間調(diào)節(jié)對研究有效治療方案至關(guān)重要 控制炎癥級聯(lián)反應 例如 早期細胞因子和趨化因子通路活化可能在清除死細胞和碎片 以及刺激下游修復通 路中起著重要作用 但是長期或過度炎癥加重損傷和不良重塑 空間上抑制炎癥級聯(lián)同樣 重要 有效修復有賴于一直炎癥擴展至有活性的心肌細胞 分析不同信號通路或可發(fā)現(xiàn)特異有效的治療策略 TNF 等促炎因子往往同時具備損害和保護作用 因此分析不同信號通路可能可以發(fā)現(xiàn)更特 異有效的治療策略 另外 細胞治療或許可以進一步體現(xiàn)炎癥信號在心臟修復中的作用 例如基質(zhì)細胞源性因子 1 CXC12 和生長因子可以調(diào)節(jié)組細胞活化 分化和生存 炎癥擴大缺血心肌損傷尚存在爭議 但炎癥和纖維化在心臟重塑和心梗后心衰發(fā)展中的作 用無可厚非 心梗后 左室形態(tài)和功能取決于基質(zhì)降解和基質(zhì)保留信號之間的平衡 IL 1 和 MCP 1 等促炎介質(zhì)激活基質(zhì)金屬蛋白酶過度降解基質(zhì)可以減少心肌張力 導致左 室擴張和收縮功能不全 相反 基質(zhì)保留反應過度激活 可能與 TGF 信號通路增強相關(guān) 將促進纖維化 可能導致舒張功能不全 針對不同患者亞群制定不同治療策略 心?；颊咝呐K重塑過程相去甚遠 至少有一部分取決于梗死面積 心梗幾何重塑分子機制 尚不明確 但是左室過度擴張可能反映促炎信號過度激活 ACS 患者血清炎癥因子持續(xù)升 高增加死亡率可能反映了長期炎癥的不良結(jié)局 糖尿病性患者心梗后心衰往往呈現(xiàn)為舒張功能不全 可能反映 TGF Smad 促纖維化通路 過度激活 因此 針對不同患者亞群應制定不同治療策略 生物標記物與分子成像技術(shù)輔助抗炎治療 識別不同病生基礎患者亞群的策略代表需要針對心梗后炎癥和纖維化的有效治療 生物標 記物有助于識別炎癥過度激活和纖維化過度患者 血清炎癥細胞因子和趨化因子水平可能 為潛在病生過程提供有用信息 但是受到一系列臨床和病理情況的影響 分子成像技術(shù)可以顯示梗死心臟結(jié)構(gòu) 細胞和分子轉(zhuǎn)變 或許在識別炎癥過度激活患者方 面有很大的潛在價值 此類患者或許可以受益于抑制 MCP 1 或 IL 1 等抗炎治療 研究表 明 IL 1 抑制劑和中和抗體及 IL 1 拮抗劑安全可行 IL 1 受體拮抗劑治療