17章.中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 DrugsusedforCentralNervousSystemDegenerativeDisorders 概述 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱 病理共性 腦或 和 脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性 丟失等 概述 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 帕金森病 Parkinson sdisease PD 阿爾茨海默病 Alzheimer sdisease AD 亨廷頓病 Huntingtondisease HD 肌萎縮側(cè)索硬化癥 Amyotrophiclateralsclerosis ALS 概述 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 發(fā)病率逐年上升 嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量 發(fā)病機(jī)制 尚不清楚 治療效果 除帕金森病患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命改善其生活質(zhì)量外 其余疾病的治療效果不佳 第一節(jié)抗帕金森病藥 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 定義 又稱震顫麻痹 是一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 由英國(guó)人J Parkinson首先描述 故名 JamesParkinson 1755 1824 Hissmallbutfamouspublication EssayontheShakingPalsy appearedin1817 7yearsbeforehisdeathin1824 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 分類帕金森病帕金森綜合征發(fā)病率65歲以上人群患病率為1 4月11日 世界帕金森日 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD Incidence 100000 Age 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 帕金森病 概述 帕金森病 PD 典型癥狀 抖 靜止性震顫僵 肌肉強(qiáng)直 屈肌與伸肌張力同時(shí)增高慢 運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常 面具臉 慌張步態(tài) 記憶障礙和癡呆癥狀 晚期全身僵硬 臥床不起 PD本身并不危及生命 往往死于并發(fā)癥 概述 帕金森病 PD 發(fā)病機(jī)制 多巴胺缺失學(xué)說(shuō)興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)氧化自由基學(xué)說(shuō) 紋狀體和黑質(zhì)水平的ACh 興奮 和DA 抑制 系統(tǒng)的平衡對(duì)錐體外系的功能至關(guān)重要 黑質(zhì) 紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱 Ach能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì) 因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀 多巴胺缺失學(xué)說(shuō) 多巴胺缺失學(xué)說(shuō) 帕金森病 DopaminedeficiencyinPD 黑質(zhì)紋狀體通路 錐體外系 黑質(zhì)紋狀體通路 錐體外系功能 黑質(zhì) 紋狀體 尾核 殼核 DA R DA能N元 抑制作用 M R 膽堿能N元 興奮作用 脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 ACh DA 維持肌張力協(xié)調(diào) 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 藥物治療思路 增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能降低中樞膽堿神經(jīng)功能藥物分類 擬多巴胺藥中樞抗膽堿藥 多巴胺 BBB 一 擬多巴胺藥 一 擬多巴胺藥 多巴胺的前體藥 左旋多巴左旋多巴的增效藥 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來(lái)吉蘭多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥 金剛烷胺中樞多巴胺受體激動(dòng)藥 溴隱亭 22 左旋酪氨酸 羥化酶 脫羧酶 多巴胺 左旋多巴 左旋多巴及其增強(qiáng)藥 左旋多巴 levodopa L dopa 體內(nèi)過(guò)程 左旋多巴 吸收迅速首過(guò)消除明顯95 以上在外周脫羧 1 進(jìn)入中樞 外周脫羧形成的多巴胺產(chǎn)生什么作用 左旋多巴 臨床應(yīng)用 治療各類型PD病人先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直 對(duì)癡呆癥狀不易改善 起效慢 有個(gè)體差異對(duì)輕癥及年輕患者療效較好吩噻嗪類藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效 左旋多巴 不良反應(yīng) 早期反應(yīng) 外周不良反應(yīng)長(zhǎng)期反應(yīng) 中樞不良反應(yīng) 左旋多巴 外周不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 厭食 惡心 嘔吐 心血管反應(yīng) 直立性低血壓 心律失常 左旋多巴 中樞不良反應(yīng) 異常不隨意運(yùn)動(dòng) 面舌抽搐 怪相 搖頭等 開(kāi) 關(guān)現(xiàn)象 精神癥狀 幻覺(jué) 妄想 躁狂等 左旋多巴 藥物相互作用 VitB6是外周脫羧酶的輔酶 可使外周DA生產(chǎn)增多 副作用加重 抗精神病藥可以阻斷DA受體 出現(xiàn)藥源性PD 減弱L DOPA的療效 左旋多巴 L dopa 左旋多巴 多巴胺 BBB 脫羧酶 多巴胺 外周多巴胺產(chǎn)生不良反應(yīng) 脫羧酶 卡比多巴Carbidopa 抑制左旋芳香氨基酸脫羧酶作用不能通過(guò)血腦屏障L dopa增效藥 單用無(wú)效 左旋多巴 卡比多巴 增強(qiáng)療效 減少左旋多巴的外周脫羧 使較多的左旋多巴到達(dá)中樞發(fā)揮作用 減輕左旋多巴的外周副作用 減少了左旋多巴的最適劑量 能使左旋多巴更快地達(dá)到有效劑量 一 擬多巴胺藥 多巴胺的前體藥 左旋多巴左旋多巴的增效藥 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來(lái)吉蘭多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥 金剛烷胺中樞多巴胺受體激動(dòng)藥 溴隱亭 司來(lái)吉蘭Selegiline 選擇性 中樞 單胺氧化酶 MAO B抑制藥 MAO mono amineoxidase MAO A 腸道 MAO B 中樞 多巴胺 代謝產(chǎn)物 司來(lái)吉蘭Selegiline 選擇性 中樞 單胺氧化酶 B抑制藥 治療PD機(jī)制 抑制紋狀體中DA降解 抗氧化劑 減少黑質(zhì)DA神經(jīng)元破壞 療效 增強(qiáng)左旋多巴療效 減少左旋多巴劑量和副作用 開(kāi) 關(guān)現(xiàn)象消失 一 擬多巴胺藥 左旋多巴 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來(lái)吉蘭抑制紋狀體中多巴胺的降解多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥 金剛烷胺促進(jìn)DA神經(jīng)末梢釋放多巴胺 金剛烷胺 amantadine 抗病毒藥 對(duì)帕金森氏病肢體僵硬作用較好 可能機(jī)制 多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥 減少DA重?cái)z取 阻斷谷氨酸NMDA受體 減少神經(jīng)元興奮性毒性 療效不及左旋多巴 與左旋多巴合用有協(xié)同作用 副作用 皮膚的網(wǎng)狀青斑 踝部水腫等 一 擬多巴胺藥 左旋多巴 卡比多巴選擇性單胺氧化酶抑制劑 司來(lái)吉蘭多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥 金剛烷胺中樞多巴胺受體激動(dòng)藥 溴隱亭 溴隱亭 麥角類物質(zhì)多巴胺受體激動(dòng)劑 溴隱亭 麥角類物質(zhì) 多巴胺受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)多用于不能耐受左旋多巴的患者 二 中樞抗膽堿藥 苯海索 benzhexol 機(jī)制 阻斷中樞膽堿受體特點(diǎn) 對(duì)輕癥患者療效好 對(duì)震顫療效好 對(duì)僵直 運(yùn)動(dòng)遲緩療效差 對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效 療效 不及左旋多巴 合用可增強(qiáng)療效 苯海索 benzhexol 第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥 概述 阿爾茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 定義 AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 病理特征 大腦萎縮神經(jīng)元纖維纏結(jié)神經(jīng)元丟失 ACh 表現(xiàn) 隱襲起病早期 記憶障礙 認(rèn)知障礙 晚期 人格障礙 精神癥狀 機(jī)制 普遍認(rèn)為中樞膽堿能不足治療方法 增強(qiáng)中樞膽堿能神經(jīng)功能 其他 概述 阿爾茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 治療藥物 膽堿酯酶抑制藥 他克林 加蘭他敏M受體激動(dòng)藥 占諾美林 米拉美林NMDA受體拮抗劑 美金剛其他 神經(jīng)因子增強(qiáng)藥 代謝激活藥 概述 阿爾茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 他克林 tacrine 藥理作用及作用機(jī)制中樞膽堿酯酶 AChE 抑制藥 促進(jìn)ACh釋放 激動(dòng)M型受體和N型受體 膽堿酯酶抑制藥 他克林 tacrine 不良反應(yīng)主要不良反應(yīng) 肝毒