新修訂藥品GMP實施解答(三十篇)

新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 一 實施解答 一 1 1 問 我廠凍干車間準備改造 目前正在設(shè)備調(diào)研 設(shè)備廠家建議在灌裝問 我廠凍干車間準備改造 目前正在設(shè)備調(diào)研 設(shè)備廠家建議在灌裝 線上加裝動態(tài)監(jiān)測的風速測定儀 是否必須要有風速測定儀才能通過新修訂藥線上加裝動態(tài)監(jiān)測的風速測定儀 是否必須要有風速測定儀才能通過新修訂藥 品品 GMPGMP 認證 認證 答 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十條和第十一條規(guī)定 應對懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測 沒有明確要求對風速進行動態(tài)監(jiān)測 企 業(yè)可以根據(jù)自身的具體情況 經(jīng)綜合評估后決定是否進行風速的動態(tài)監(jiān)測 2 2 問 規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測 浮游菌是否需要在問 規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測 浮游菌是否需要在 全過程進行動態(tài)監(jiān)測 全過程進行動態(tài)監(jiān)測 答 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定 應當對微 生物進行動態(tài)監(jiān)測 評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況 監(jiān)測方法有沉降菌法 定量 空氣浮游菌采樣法和表面取樣法 如棉簽擦拭法和接觸碟法 等 動態(tài)取樣應 當避免對潔凈區(qū)造成不良影響 成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果 這里強調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況 這 個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進行 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了 動態(tài)取 樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響 企業(yè)應對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估 尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響 所以 在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測 浮游菌不需要進行全程動態(tài)監(jiān)測 3 3 問 規(guī)范規(guī)定問 規(guī)范規(guī)定 取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致 如何理 如何理 解解 與生產(chǎn)要求一致與生產(chǎn)要求一致 是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn) 是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn) 的環(huán)境一致 的環(huán)境一致 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為 第六十二條通常應當有單獨的 物料取樣區(qū) 取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致 如在其他區(qū)域或 采用其他方式取樣 應當能夠防止污染或交叉污染 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉 污染風險 從風險角度看 取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會放大 污染和交叉污染的風險 所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將 被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的 4 4 問 我們無菌車間要進行廠房改造 因為面積受限 工器具滅菌設(shè)備只問 我們無菌車間要進行廠房改造 因為面積受限 工器具滅菌設(shè)備只 能安裝一臺濕熱滅菌柜 無法安裝干熱滅菌柜 是否可以 能安裝一臺濕熱滅菌柜 無法安裝干熱滅菌柜 是否可以 答 干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原 內(nèi)毒素 僅進行 濕熱滅菌只能完成滅菌 而無法進行熱原 內(nèi)毒素 的去除或降低 降低熱原 內(nèi)毒素 水平有化學法 稀釋法等多種方法 在無干熱滅菌柜的情況下 可 以采取相應的方法和設(shè)備設(shè)施 并經(jīng)過驗證或確認 證明該去除熱原 內(nèi)毒素 方法和設(shè)備設(shè)施的科學合理 5 5 問 我們公司的凍干粉針車間正在改造設(shè)計 設(shè)備廠商告訴我們一定要問 我們公司的凍干粉針車間正在改造設(shè)計 設(shè)備廠商告訴我們一定要 使用凍干機自動進出料系統(tǒng) 否則就不能通過新修訂藥品使用凍干機自動進出料系統(tǒng) 否則就不能通過新修訂藥品 GMPGMP 認證 是否一定認證 是否一定 需要購買自動進出料系統(tǒng) 需要購買自動進出料系統(tǒng) 答 采用設(shè)計合理性能穩(wěn)定的自動化系統(tǒng)能夠降低生產(chǎn)過程中的人員干預 引起的風險 但采用了自動化系統(tǒng)不意味著可以降低人員的無菌操作要求和意 識 也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品 GMP 要求 企業(yè)應充分評估 人工操作的風險 采取相關(guān)措施 如 細化操作規(guī)程 加強無菌操作技能的培 訓 提高無菌意識 并在生產(chǎn)過程加強監(jiān)控 降低風險 6 6 問 我們廠正在改造常規(guī)化學藥品小容量注射劑生產(chǎn)線 有人說稱量室一問 我們廠正在改造常規(guī)化學藥品小容量注射劑生產(chǎn)線 有人說稱量室一 定要有層流裝置 是嗎 定要有層流裝置 是嗎 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求為 第 52 條 制劑的原輔料稱量通常應 當在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行 第 53 條 產(chǎn)塵操作間 如干燥物料或產(chǎn)品的取 樣 稱量 混合 包裝等操作間 應當保持相對負壓或采取專門的措施 防止 粉塵擴散 避免交叉污染并便于清潔 對于物料品種較多 稱量量較大且產(chǎn)塵較大的口服固體制劑生產(chǎn)車間建議 采用專門設(shè)計的稱量室 稱量室的設(shè)計宜采用單向流 以達到防止粉塵擴散 避免交叉污染 保護人員的目的 對于稱量物料品種較少 稱量量較小且產(chǎn)塵 量小的物料稱量操作 企業(yè)可采用適宜的方法達到防止粉塵擴散 避免交叉污 染 保護人員的目的 新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 二 實施解答 二 1 1 問 我公司已對物料的供應商進行審計 是否可直接采用供應商報告作 問 我公司已對物料的供應商進行審計 是否可直接采用供應商報告作 為物料的放行依據(jù) 鑒別項自己做 為物料的放行依據(jù) 鑒別項自己做 答 供應商審計并不能代替進廠的物料檢驗和放行 藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照 有關(guān)要求 產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標準并檢驗 放行 對 入廠的物料進行全項檢驗還是部分檢驗 應基于風險管理的原則 結(jié)合物料在 產(chǎn)品中的作用 供應商質(zhì)量等情況進行綜合評估決定 如果供應商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料 則不可以直接采用供應商的檢 驗報告放行 僅當物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團公司 且運 輸過程無被篡改 假冒 替換 變質(zhì)等質(zhì)量風險 企業(yè)可考慮直接采用物料生 產(chǎn)企業(yè)的檢驗報告作為放行依據(jù) 但鑒別項目必須由接收企業(yè)自己完成 用于原料藥生產(chǎn)的物料 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五 條的規(guī)定 生產(chǎn)企業(yè) 應當對每批物料至少做一項鑒別試驗 如原料藥生產(chǎn)企 業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時 供應商的檢驗報告可以用來替代其他項目的測試 同 時第十七條規(guī)定 企業(yè) 應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后 方可對 后續(xù)批次部分項目的檢驗 但應當定期全檢 并與供應商的檢驗報告比較 應 當定期評估供應商檢驗報告的可靠性 準確性 第十六條還規(guī)定 工藝助劑 有害或有劇毒的原料 其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以 免檢 但必須取得供應商的檢驗報告 且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì) 量標準 還應當對其容器 標簽和批號進行目檢予以確認 免檢應當說明理由 并有正式記錄 2 問 規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料 包裝材料 中 間產(chǎn)品 待包裝產(chǎn)品和成品取樣 這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個部門的人 我 們目前是質(zhì)量部門的人員 是否是有授權(quán)書并經(jīng)過培訓上崗資質(zhì)即可 而不只 是由 QA 或只是由 QC 執(zhí)行取樣 答 取樣是質(zhì)量控制的活動之一 應是質(zhì)量管理部門的職責 藥品生產(chǎn)質(zhì) 量管理規(guī)范規(guī)定 質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)取樣 經(jīng)授權(quán) 的取樣人員應當是質(zhì)量部門人員 可以是 QA 人員 也可以是 QC 人員 取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過程中產(chǎn)生的污染和交叉污染 以及使 樣品具有代表性 這需要對取樣操作人員進行較為完整的培訓及考核 無論是 QA 還是 QC 人員負責取樣 都要經(jīng)過上崗前的培訓和考核并獲得企業(yè)允許其從 事取樣操作的授權(quán) 3 問 關(guān)于職責委托的問題 取樣藥品 GMP 規(guī)定是質(zhì)量管理部門的職責 但考慮污染的風險 QA 最好不進入無菌操作區(qū)域進行監(jiān)控 我公司為非最終滅 菌的疫苗生產(chǎn)企業(yè) 現(xiàn)在實行 QA 委托車間進行無菌取樣 QA 進行監(jiān)督取樣 這樣合理嗎 日常環(huán)境監(jiān)測的職責 需要生產(chǎn)操作人員協(xié)助完成 這是不是不 能將職責委托呢 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定 質(zhì)量管理部門人員不得將職責委托給其 他部門的人員 取樣是質(zhì)量管理部門的職責 一般不得委托其他部門的人員完 成 質(zhì)量部門人員進入無菌操作區(qū)域取樣和環(huán)境監(jiān)測 是常規(guī)無菌藥品生產(chǎn)的 一部分 為了降低污染風險 企業(yè)應對需要進入無菌操作區(qū)域的質(zhì)量部門人員 進行充分的無菌更衣和無菌操作培訓 使其能規(guī)范操作 某些特殊產(chǎn)品生產(chǎn)過程需要對人員數(shù)量等嚴格管控時 由質(zhì)量部門授權(quán)生 產(chǎn)部門或其他部門的人員予以協(xié)助取樣的 需要對相關(guān)人員進行嚴格的培訓考 核及確認 并須對整個取樣過程進行監(jiān)控考核 取樣的職責仍屬于質(zhì)量部門 4 問 關(guān)于生產(chǎn)管理負責人 質(zhì)量管理負責人 質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)要求中 具有不少 年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗 質(zhì)量受權(quán)人還要求 從 事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作 關(guān)鍵人員必須具有兩個區(qū)域的工作經(jīng) 驗嗎 生產(chǎn)管理負責人也必須有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗嗎 答 按照藥品 GMP 對關(guān)鍵人員的要求 生產(chǎn)管理負責人 質(zhì)量管理負責人 和質(zhì)量受權(quán)人都在資質(zhì)中提到了具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗 在此不 能狹義地理解 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理 無論從事生產(chǎn) 質(zhì)量控制還是質(zhì)量管理 工作都是從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作 對于生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責 人來講 既要有從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗 還要有管理經(jīng)驗 對于 質(zhì)量受權(quán)人來講因為要履行產(chǎn)品放行責任 則更加強調(diào)了從事過藥品生產(chǎn)過程 控制和質(zhì)量檢驗工作 以確保其能夠正確的評估檢驗情況 從企業(yè)實際執(zhí)行的 效果來看 具有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗的人去從事生產(chǎn)管理工作 更能正確理解質(zhì) 量管理工作的重要性 更好地執(zhí)行藥品 GMP 中的各項要求 與質(zhì)量管理部門的 溝通和協(xié)調(diào)也更為順暢 5 問 我公司企業(yè)負責人下設(shè) 2 位副總 其中一個副總負責生產(chǎn)部 質(zhì)量 部 工程部 另一副總負責研發(fā)部 前一個副總能認為是兼任質(zhì)量和生產(chǎn)嗎 在此基礎(chǔ)上 質(zhì)量負責人為質(zhì)量部經(jīng)理 生產(chǎn)負責人為生產(chǎn)部經(jīng)理 是否就可 以了 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互 相兼任 更多的是考慮要保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責 該企業(yè)負責人授 權(quán)該副總行使企業(yè)負責人對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的職責 該企業(yè)的質(zhì)量負責人 和生產(chǎn)負責人分別由質(zhì)量部經(jīng)理和生產(chǎn)部經(jīng)理擔任 并向企業(yè)負責人授權(quán)的副 總匯報 他們之間互相獨立 這樣是可以的 6 6 問 規(guī)范要求培訓記錄應當予以保存 請問保存時限有何規(guī)定 問 規(guī)范要求培訓記錄應當予以保存 請問保存時限有何規(guī)定 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對培訓記錄的保存時限未作規(guī)定 企業(yè)可以根 據(jù)自身實際情況合理規(guī)定保存時限 建議長期保存 至少應留存至員工離開企 業(yè)時其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年 以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進 行相關(guān)調(diào)查 新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 三 實施解答 三 1 1 問 規(guī)范要求操作人員應避免裸手接觸藥品 但是在口服固體制劑生產(chǎn)問 規(guī)范要求操作人員應避免裸手接觸藥品 但是在口服固體制劑生產(chǎn) 制作過程中 因原輔料每次來料有差異 制料要根據(jù)手感作適當調(diào)整 是否必制作過程中 因原輔料每次來料有差異 制料要根據(jù)手感作適當調(diào)整 是否必 須要戴手套 戴手套有時感知較差 該如何解決這種問題 須要戴手套 戴手套有時感知較差 該如何解決這種問題 答 最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染是實施藥品生產(chǎn)質(zhì) 量管理規(guī)范的目的之一 避免操作人員裸手接觸藥品 就是為了減少對藥品的 污染 根據(jù)操作人員的手感來調(diào)整制粒操作 是口服固體制劑所用物料和工藝不 穩(wěn)定的表現(xiàn) 說明企業(yè)對于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分 無法 合理確定工藝控制的參數(shù)和范圍 也難以通過科學的 客觀的方法來對物料和 生產(chǎn)過程進行控制 所以 操作人員依靠手感調(diào)整制粒 不僅會造成產(chǎn)品的污 染 還難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定 企業(yè)應建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應物料或產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準 如 使 用粒度 堆密度 緊密度 水分等指標 幫助判別物料的粒徑和流動性 以代 替?zhèn)鹘y(tǒng)依靠手感進行各種中間控制的方法 降低藥品被污染的風險 確保持續(xù) 穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品 2 2 問 規(guī)范中沒有提及問 規(guī)范中沒有提及 消毒劑輪換消毒劑輪換 是否說消毒劑可以不輪換 是否說消毒劑可以不輪換 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定 應當按照應當按照 操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒 一般情況下 所采用消毒劑的種類應當多操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒 一般情況下 所采用消毒劑的種類應當多 于一種 于一種 不得用紫外線消毒替代化學消毒 不得用紫外線消毒替代化學消毒 應當定期進行環(huán)境監(jiān)測 及時發(fā)現(xiàn)應當定期進行環(huán)境監(jiān)測 及時發(fā)現(xiàn) 耐受菌株及污染情況 耐受菌株及污染情況 雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強制規(guī)定消毒劑必須輪換使用 但實際上 對生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學的要求 企業(yè)以往通常是按照要求進行消毒劑輪換 而對消毒劑輪換使用對潔凈區(qū)消毒的效果不做研究 新修訂藥品 GMP 要求企業(yè) 對環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 進而確定不少于一類的消毒劑如何使用 最終確保 消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性 3 3 問 規(guī)范要求問 規(guī)范要求 生產(chǎn)生產(chǎn) 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品 性激素類避孕藥品必須使內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品 性激素類避孕藥品必須使 用專用設(shè)施 如獨立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開用專用設(shè)施 如獨立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開 這里的這里的 生產(chǎn)生產(chǎn) 是否包括外包裝過程 僅加包裝盒和說明書 如果只是性激是否包括外包裝過程 僅加包裝盒和說明書 如果只是性激 素類藥品的外包裝 是否需要獨立的空氣凈化系統(tǒng) 其外包裝生產(chǎn)車間是否必素類藥品的外包裝 是否需要獨立的空氣凈化系統(tǒng) 其外包裝生產(chǎn)車間是否必 須與其它生產(chǎn)區(qū)嚴格分開 注 以上外包裝僅指二級包裝 與藥品沒有直接須與其它生產(chǎn)區(qū)嚴格分開 注 以上外包裝僅指二級包裝 與藥品沒有直接 接觸 接觸 答 上述要求主要是從風險角度考慮 一旦高致敏性的 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類 藥品 高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染 將使患者產(chǎn)生嚴重 后果 盡管通常認為外包裝前的產(chǎn)品已為密封狀態(tài) 但完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品往往外 表面還殘留有藥品 因此 對于這類高致敏性 高活性的藥品 應按照藥品生 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求 即生產(chǎn) 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品 性激素類避孕藥品必 須使用專用設(shè)施 如獨立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格 分開 除非企業(yè)能夠證明完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品在進入外包過程區(qū)域前已經(jīng)將表面 殘留的藥品徹底清潔 另外 還應關(guān)注外包裝過程可能會出現(xiàn)的內(nèi)包裝破損的處理 如果沒有好 的措施 同樣會造成污染和交叉污染 4 4 問 規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥問 規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥 用產(chǎn)品 那么 中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品 即經(jīng)過食品藥品監(jiān)管機用產(chǎn)品 那么 中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品 即經(jīng)過食品藥品監(jiān)管機 構(gòu)批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品構(gòu)批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品 GMPGMP 認證的中藥類固體制劑生產(chǎn)認證的中藥類固體制劑生產(chǎn) 企業(yè)生產(chǎn) 企業(yè)生產(chǎn) 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定 藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量 有不利影響的非藥用產(chǎn)品 中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品 企業(yè)應進行 詳細的風險分析 至少應包括產(chǎn)品的安全性 交叉污染等方面 確定生產(chǎn)保健 食品是否對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響 是否能夠生產(chǎn)保健食品 同時 鑒于保健食品的安全性一般會好于藥品 一旦與藥品共線生產(chǎn) 令 人關(guān)注的往往是生產(chǎn)線上殘留的藥品對所生產(chǎn)保健食品的污染能否被接受 因 此 中藥固體制劑車間能否受托生產(chǎn)中藥類保健食品 還應當符合中藥類保健 食品的有關(guān)要求 5 問 制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素 目前采用 獨立稱量區(qū)域 獨立灌裝區(qū)域 與其他非激素類產(chǎn)品共用配制區(qū)域 此三個操 作間均為全排 不回風 也有共用品種受激素影響的驗證 請問 該品種的生 產(chǎn)區(qū)域是不是一定要建獨立空調(diào)系統(tǒng) 假如不建 尚需做哪些工作方可滿足規(guī) 范的要求 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定 企業(yè)應綜合考慮藥品的特性 工藝和預 定用途等因素 確定廠房 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性 并有相應評 估報告 生產(chǎn)某些激素類 細胞毒性類 高活性化學藥品應當使用專用設(shè)施 如獨立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 特殊情況下 如采取特別防護措施并經(jīng)過 必要的驗證 上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的特性對是否需要使用專用設(shè)施進行風險分析 對某些安 全性較差的激素類產(chǎn)品 其微量殘留即可導致患者產(chǎn)生嚴重不良作用 因此 要非常慎重地考慮共線生產(chǎn)帶來的交叉污染 通常情況下應該采用獨立的空調(diào) 凈化系統(tǒng) 特殊情況下 或者對于那些對患者產(chǎn)生風險程度不高的激素類產(chǎn)品 企業(yè)應對生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染進行詳細深入的風險分析 采取特別防 護措施 并驗證該防護措施確能將交叉污染的風險降低至可接受水平 最后再 通過階段性生產(chǎn)方式與非激素類產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 6 6 問 規(guī)范要求 如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用 需進行評估 我公司口問 規(guī)范要求 如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用 需進行評估 我公司口 服固體制劑有多個品種共用設(shè)備 但無特殊品種 也需要評估嗎 服固體制劑有多個品種共用設(shè)備 但無特殊品種 也需要評估嗎 答 需要評估 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定 應當綜合考慮藥品的特性 工藝和預定用途等因素 確定廠房 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性 并 有相應評估報告 無論何種藥品 都會對人體機能產(chǎn)生影響 對于不同藥品而言 其藥理活 性和安全性也均不相同 因此 企業(yè)應在廠房設(shè)計階段即對產(chǎn)品和工藝進行風 險評估 根據(jù)不同的風險采取不同措施 必要時還需要驗證所采取措施的有效 性 并在投入生產(chǎn)后做好相應的清潔驗證 將污染和交叉污染的風險降低至可 接受水平 最大限度地保護患者的利益 新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 四 實施解答 四 問題 1 非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶 灌封 配料的潔凈級別如何劃 分 它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級別一定要相同嗎 如操作間是 B 級背景下的 A 級 它的輔助間是 B 級可以嗎 答 對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別 藥品 GMP 附錄 1 第十三條給出了示例 非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在 D 級 灌封在 B 級背景下的 A 級 可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制在 C 級 無菌配料 應在 B 級背景下的 A 級 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進行選擇 應當注意的是 核心區(qū)域的布局應合理 盡量減少輔助功能間的設(shè)置 如 必須設(shè)置輔助間 應盡量減少其對核心區(qū)域的影響 輔助間的具體潔凈級別應 根據(jù)在該房間內(nèi)進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定 問題 2 我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在 C 級區(qū) 提高了濃配的潔凈級別 這是否可行 答 是否可行 需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮?能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性 例如 濃配過程中可能使用 大量物料 有粉塵產(chǎn)生 可造成污染或交叉污染 活性炭的稱量 配制等 企 業(yè)應考慮能否采取相關(guān)措施 確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接 受的水平 問題問題 3 3 規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間 不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應 規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間 不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應 當不低于當不低于 1010 帕斯卡 如果生產(chǎn)核心區(qū)域為帕斯卡 如果生產(chǎn)核心區(qū)域為 A A 級 那么從核心生產(chǎn)區(qū)級 那么從核心生產(chǎn)區(qū) A A 級到非潔級到非潔 凈區(qū)是否至少會有凈區(qū)是否至少會有 4040 帕斯卡的壓差 如何達到 帕斯卡的壓差 如何達到 答 是的 可由專業(yè)的設(shè)計院對空氣凈化系統(tǒng)進行設(shè)計 在此基礎(chǔ)上 通 過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數(shù)的差異來達到這一 要求 問題問題 4 4 相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應當多少合適 無壓差可以 相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應當多少合適 無壓差可以 嗎 嗎 答 藥品 GMP 第四十八條規(guī)定 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間 不同級別潔凈區(qū) 之間的壓差應當不低于 10 帕斯卡 必要時 相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域 操作間 之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?在相同級別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風 險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風險時 應保持一定 的壓差 以防止污染和交叉污染的發(fā)生 設(shè)置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域 的壓差時 企業(yè)應對整個區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進行全面計算評估 一般可以小于 不同潔凈級別的壓差 同時還應對關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究 以防壓 差梯度不合理或過大而產(chǎn)生污染或交叉污染 問題 5 藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后 其傳出通道是通過緩沖還是 加裝層流送風 答 藥品 GMP 對于該問題沒有明確的規(guī)定 但附錄 1 第五條對物料如何進 入潔凈區(qū)進行了規(guī)定 無菌藥品生產(chǎn)的人員 設(shè)備和物料應通過氣鎖間進入 潔凈區(qū) 采用機械連續(xù)傳輸物料的 應當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差 藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態(tài) 因此 無論其傳出通道采取何種方 式 其目的都是為了避免外部對核心區(qū)域的環(huán)境造成污染 傳出通道采取通過 緩沖的方式或是加裝層流送風的方式均可接受 但設(shè)計時必須要注意對核心區(qū) 域環(huán)境的保護 可參照附錄 1 第五條的規(guī)定進行 問題 6 B 級區(qū)域中送風口和回風口的位置如何設(shè)定 答 B 級的氣流組織為湍流 在設(shè)定送風口和回風口的位置時 應當避免 B 級區(qū)域存在氣流無法到達的死角 同時 還應考慮 B 級區(qū)氣流組織方式對于 A 級區(qū)的影響 無論如何設(shè)置 企業(yè)都必須進行廠房設(shè)施的確認 并在生產(chǎn)過程中進行必 要的管理 確保潔凈區(qū)符合要求 新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 五 實施解答 五 1 1 問 固體制劑車間多品種生產(chǎn)時 除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以問 固體制劑車間多品種生產(chǎn)時 除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以 外 是否還需要采取別的措施 比如加穿潔凈服 設(shè)置氣鎖進行隔離等 外 是否還需要采取別的措施 比如加穿潔凈服 設(shè)置氣鎖進行隔離等 答 企業(yè)生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施 防止污染和交叉污染 藥品生 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第一百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交叉 污染的措施 采用壓差控制便是其中之一 企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施 應首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的 特性 工藝和預定用途等因素 進而確定廠房 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的 風險情形 再根據(jù)風險的級別進一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降 至可接受的水平 并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和 有效性 2 問 對于疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風排出室外時應當怎樣處理 如果在末端裝 有高效過濾器進行過濾 對于高效過濾器該如何檢測 有無標準 怎樣規(guī)定更 換周期 答 企業(yè)應當根據(jù)有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風的處理方式 可能的處理方式有 物理收集 化學處理 綜合方法等 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 附錄三生物制品第二十二條規(guī) 定 來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應當通過除菌過濾器排放 過 濾器的性能應當定期檢查 企業(yè)應當首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類 的病原體 若屬于第一類 第二類高致病性病原體 來自病原體操作區(qū)的空氣 應先通過除菌過濾器 然后再向外排放 需要注意的是 企業(yè)還應遵守衛(wèi)生部 國家環(huán)?？偩钟嘘P(guān)病原微生物安全性 環(huán)保方面的法規(guī)要求 對于在空氣排放系統(tǒng)末端安裝高效空氣過濾器 企業(yè)應確保該過濾器在使 用期間的完整性 應對高效空氣過濾器兩端的壓差進行監(jiān)測并記錄 及時發(fā)現(xiàn) 高效空氣過濾器泄漏 堵塞的情況 并定期進行更換 更換的周期由企業(yè)根據(jù) 監(jiān)測數(shù)據(jù)情況及風險控制的策略制定 3 問 某些激素類產(chǎn)品經(jīng)過驗證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn) 指的 是哪些產(chǎn)品 有沒有明確的分類 普通藥品的生產(chǎn)線是否可以分階段生產(chǎn)激素 類產(chǎn)品 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第四十六條規(guī)定 生產(chǎn) 某些激素類 細胞毒性類 高活性化學藥品應當使用專用設(shè)施 如獨立的空氣 凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 特殊情況下 如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證 上 述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 該規(guī)定的出發(fā)點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊 產(chǎn)品 如某些激素類 細胞毒性類 高活性化學藥品 從規(guī)范角度給予了一定 的要求和建議 旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過程中污染 交叉污染以及 混淆 差錯等風險 最終確保患者用藥安全 某些藥品是不是激素類 細胞毒性類 高活性化學藥品 是否可通過階段 性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 應由企業(yè)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用 正常使用劑量 已知和未知副反應的嚴重程度 以及藥物理化性質(zhì) 如溶解度 等 給藥途徑 吸收方式等諸多方面進行科學研究后 根據(jù)對患者可能產(chǎn)生的 危害采取相應的控制或防護措施決定 4 問 某公司現(xiàn)有 性激素類避孕藥品 專用生產(chǎn)廠房 該產(chǎn)品屬口服產(chǎn) 品 現(xiàn)準備在該廠房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品 請問是否可以將這兩 種藥品在同一廠房內(nèi)通過階段性生產(chǎn)進行生產(chǎn) 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第四十六條規(guī)定 生產(chǎn)性 激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開 企業(yè)應首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理 進而分析 與原有性激素避孕藥共線生產(chǎn)的風險 除非與現(xiàn)生產(chǎn)的性激素類避孕藥具有同 種藥理作用的藥品 方可在同一廠房內(nèi)采用階段式生產(chǎn)方式進行生產(chǎn) 但仍需 要進行具體風險評估 并根據(jù)評估結(jié)果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染 5 問 小容量注射劑生產(chǎn)廠房設(shè)計時 同一房間內(nèi)放置兩條洗灌封聯(lián)動線 同時生產(chǎn)同一產(chǎn)品 且兩條聯(lián)動線生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一滅菌柜滅菌 這是否與 產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 附錄一無菌藥品第六十條 規(guī)定了無菌藥品批次劃分的原則 大 小 容量注射劑以同一配液罐最終一 次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同 一滅菌設(shè)備分次滅菌的 應當可以追溯 但對分裝步驟沒有明確的要求 企業(yè)應當科學建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程 使生產(chǎn)批次的劃分能夠 確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性 企業(yè)應充分考慮如此設(shè)計所帶來的可 能風險 因為一旦出現(xiàn)產(chǎn)品問題 不僅整批產(chǎn)品可能會被調(diào)查乃至銷毀 而且 調(diào)查的難度非常大 同時 企業(yè)還應考慮到如何在生產(chǎn)過程中防止污染 交叉污染 混淆和差 錯的問題 如 在生產(chǎn)操作過程中是否產(chǎn)生相互干擾 是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達 到動態(tài)潔凈度標準等 6 問 凍干粉針 小容量注射劑生產(chǎn)線在設(shè)計時將洗瓶放在 C 級區(qū) 與配 料在同一區(qū)域 是否可行 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 附錄一無菌藥品第 13 條給 出了非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例 直接接觸藥品的包裝材料最終清洗 的潔凈度級別是 D 級 凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域 企業(yè)將洗 瓶放在 C 級區(qū) 看似提高了潔凈級別 但實際會對配料 除菌過濾等工序的潔 凈生產(chǎn)區(qū)帶來更大的微粒和微生物污染風險 并且 這種設(shè)計從實際的可操作 性及運行管理的經(jīng)濟性考慮也都是不妥的 如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在 C 級區(qū) 與配料在同一區(qū)域 則必須要充分評估 洗瓶對后續(xù)工藝帶來的風險 如 微生物的污染 溫濕度的影響等 并采取相 應的預防或控制措施將風險降低至可接受水平 新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 七 實施解答 七 1 問 無菌藥品需共線生產(chǎn)時 可行性評估應考慮哪些方面 答 新修訂藥品 GMP 第四十六條 一 至 六 對生產(chǎn)區(qū)廠房 生產(chǎn)設(shè)施 和設(shè)備作了明確的規(guī)定 建議從以下方面進行評估 共線系指藥品生產(chǎn)中 有多個產(chǎn)品使用共用的廠房 設(shè)施 設(shè)備等情 況 46 條明確規(guī)定 二 生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品 如高致敏性藥品 如青 霉素類 或生物制品 如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品 必須采 用專用和獨立的廠房 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應 當保持相對負壓 排至室外的廢氣應當經(jīng)凈化處理并符合要求 排風口應當遠 離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口 三 生產(chǎn) 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品 性激素類 避孕藥品必須使用專用設(shè)施 如獨立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 并與其他藥品 生產(chǎn)區(qū)嚴格分開 四 生產(chǎn)某些激素類 細胞毒性類 高活性化學藥品應當 使用專用設(shè)施 如獨立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 特殊情況下 如采取特別防 護措施并經(jīng)過必要的驗證 上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生 產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 五 用于上述第 二 三 四 項的空氣凈化系統(tǒng) 其 排風應當經(jīng)凈化處理 共線生產(chǎn)的風險評估 應根據(jù)實際產(chǎn)品的具體問題 做具體分析 對于 二 三 四 以外產(chǎn)品 可參照以下幾個方面進行評估 1 擬共線生產(chǎn)品種的特性 如 產(chǎn)品類別 如 化學藥品 中藥制劑 生物制品 藥用輔料 毒性 如 LD50 是否具有細胞毒性 治療窗窄 活性 致敏性 溶解度 是否為活性微生物 性狀 如 顏色 氣味 其他 2 共線生產(chǎn)品種的工藝 最終滅菌或非最終滅菌 采用生物過程進行生產(chǎn) 生物安全性風險 生產(chǎn)過程中所用物料的特性 如溶媒 小牛血清 其他 3 共線生產(chǎn)品種的預定用途 給藥途徑 如口服 外用 肌肉注射 靜脈注射 鞘膜內(nèi)注射等 臨床適應癥 用藥禁忌 配伍禁忌或聯(lián)合用藥 用藥對象 如老年人 孕婦 兒童 用藥劑量 慢性病用藥或長期用藥 藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性 其他 經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的 企業(yè)應列出共線生產(chǎn)涉及的廠房 設(shè)施 設(shè)備和品種的清單 并明確所采取防止交叉污染的措施 如采用階段性 生產(chǎn)方式 設(shè)備的清潔及其驗證 生產(chǎn)計劃的合理安排 部分風險高的工序采 用專用設(shè)備或容器具等 2 問 最終滅菌的高污染風險產(chǎn)品灌裝的潔凈度級別如何確定 除了符合 附錄 1 無菌藥品 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 中 C 級背景下的局部 A 級 要求這一種做法外 C 級背景下的 A 級送風 這種做法是否可以接受 如果可 以接受 那 C 級背景下的 A 級送風 是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測 答 附錄 1 無菌藥品 中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操 作環(huán)境提供參考 實際企業(yè)可按附錄 1 無菌藥品 第七條 的規(guī)定 根據(jù)產(chǎn) 品特性 工藝和設(shè)備等因素 確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別 每一步生產(chǎn) 操作的環(huán)境都應當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準 盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料 被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險 因此 企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級別 的環(huán)境 生產(chǎn)高污染風險的最終滅菌產(chǎn)品的 如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用 C 級背景下的 A 級送風 也可以被接受 對 A 級送風區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測 3 問 附錄 1 無菌藥品 第十三條的 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作 示例 注 2 中的 A 級送風環(huán)境應如何理解 對該區(qū)域如何進行環(huán)境監(jiān)測 答 參照 PI032 2 2010 A 級送風 有如下確認要求 確認僅是靜態(tài)要求 靜態(tài)是指送風打開 灌裝機運行 且無操作人員干 預的狀態(tài) 應檢測非活性塵粒 并符合 A 級要求 探頭應位于過濾空氣的供應點上 方 應進行煙霧試驗 不要求有單向流 但應證明對瓶子的有效保護 并證 明沒有房間的空氣卷入 混入需有效保護的空間 應有氣流速度的限度標準并說明理由 請注意 由于軋蓋的風險與產(chǎn)品 暴露的灌裝受污染的有所不同 規(guī)范并不強求 A 級送風 的風速與 A 級區(qū)相 同 A 級送風 區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求 企業(yè)應通過風險評估 規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求 企業(yè) 自定 無法定要求 不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進行連續(xù)監(jiān)測 4 問 如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性 如何進行容器 密封件 完整性驗證 答 非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態(tài) 小瓶壓塞后應盡 快完成軋蓋 如軋蓋前離開無菌操作區(qū) 間 應采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染 以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例 產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的 為了確保產(chǎn)品容器 密封件的完整性 企業(yè)應 1 選擇合適的西林瓶 膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng) 應該認識到 鋁 蓋只是起到固定膠塞的作用 真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定 在產(chǎn) 品的密封系統(tǒng)確定以后 應進行定位器 密封件的完整性驗證 參見藥品生產(chǎn)驗 證指南 2003 第三篇第四章附錄一或 USP 通則推薦的其它適當方法 西林瓶 膠塞 鋁蓋的規(guī)格或供應商變更時 應進行風險評估 應重新進行容器 密封系 統(tǒng)的驗證 2 企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應按質(zhì)量標準嚴格控制 尤其要對西林瓶和 膠塞的尺寸和公差進行檢測 以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的 匹配度 能確保產(chǎn)品的密封性 企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中 對產(chǎn)品進行抽檢 檢查鋁蓋是否存在松動現(xiàn) 象 避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素 5 問 無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前 處理小瓶的環(huán)境條件有哪 些要求 答 本題不僅適用于凍干瓶 而且適用于所有無菌灌裝瓶 須特別注意 為了避免產(chǎn)品在這個階段被污染 不只是一個 而是有好幾個因素都很重要 如瓶塞的組合設(shè)計 限定操作人員的進入 對操作人員良好的培訓 手動干預 及跟蹤措施的完整程序 以及適當?shù)沫h(huán)境條件 歐盟要求設(shè)置經(jīng)過徹底驗證的 瓶塞錯位或缺塞探測系統(tǒng) 我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求 在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前 無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完 成 小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成 俗稱 B A 也可在 無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成 俗稱 C A 及 D A 對于凍干產(chǎn)品而言 從灌裝 機到凍干機之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移 應當在 B 級背景的 A 級保護下 例如 層流車 完成 并在 A 級送風下 轉(zhuǎn)移至軋蓋機 對于液體產(chǎn)品和粉末而言 從無菌加 工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機應有 A 級送風 所有產(chǎn)品的軋蓋 都應當在 A 級送風下完 成 當軋蓋在無菌區(qū)內(nèi)進行時 瓶蓋的滅菌是強制性的 這是由無菌生產(chǎn)的通 則要求所決定的 如果軋蓋作為 潔凈工藝 即 C A 及 D A 來實施 液體產(chǎn)品和粉劑的連接 無菌加工區(qū)域和軋蓋機的傳輸帶 全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸 以 及軋蓋機本身 都需要 A 級送風 歐盟規(guī)定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是 D 級 企業(yè)應說明選擇適當潔凈 間的理由 我國目前也同意采用這一標準 6 問 注射劑 最終滅菌或非最終滅菌 生產(chǎn)廠房設(shè)計或改造中 是否允 許 一頭多尾 或 多頭多尾 或 多頭一尾 的廠房設(shè)計 答 應遵循質(zhì)量風險管理的原則 具體問題具體分析 可從以下幾方面加 以考慮 產(chǎn)品的均一性 如何劃分批次或亞批 產(chǎn)品的可追溯性 產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺生產(chǎn)設(shè)備 異常情況處理 如設(shè)備發(fā)生故障 生產(chǎn)工藝驗證 包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 的設(shè)計 無菌操作時各條生產(chǎn)線之間的相互干擾 如人員的干擾 需以無菌操作 房間的氣流流型試驗作為證據(jù)之一 新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 八 實施解答 八 1 1 口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運 在生產(chǎn)前的一定時間口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運 在生產(chǎn)前的一定時間 前開啟 并經(jīng)過驗證 該時間段可以到達自凈 該做法是否符合藥品前開啟 并經(jīng)過驗證 該時間段可以到達自凈 該做法是否符合藥品 GMPGMP 的要的要 求 求 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)藥品品種 生產(chǎn)操 作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng) 使生產(chǎn)區(qū)有效通風 并有溫度 濕度控制和空氣凈化過濾 保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求 企業(yè)在對系統(tǒng)進行設(shè)計 確認 運行 管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn) 環(huán)境的影響 并不能僅從一 兩個方面考慮問題 如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采 取所問問題的方式 企業(yè)在進行驗證時應考慮到停運的時間 環(huán)境的溫濕度 不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種 芽孢等最差條件 并進行充分驗證 空氣凈 化系統(tǒng)停運后重新開啟 無額外的消毒措施 只單純依靠自凈時間控制 很多 時候容易導致產(chǎn)品微生物污染的風險 2 2 制劑的原輔料稱量室應如何專門設(shè)計 或者說在規(guī)范上有什么具體要求 制劑的原輔料稱量室應如何專門設(shè)計 或者說在規(guī)范上有什么具體要求 專門的措施是指什么 是否所有物料都要在不同操作間進行 如果所用物料種專門的措施是指什么 是否所有物料都要在不同操作間進行 如果所用物料種 類較多應如何進行設(shè)計 類較多應如何進行設(shè)計 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第 52 條規(guī)定 制劑的原輔 料稱量通常應當在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行 稱量過程 尤其是某些固體制劑稱量是一個產(chǎn)塵量大的過程 且在進行原 輔料稱量時 一段時間內(nèi)會對一個制劑產(chǎn)品的多個物料進行稱量 如果企業(yè)的 品種多 產(chǎn)量大 該稱量間的使用負荷也較大 還涉及能否進行快速清潔 提 高生產(chǎn)效率等問題 針對這一特點 專門設(shè)計 主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉 污染的措施 這些措施及帶來的操作應該是可持續(xù) 可操作的 企業(yè)應根據(jù)生 產(chǎn)的實際情況進行設(shè)計 可采用強制氣流組織的稱量罩 相對負壓等各種設(shè)計 方式 以最大限度地降低污染和交叉污染的風險 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并沒有強制要求所有物料都要在不同操作間進行 企業(yè)應對物料進行綜合分析 根據(jù)物料的特性 活性和毒性等進行評估 來確 定是否需要分成不同操作間進行稱量 另外 企業(yè)在設(shè)計稱量流程時還應根據(jù) 各種物料交叉污染的風險考慮規(guī)定稱量的順序及相應的清潔控制程序 3 產(chǎn)塵操作間 如取樣 稱量 粉碎 混合等 防止粉塵擴散的措施有兩 種 1 房間空氣直排并保持相對負壓 2 設(shè)置捕塵裝置 是否采取二者中 的一種方法即可 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第五十三條規(guī)定 產(chǎn)塵操 作間 如干燥物料或產(chǎn)品的取樣 稱量 混合 包裝等操作間 應當保持相對 負壓或采取專門的措施 防止粉塵擴散 避免交叉污染并便于清潔 藥品 GMP 沒有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施 企業(yè)應當綜合物料特性 工藝操作要求等多方面因素進行評價 確定采用一種還是多種措施來防止粉塵 擴散 避免交叉污染 但應當注意的是無論采取何種措施 都要確保這一種或 兩種措施的有效性 4 中控室可以在生產(chǎn)區(qū) 與生產(chǎn)共用空調(diào)系統(tǒng) 那么進行內(nèi)毒素 血凝效 果 二者均為活性檢定 檢測是否可行 潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否也 在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的中間控制區(qū)進行 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第五十六條規(guī)定 生產(chǎn)區(qū) 內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域 但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險 中控室進行 的檢驗或測試的項目是那些諸如測試片重 裝量 pH 水分等的項目 一般不 會給生產(chǎn)線上的產(chǎn)品帶來顯著影響 檢驗過程有可能對正常生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生影 響 或?qū)е挛廴净蚪徊嫖廴镜娘L險 因此 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年 修訂 第六十三條規(guī)定 質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開 內(nèi)毒素和血凝效果檢測均有可能引入陽性對照 管理不善的話 所用的陽 性物質(zhì)存在影響正常生產(chǎn)的潛在可能性 在中控區(qū)內(nèi)進行環(huán)境檢測樣品的準備 和培養(yǎng) 培養(yǎng)基是富營養(yǎng)的物質(zhì) 易受污染 而培養(yǎng)后一般都有微生物生長 生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)易產(chǎn)生污染 因此都不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行上述試驗 企業(yè)應對以 上的項目進行評估 如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式 則可能需要采取額外 的控制措施 5 倉儲區(qū)的常溫庫是否必須對溫濕度進行連續(xù)監(jiān)測 是否只對于有特殊儲 存要求的物料應當連續(xù)檢測 如果倉庫只存放紙箱 是否也需要連續(xù)監(jiān)測溫濕 度呢 答 溫濕度監(jiān)測的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況 進而確定對物料 的質(zhì)量是否產(chǎn)生影響 由于各企業(yè)的物料性質(zhì) 所處氣候環(huán)境 倉儲區(qū)控制溫濕度的方式等各不 相同 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并沒有強制要求一定要對倉庫溫濕度進行連續(xù)監(jiān)測 但溫濕度的監(jiān)測方式應當滿足對于倉儲區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品的管理要求 企業(yè)應綜合考慮物料或產(chǎn)品的性質(zhì) 所處氣候環(huán)境 倉儲區(qū)實現(xiàn)溫濕度控 制的方式 以及該控制方式的有效性等多個方面因素 確定是否采取連續(xù)監(jiān)測 的方式 6 口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎 若需要 其標準 是否與 D 級一致 什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當?shù)?答 口服固體制劑的生產(chǎn)一般在 D 級下進行 通常不需要對產(chǎn)品進行動態(tài) 微生物監(jiān)控 而應定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估 D 級動態(tài)微生物 監(jiān)控標準可以參考藥品 GMP 附錄 1 無菌藥品第 11 條 微生物監(jiān)控所采取的措施應與風險相適應 企業(yè)應該結(jié)合產(chǎn)品實際 生產(chǎn) 管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施 積累必要的數(shù)據(jù)進 行評估 建立能夠識別出污染的指標 最終達到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的 新的理念 在 E F 區(qū)就可以了 新修訂藥品新修訂藥品 GMPGMP 實施解答 九 實施解答 九 1 問 潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 對中間控制區(qū)域和質(zhì)量控 制實驗室如何設(shè)置進行了規(guī)定 第 56 條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域 但中間 控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險 第 63 條 質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn) 區(qū)分開 生物檢定 微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開 由于藥品檢驗 包括中間控制 往往會使用多種試劑 試液 同時會產(chǎn)生 實驗后的廢棄物 所以中間控制實驗室的設(shè)置 必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響 對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行 最主要的是評價其 對藥品生產(chǎn)帶來的微生物方面的質(zhì)量風險 由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分 容易長菌 如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制 準備和培養(yǎng) 會極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風險 因此 不建議在 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng) 2 問 印刷包裝材料是否必須儲存于專庫 同時由專人進行管理 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第 125 條規(guī)定 印刷包裝 材料應當由專人保管 并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放 印刷包裝材料上標識了企業(yè)信息 產(chǎn)品信息等內(nèi)容 如外觀發(fā)生變化將會 產(chǎn)生許多不良影響 同時 如果保管不善 流出企業(yè)被非法利用 可能對患者 造成嚴重風險 對企業(yè)的聲譽也會產(chǎn)生不良影響 為了最大限度地避免混淆和差錯 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 對印刷包裝材料的儲存和管理提出了一些要求 如企業(yè)應采取設(shè)置專門區(qū)域妥 善存放 未經(jīng)批準人員不得進入 切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應當分 別置于密閉容器內(nèi)儲運等各種措施 采用專庫管理是最好的控制措施之一 但 是否必須專庫 企業(yè)可以在避免混淆和差錯的前提下 根據(jù)自身情況進行評估 后確定 3 問 新版藥品 GMP 規(guī)定 通常應當有單獨的物料取樣區(qū) 我公司生產(chǎn)普 通口服中藥固體制劑的企業(yè) 所用輔料量很少 是否還需要設(shè)立單獨的取樣間 物料取樣區(qū)是否可以采取取樣車取樣的方式 答 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂 第 62 條規(guī)定 通常應當有 單獨的物料取樣區(qū) 取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致 如在其他 區(qū)域或采用其他方式取樣 應當能夠防止污染或交叉污染 從生產(chǎn)管理及防止污染 交叉污染 混淆和差錯的角度分析 通常情況下 藥品生產(chǎn)企業(yè)的取樣作業(yè)較為繁重 應當設(shè)立單獨的物料取樣區(qū) 如果企業(yè)防 止污染和交叉污染的措施得當 風險可控 且取樣工作量較小 可以考慮在與 生產(chǎn)要求一致的潔凈環(huán)境下進行取樣 對產(chǎn)生粉塵較多的物料或大批量 多批次的物料進行取樣時 因為產(chǎn)生的 粉塵會在取樣車放置的區(qū)域飛揚 不易控制污染和交叉污染 或者取樣件數(shù) 取樣數(shù)量 取樣器具等的管理在取樣車內(nèi)也不易操作 易產(chǎn)生差錯 故以上幾 種情況不建議使用取樣車 4 問 中