LTRA在哮喘治療中的重要性解讀.ppt

LTRA在哮喘治療中的重要性 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide1 LTRA在哮喘治療中的重要性 白三烯在哮喘發(fā)病過程中的重要性炎癥在哮喘中的重要性白三烯 早期哮喘和貫穿疾病始終的重要介質(zhì)哮喘 異質(zhì)性性疾病治療中的挑戰(zhàn) 哮喘異質(zhì)性的概述與哮喘異質(zhì)性相關(guān)的因素對藥物治療反應(yīng)的變異情況 對哮喘異質(zhì)性的臨床處理 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide2 Slide3 哮喘 臨床概述 哮喘的主要特點(diǎn)1 氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性 氣流阻塞異質(zhì)性疾病 不同的臨床表型1表型變異是指以下方面存在差異2 自然病史和癥狀嚴(yán)重程度不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制和對治療的反應(yīng) 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 LuskinAT JAllergyClinImmunol 2005 115 S539 S545 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 AdaptedfromNationalInstitutesofHealthGlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention APocketGuideforPhysiciansandNurses PublicationNo 95 3659B Bethesda MD NationalInstitutesofHealth 1998 BjermerLRespirMed2001 95 703 719 炎癥在哮喘中的重要性 哮喘是一種炎癥疾病哮喘誘發(fā)支氣管阻塞和氣道高反應(yīng)性 從而產(chǎn)生癥狀因此 對輕至中度持續(xù)性哮喘患者首先治療炎癥是一種合理的治療方案 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide4 半胱氨酰白三烯是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一 是強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子 主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生 是唯一一類被抑制后肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì) 白三烯是氣道炎癥的重要介質(zhì) 根據(jù)最新的哮喘治療指南 GINA2011 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide5 白三烯 其他炎癥介質(zhì) 本頁幻燈是一種藝術(shù)再現(xiàn) 引自 HolgateST Peters GoldenMJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S1 S4 HolgateSTetalJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S18 S36 HendersonWRJretalAmJRespirCritCareMed2002 165 108 116 Peters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S37 S42 VarnerAE LemanskeRFJr InAsthmaandRhinitis Oxford UK BlackwellScience 2000 1172 1185 沒有炎癥 炎癥 哮喘 白三烯 早期哮喘和貫穿疾病始終的重要介質(zhì) 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide6 半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用 CysLT 半胱氨酰白三烯AdaptedfromHayDWPetalTrendsPharmacolSci1995 16 304 309 炎癥細(xì)胞 肥大細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 感覺神經(jīng) C 纖維 CysLTs 水腫 血管 黏液運(yùn)輸降低 嗜酸性粒細(xì)胞涌入 陽離子蛋白釋放 上皮細(xì)胞受損 收縮和增殖 黏液分泌增加 氣道上皮細(xì)胞 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide7 半胱氨酰白三烯1受體對炎癥細(xì)胞的作用 嗜酸性粒細(xì)胞 肺巨噬細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞 PBMC CysLT1 半胱氨酰白三烯1 PBMC 外周血單核細(xì)胞引自 FigueroaDJetalAmJRespirCritCareMed2001 163 226 233 單核細(xì)胞 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide8 白三烯的生物學(xué)特性 強(qiáng)烈的氣道平滑肌收縮效應(yīng)是半胱氨酰白三烯的主要活性作用 其強(qiáng)度是組胺的100 1000倍 10 BisgaardH Allergy 2001 56 Suppl66 7 11 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide9 哮喘 異質(zhì)性疾病治療中的挑戰(zhàn) 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide10 Slide11 哮喘 臨床概述 哮喘的主要特點(diǎn)1 氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性 氣流阻塞異質(zhì)性疾病 不同的臨床表型1表型變異是指以下方面存在差異2 自然病史和癥狀嚴(yán)重程度不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制和對治療的反應(yīng) 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 LuskinAT JAllergyClinImmunol 2005 115 S539 S545 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 哮喘和過敏的人種差異以及相關(guān)表型 FEV1 IgE IgE 免疫球蛋白EaP 0 0001 bP 0 0005轉(zhuǎn)載自LesterLAetal JAllergyClinImmunol 2001 108 357 362 承蒙AmericanAcademyofAllergy Asthma andImmunology惠允 非裔美國人 n 256 白種人 n 292 拉丁裔人 n 80 平均FEV1 84 9a 88 7 95 6 0 20 40 60 80 100 中位IgE IU mL 335 4 175 2b 357 3 0 50 100 150 200 250 300 350 400 非裔美國人 n 256 白種人 n 292 拉丁裔人 n 80 p 0 001 p 0 001 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 哮喘遺傳學(xué)合作研究 CSGA 3個(gè)族群中的314個(gè)家庭的數(shù)據(jù)顯示 Slide12 哮喘的不同表型 肥胖和哮喘變異 肺功能 FEV1 FVC FVC 用力肺活量aP 0 01 方差分析 ANOVA bP 0 001ANOVA轉(zhuǎn)載自DixonAEetal JAsthma 2006 43 553 558 承蒙JAsthma惠允 平均FEV1 預(yù)計(jì)值 0 正常 n 133 82 超重 n 125 79 肥胖 n 228 77 75 76 77 78 79 80 81 82 83 平均FVC 預(yù)計(jì)值 正常 n 133 肥胖 n 228 超重 n 125 0 92 89 84 82 84 86 88 90 92 94 p 0 01 p 0 01 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 一項(xiàng)對LODO研究中488名輕至中度持續(xù)性哮喘患者的分析顯示 Slide13 哮喘的不同表型 過敏性鼻炎和哮喘變異 一項(xiàng)針對為期52周研究中合并和不合并過敏性鼻炎哮喘患者醫(yī)療措施使用 哮喘發(fā)作情況的事后分析 BousquetJetal ClinExpAllergy 2005 35 723 727 哮喘 過敏性鼻炎患者 n 893 單純哮喘患者 n 597 4 03 53 02 52 01 51 00 50 P 0 029 1 7 3 6 患者比例 急診情況 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 一項(xiàng)對IMPECTA研究的事后資源利用分析顯示 Slide14 吸煙與哮喘變異 降低對口服糖皮質(zhì)激素的反應(yīng) P 0 605 P 0 386 P 0 019 3 0 2 5 2 0 0 FEV1 L P 0 865 P 0 108 P 0 004 5 4 3 1 2 1 0 摘錄自ChaudhuriRetal AmJRespirCritCareMed 2003 168 1308 1311 承蒙美國胸科學(xué)會(huì)惠允 哮喘控制評(píng)分 從未吸煙者n 26 曾吸煙者n 10 吸煙者n 14 從未吸煙者n 26 曾吸煙者n 10 吸煙者n 14 安慰劑潑尼松龍 一項(xiàng)納入59名哮喘患者的隨機(jī) 安慰劑對照 交叉研究顯示 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide15 與哮喘異質(zhì)性相關(guān)的因素 小結(jié) 多種不同基因 生理和環(huán)境因素可誘發(fā)哮喘 在種族和性別差異研究中 研究人員發(fā)現(xiàn)了基因差異對哮喘嚴(yán)重程度和進(jìn)展造成影響的證據(jù) 1 3生理和生物因素 包括肥胖 也會(huì)對哮喘造成影響 4環(huán)境因素 包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和誘發(fā)因素暴露情況 季節(jié)性過敏原 煙草煙霧等 以及合并癥 如AR 均可導(dǎo)致哮喘風(fēng)險(xiǎn)升高并加重哮喘癥狀 5 8 AR 過敏性鼻炎1 LesterLAetal JAllergyClinImmunol 2001 108 357 362 2 BurchardEGetal AmJRespirCritCareMed 2004 169 386 392 3 TantisiraKGetal AmJRespirCritCareMed 2008 178 325 331 4 DixonAEetal JAsthma 2006 43 553 558 5 AlmqvistCetal ClinExpAllergy 2005 35 612 618 6 WelshPWetal MayoClinProc 1987 62 125 134 7 ChaudhuriRetal AmJRespirCritCareMed 2003 168 1308 1311 8 BousquetJetal ClinExpAllergy 2005 35 723 727 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide16 Slide17 哮喘 臨床概述 哮喘的主要特點(diǎn)1 氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性 氣流阻塞異質(zhì)性疾病 不同的臨床表型1表型變異是指以下方面存在差異2 自然病史和癥狀嚴(yán)重程度不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制和對治療的反應(yīng) 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 LuskinAT JAllergyClinImmunol 2005 115 S539 S545 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 抑制一系列炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子粘附因子誘導(dǎo)酶影響炎癥過程的可變因素 引自 Peters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 suppl1 S37 S48 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide18 ICS 吸入糖皮質(zhì)激素 OCS ICS 口服糖皮質(zhì)激素伴 不伴吸入糖皮質(zhì)激素AdaptedfromLouisRetalAmJRespirCritCareMed2000 161 9 16 20 00010 0001 000100101 嗜酸性粒細(xì)胞 103 g痰液 對照組 輕至中度哮喘 低劑量ICS n 10 高劑量ICS n 15 OCS n 10 OCS ICS n 7 重度哮喘 在一項(xiàng)納入74例患者的臨床研究中 哮喘患者的氣道炎癥 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide19 治療反應(yīng)的變異情況 個(gè)體治療對FEV1a的反應(yīng)分布情況 患者比例 30 30至 20 20至 10 10至 0 0至 10 10至 20 20至 30 30至 40 40至 50 50 FEV1較基線變化值 孟魯司特鈉10mgqdb n 387 倍氯米松200mcg 4噴 bidc n 251 aFEV1 第1秒用力呼氣量 bqd 每日一次 cbid 每日兩次MalmstromKetal AnnInternMed 1999 130 487 495 0 30 20 10 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide20 一項(xiàng)納入895例慢性哮喘患者的為期12周的隨機(jī) 雙盲 雙模擬 安慰劑對照 平行組研究顯示 對ICS治療反應(yīng)的變異情況 三項(xiàng)研究記錄的治療反應(yīng)分布情況 ICS 吸入性皮質(zhì)激素 CAMP 兒童哮喘管理研究 ACRN 哮喘臨床研究網(wǎng)絡(luò) TantisiraKGetal HumMolGenet 2004 13 1353 1359 0 5 10 15 20 25 30 35 40 患者比例 FEV1較基線變化值 成人研究CAMPACRN 40 30至40 20至30 10至20 0至10 10至0 20至 10 20 對3項(xiàng)不同臨床研究的人群的分析顯示 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide21 吸入性皮質(zhì)激素有效性反應(yīng) PRICE 預(yù)測試驗(yàn) 研究目的 分析可用于預(yù)測患者對短期ICS治療 6周 反應(yīng)的哮喘生物標(biāo)記和特征假如持續(xù)ICS治療16周 則就 對ICS的短期反應(yīng) 或缺乏反應(yīng) 是如何預(yù)測哮喘長期控制情況 進(jìn)行評(píng)估 a160mcg氫氟烷烴 倍氯米松丙酸 每天2次摘錄自MartinRJetal ThePredictedResponsetoInhaledCorticosteroidEfficacy PRICE trial JAllergyClinImmunol 2007 119 73 80 Copyright2007AmericanAcademyofAllergy Asthma Immunology 承蒙Elsevier惠允 2周單盲導(dǎo)入期 6周單盲治療期 16周雙盲治療期 基線期特征 基線期測定 重復(fù)測定 根據(jù)FEV1的反應(yīng)來分層 倍氯米松160mcgbida 倍氯米松160mcgbida 安慰劑 停用ICS n 83 n 72 n 35 n 37 安慰劑 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide22 PRICE研究的結(jié)果 6周ICS期ICS 反應(yīng)者 vs 非反應(yīng)者 Slide23 46 的個(gè)體被認(rèn)為是非反應(yīng)者 n 33 54 的個(gè)體被認(rèn)為是反應(yīng)者 n 39 6周內(nèi)FEV1 的變化情況a 20 10 0 10 30 20 50 60 40 1 1 2 4 9 16 11 13 2 4 2 3 1 1 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 46 54 非反應(yīng)者vs反應(yīng)者 以下特征的基線數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 痰嗜酸性粒細(xì)胞FeNO 患者數(shù)量 n 72 a6周短期試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)對ICS的FEV1反應(yīng)分布情況 柱狀代表FEV1反應(yīng)升高5 b均值 標(biāo)準(zhǔn)差摘錄自MartinRJetal ThePredictedResponseto吸入性皮質(zhì)類固醇Efficacy PRICE trial JAllergyClinImmunol 2007 119 73 80 Copyright2007AmericanAcademyofAllergy Asthma Immunology 承蒙Elsevier惠允 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 關(guān)于藥物治療的最新建議 大多數(shù)長效控制藥物均顯示出對哮喘炎癥的療效 1 2ICS和LTRA在哮喘治療中的作用依然獲得認(rèn)可 1 2LTRA可使哮喘合并過敏性鼻炎的患者受益 3 4提供藥物選擇可以使醫(yī)師考慮到1 治療的有效性個(gè)體患者哮喘的特征患者對前述治療的反應(yīng)患者正確使用藥物的能力對治療方案的預(yù)期依從性 LABA 長效 2腎上腺受體激動(dòng)劑 1 NAEPP NHLBI NIH NIHpublication07 4051 PublishedAugust2007 http www nhlbi nih gov guidelines asthma asthgdln pdf Accessed9August2010 2 GINA GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention Updated2009 http ginasthma org Guidelineitem asp l1 263 1 5 34 4 ARIAWorkshop Managementof過敏性鼻炎anditsImpactonAsthma Pocketguide www whiar org Accessed9August2010 Slide24 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 哮喘患者選擇治療方法的原則 個(gè)體患者的反應(yīng)會(huì)隨著哮喘控制藥物的不同而不盡相同 1患者可能不會(huì)對給定藥物產(chǎn)生反應(yīng) 且癥狀可能會(huì)進(jìn)一步惡化 1表型差異可能會(huì)導(dǎo)致治療策略的不同 2 4目前 不太可能預(yù)測患者如何對某種特定藥物產(chǎn)生反應(yīng) 1有效的哮喘管理策略包括4 5 持續(xù)教育醫(yī)師和患者之間的良好協(xié)作定期回溯哮喘的控制和治療策略 1 JonesCetal JManagCarePharm 2006 12 suppl S2 S14 2 WenzelSE Lancet 2006 368 804 813 3 BacharierLBetal Allergy 2008 63 1 5 34 4 NAEPP NHLBI NIH NIHpublication07 4051 PublishedAugust2007 http www nhlbi nih gov guidelines asthma asthgdln pdf Accessed9August2010 5 GINA GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention Updated2009 http ginasthma org Guidelineitem asp l1 2 l2 1 intId 1561 Accessed9August2010 Slide25 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 Slide26 總結(jié) 哮喘是一種復(fù)雜的疾病 以臨床表型眾多和所測定預(yù)后反應(yīng)可變?yōu)樘攸c(diǎn) 1 3 遺傳 環(huán)境和其他因素均可影響哮喘癥狀的表現(xiàn)程度和對治療的反應(yīng) 4 6 指南越來越關(guān)注哮喘控制 這些指南認(rèn)為哮喘并不是一種靜態(tài)疾病 為順利控制哮喘癥狀 可能需要不時(shí)地調(diào)整治療措施 3 10臨床研究顯示 臨床反應(yīng)的差異廣泛存在 這種多樣性存在于不同機(jī)制的不同治療當(dāng)中 7 9 ICSs可以抑制一部分炎性介質(zhì) 唯一一類被抑制后肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì) 在臨床中所見的不同反應(yīng)性 對ICSs和LTRAs7 9哮喘的治療必須根據(jù)患者的需求 環(huán)境和對治療的反應(yīng)而進(jìn)行個(gè)體化操作 3 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 JonesCetal JManagCarePharm 2006 12 suppl S2 S14 3 NAEPP NHLBI NIH NIHpubl 07 4051 PublishedAug 2007 http www nhlbi nih gov guidelines asthma asthgdln pdf Accessed13 Feb 2009 4 DrakeKAetal Pharmacogenomics 2008 9 453 462 5 TantisiraKG WeissST CurrOpinMolTher 2005 7 209 217 6 ChaudhuriRetal AmJRespirCritCareMed 2003 168 1308 1311 7 BaumgartnerRAetal EurRespirJ 2003 21 123 128 8 IsraelEetal JAllergyClinImmunol 2002 110 847 854 9 ZeigerRSetal JAllergyClinImmunol 2006 117 45 52 1