抑郁癥藥物治療的最新研究進展

抑郁癥的藥物治療,流行病學,抑郁癥的終生患病率為5.2%16.2%女性患病率高于男性,Blamd RC.Epidemiology of affective disorder:a reviewJ.Can J Psychiatry,1997,42:367-377.,全球疾病負擔和精神疾病,前20位全球疾病負擔的精神疾病抑郁癥雙相情感障礙精神分裂癥物質成癮（酒/藥依賴）,中國流行病學,1982年12地區(qū)抑郁發(fā)作終生患病率0.262/10001993年7地區(qū)的抑郁癥時點患病率和終生患病率分別為0.104/1000和0.208/10001999年上海某城區(qū)終生患病率為0.67%2001年成都地區(qū)55周歲及以上人群中抑郁癥總患病率為2.62%,其中男性1.6%,女性3.54%2003年江西省抑郁癥總患病率為1.15%2003年北京市患病率為3.31 ，終生患病率6.87（對比：美國20世紀90年代流行病學劃區(qū)調查的重型抑郁癥年患病率為10%）,發(fā)病機理,單胺假說去甲腎上腺素和/或5-羥色胺突觸濃度降低導致抑郁去甲腎上腺素濃度升高，而5-羥色胺突觸濃度降低導致躁狂,抑郁癥的單胺受體假說,正常狀態(tài),單胺神經(jīng)遞質損耗,單胺神經(jīng)遞質減少后突觸后受體非正常上調Postsynaptic receptors to abnormally up-regulate,當缺乏單胺神經(jīng)遞質時受體數(shù)量上調,發(fā)病機理,調節(jié)紊亂假說（目前觀點）神經(jīng)遞質系統(tǒng)調節(jié)失衡去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）：與抑郁癥的抑郁心境、焦慮不安、運動抑制、不能應對應激、食欲減退、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂及內分泌功能失調有關多巴胺(DA)乙酰膽堿(Ach)神經(jīng)肽(neuropeptide)-氨基丁酸(GABA) 受體功能紊亂,發(fā)病原因,原發(fā)繼發(fā)應激或負性生活事件軀體疾病藥物,診斷標準,目前常用的抑郁癥的診斷標準有以下三種:中國精神障礙分類與診斷標準第三版（CCMD-3）有關抑郁障礙的分類及診斷標準國際疾病分類第十版（ICD-10）有關抑郁障礙分類及診斷標準美國精神病協(xié)會精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版（DSMIV）的抑郁診斷標準及嚴重程度判斷,CCMD-3抑郁障礙的分類及診斷標準,癥狀標準嚴重標準社會功能受損，或給本人造成痛苦或不良后果。病程標準符合癥狀標準和嚴重標準，至少持續(xù)2周?？纱嬖谀承┓至寻Y狀，但不符合分裂癥的診斷。若同時符合分裂癥的癥狀診斷，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作至少2周。排除標準排除器質性精神障礙，或精神活性物質和非成癮物質所致抑郁。,CCMD-3癥狀標準,以心境低落為主要特征且持續(xù)至少2周， 此期間至少有下述癥狀中的四項。喪失興趣、無愉快感；精力減退或疲乏感；精神運動性遲滯或激越；自我評價低，或自責，或有愧疚感；聯(lián)想困難，或自覺思考能力下降；反復出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺、自傷的行為睡眠障礙如失眠、早醒或睡眠過多食欲降低，或體重明顯減輕性欲減退,抑郁治療原則（一）,診斷要確切，全面考慮患者癥狀特點、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無合并癥，因人因藥而異地個體化合理用藥；劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應減至最少，以提高服藥依從性;小劑量療效不佳時，根據(jù)不良反應和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長的療程（46周）；如仍無效，可考慮換藥（同類另一種或作用機制不同的另一類藥）。應注意氟西汀需停藥5周才能換用MAOIs，其它SSRIs需停藥2周。MAOIs停用2周后才能換用SSRIs。,抑郁治療原則（二）,盡可能單一用藥，足量、足療程治療和換藥無效時可考慮二種抗抑郁藥聯(lián)合使用。一般不主張聯(lián)用二種以上抗抑郁藥。治療前向患者及家人闡明藥物性質、作用和可能發(fā)生的不良反應及對策，爭取他們的主動配合。根據(jù)心理-社會-生物醫(yī)學模式，心理應激因素在本病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，因此，在藥物治療基礎上輔以心理治療，可望取得更佳效果。積極治療與抑郁共患的其它軀體疾病和物質依賴。,抑郁癥的治療,抗抑郁藥分類,單胺氧化酶抑制劑MAOI Monoamine oxydase inhibitor三環(huán)類 TCAs Tricyclic antidepressants四環(huán)類 Tetracyclic antidepressants 選擇性5-HT再攝取抑制劑 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor5-HT和NE雙重再攝取抑制劑SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA),抗抑郁藥分類,MAOI,抗抑郁藥的發(fā)展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非選擇性抗抑郁藥,選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑,SNRI,去甲腎上腺素及5-羥色胺重吸收抑制劑,單胺氧化酶抑制劑,去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺抗抑郁藥,NaSSA,傳統(tǒng)抗抑郁藥 新型抗抑郁藥Classical antidepressants newer antidepressants,SNRIDNRI,何謂新型抗抑郁藥？ Classical antidepressants -newer antidepressants,80年代以后，研制出一些抗抑郁藥，都具備下列的共同特點，被稱為新型抗抑郁藥。1、療效與傳統(tǒng)的抗抑郁藥相當。2、安全，無心臟毒性，過量不要命。3、副作用少，特別是抗膽堿能副反應很少。4、每天服一次，無須調整劑量。,不同的單胺神經(jīng)遞質在抑郁癥中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9): 623-631,抗抑郁藥-哪一種最新?,至2000年，米氮平是美國精神藥學專著記載的最新的抗抑郁藥.,.,至2004年6月的CINP，最新上市的抗抑郁藥是Cipralex(Escitalopram),2003年冬已經(jīng)在歐洲上市(2006-6中國上市)Super-Selective Serotonin Reuptake Inhibitors 超選擇(SSSRI),至2005年10月的ECNP，最新上市的抗抑郁藥是Duloxetine(SNRI),抗抑郁藥有何新進展?-近十年只有極少數(shù)新藥物問世,但尚無新機制的藥物,抗抑郁藥的分類(按作用機制分),8大類/24種,單作用,雙作用 非5HT+NE,雙作用 5HT+NE,作用機制,正常情況,MAOI,MAOI,抑郁狀態(tài),為什么提高中樞的 5HT還是NE的水平都可以治療抑郁癥可能機制：NE最終通過5HT起作用,5HT和NE是相互作用的，但NE可能最終通過5-HT起作用.也許能夠解釋為什么提高中樞的 5HT還是NE的水平都可以治療抑郁癥。 另一個方面也表明“雙重抑制”的藥物并不提高抗抑郁焦慮療效。（傳統(tǒng)的TCAs多數(shù)是雙重抑制或多重抑制）,三環(huán)類抗抑郁藥 (TCAs),作用機制阻斷NE能神經(jīng)末梢和5-HT能神經(jīng)末梢對NE和5-HT的再攝取，以增加突觸間隙單胺遞質的濃度。有阻斷乙酰膽堿、組胺、多巴胺再攝取的作用。,三環(huán)抗抑郁藥如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪,1,M,H1,低血壓,口干便秘,肥胖嗜睡,四環(huán)類抗抑郁藥（新三環(huán)抗抑郁劑）,與TCA相比療效并未增加起效時間并未縮短作用范圍也不比TCA廣泛但少有或沒有抗膽堿能的副作用，也少有心血管系統(tǒng)的副作用(如體位性低血壓等)。代表藥物馬普替林 、米安舍林,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),藥理作用通過選擇性阻滯突觸間隙5-HT的再攝?。▽ζ渌窠?jīng)遞質卻沒有明顯的影響）使突觸間隙5-HT增多，對突觸后受體發(fā)揮作用。,SSRI,何為選擇性？,是指選擇性地作用于5-HT再攝取超過NE的再攝取(5-HT/NE)而對所有的5-HT亞型的作用是非選擇性的。 也就是說，SSRI是通過阻斷5-HT的再攝取來增加5-HT的含量，并且興奮了所有5-HT的亞型。而對其他神經(jīng)遞質和受體幾乎無影響。,SSRI 氟西汀,帕羅西汀,舍曲林,西酞普蘭,氟伏沙明,胃腸 道 不適,5-HT2a性功能障礙5-HT2c激越、消瘦,5-HT1a抗抑郁抗焦慮,對5-HT受體亞型無選擇性,阻斷5-HT的重攝取有選擇性,SSRI的選擇性比較(5-TH/NE) （不同資料的數(shù)據(jù)和排名略有差異）,1、西酞普蘭86/0.025=35002、舍曲林341/0.24=14003、氟伏沙明45/0.077=5804、帕羅西汀800/2.5=3185、氟西汀210/0.41=300,由此可見,西酞普蘭之所以選擇性很高,并不是對5-TH再攝取的作用能力強,而是由于對NE的再攝取阻斷作用弱,5-HT再攝取的抑制能力比較（不同資料的數(shù)據(jù)和排名略有差異）,1、帕羅西汀8002、舍曲林3413、氟西汀1204、西酞普蘭865、氟伏沙明45,NE的再攝取的抑制能比較,1、帕羅西汀2.52、氟西汀0.413、舍曲林0.244、氟伏沙明0.0775、西酞普蘭0.025,強烈的5HT再攝取阻斷作用機制不等于完全的抗抑郁療效,各種抗抑郁藥的應答率在48-78%。約10-30的抑郁患者對任何單一的抗抑郁藥治療均無應答。,特別提示,強烈的5HT再攝取阻斷作用機制不等于完全的抗抑郁療效,各種抗抑郁藥的應答率在48-78%。約10-30%的抑郁患者對任何單一的抗抑郁藥治療均無應答。,特別提示,氟西汀鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用較差與5-HT2C有關,阻斷5-HT2C 抗焦慮,睡眠興奮5-HT2C 焦慮不安,失眠,激越,SSRI的優(yōu)點-缺點,1、對5-HT高選擇性，副作用少-療效單一。2、對5-HT受體亞型無選擇性，尤其是5-HT2a 2c, 5HT3等 亞型的興奮引起的副作用，例如焦慮、激越、胃腸道副作用，體重減輕，性功能等。3、某些SSRI有抗膽堿能作用和一氧化氮合成酶的抑制，嚴重的性功能影響，影響用藥的依從性。4、某些SSRI對P450酶影響，存在藥物相互作用。,SSRI對M受體的阻斷影響,1、帕羅西汀0.932、舍曲林0.163、氟西汀0.050 4、西酞普蘭0.0455、氟伏沙明0.0042 阿米替林5.6 米氮平0.15,特別提示氟西汀、帕羅西汀不要與TCA聯(lián)用,氟西汀或帕羅西汀因抑制CYP2D6，和TCA聯(lián)用可使TCA血藥水平升高100300而出現(xiàn)TCA中毒。,氟西汀帕羅西汀TCATCA血濃度 ，中毒,5-HT和NE雙重再攝取抑制劑Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors(SNRI),代表藥物 文拉法辛作用特點雙重抑制：5-HT和NE雙重再攝取抑制快速起效對抑郁和焦慮同時有效安全性高,（ SNRI）文拉法新-選擇性NA和5-HT重吸收抑制劑（75mg/d=SSRI,75-150mg/d=SNRI,150mg/d=SNDRI）,little to no affinity for other neuronal systems like the dopaminergic, muscarinic and histaminergic system,文拉法辛的特點,起效快，服用后2周內即見效。有明顯的抗抑郁及抗焦慮作用。有速效劑和緩釋劑兩種。推薦劑量:治療劑量為75300mg/d,一般為150200mg/d,分23次服。緩釋劑每粒75/150mg,有效劑量75-300mg/d，日服一次適應癥主要為抑郁癥、焦慮癥及難治性抑郁癥。,文拉法辛的特點,不良反應：發(fā)生與劑量有關，大劑量（200mg/d)血壓可升高常見不良反應：惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫、陽痿、射精障礙。個別病人出現(xiàn)肝酶、血清膽固醇升高。禁忌癥嚴重肝、腎疾病、高血壓、癲癇患者慎用。禁與MAOI和其他5-HT激活藥聯(lián)用。避免出現(xiàn)中樞5-HT綜合癥。,腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants（NaSSA）,代表藥物 米氮平,NaSSA米氮平,2-異調受體,囊泡,2-自調受體,1-腎上腺素受體,Pinder RM, 1997Den Boer Th., 1996,。,抗抑郁抗焦慮,無性功能障礙和激越,無胃腸道 不適,H1, 5-HT2c,肥胖嗜睡,拮抗2異調受體，增加5-HT的釋放,拮抗2自調受體促進中樞NA釋放,NE,5HT,米氮平,O,米氮平對H1受體有很強的阻斷作用,米氮平作用機理獨特，臨床上可選擇為,1、一線抗抑郁藥2、其他抗抑郁藥無效時應用3、與其他抗抑郁藥聯(lián)合應用治療難治性抑郁。,剛開始用藥時嗜睡和頭暈,頭暈,首次用藥前應告訴患者可能出現(xiàn)的副作用首次用藥前2天時個別人很明顯，以次日早上醒后尤其明顯。3-7天后明顯減輕。老年人應提防半夜起床時摔地(防摔)臥床和減少運動可以減少頭暈。小劑量（7.5-15mg)開始可以減輕頭暈反應。開始時很難從患者病情或體質來預測患者是否會有頭暈反應，臨床上以中老年女性較常見。一周后仍有明顯頭暈者建議換藥。,嗜睡,很常見開始用藥第一周明顯，以后漸減輕。一些患者在15mg比30-45mg/qn時更明顯（ 當15mg時，可能是阻斷H1受體和5-HT2a、2c引起的鎮(zhèn)靜作用強于和NE能傳遞增強的作用，所以嗜睡明顯；當15mg時，阻斷H1和5-HT2a、2c受體的作用被NE的傳遞增強所抵消，可減少鎮(zhèn)靜、嗜睡作用 ）。次日早上明顯，下午明顯減輕。部分學生患者影響早上上課，建議學生慎用。,肥胖問題,體重增加,國外資料顯示發(fā)生率約1/10,(國內實際臨床觀察較此高)。體重增加各人差異大，多數(shù)在5-10%左右，國外資料平均增加為2.5kg，（也有資料為是1.5kg)最大10.05kg。臨床上無法預測患者是否肯定會體重增加也有極個別體重下降的病例有人認為與抑郁癥狀緩解抵消了因抑郁而引起的體重減輕有關（心歡體胖）。減藥后體重漸恢復長期用藥后期（一年后）體重增加程度減輕行為干預對體重增加的治療有效體型肥胖或害怕用藥后發(fā)胖者（年輕女性多見）建議慎用,老年用藥注意問題,老年人宜小劑量（7.5-15mg/qn)開始頭暈、口干、便秘等副反應發(fā)生率較年輕患者高過度鎮(zhèn)靜比年輕患者明顯起效時間較年輕患者慢維持治療時間應長于年輕患者,抗抑郁藥的一個有爭議話題,單選擇，還是多選擇？,多選擇 是進步，還是倒退？,多機制=多副作用,多治療機制=提高療效,單選擇機制=少副作用,選擇抗抑郁藥需考慮的因素,既往對抗抑郁藥的反應情況（本人或家庭成員）服藥過量的安全性不良反應病人年齡伴發(fā)的軀體性/精神性疾病同時服用的藥物藥物是否取用方便治療費用患者的選擇傾向性,抗