放射性肺炎的診治

放射性肺炎的診治,杭州市第一醫(yī)療集團杭州市腫瘤醫(yī)院放療中心鄧清華,目錄,放射治療概述,放射治療與外科手術、化學治療并稱為惡性腫瘤傳統(tǒng)的三大治療手段 首先，放射治療是腫瘤綜合治療中的重要組成部分，不僅可用于根治性治療中，也用于輔助治療及晚期患者的姑息治療中，約60%-80%的惡性腫瘤患者在病程中的不同階段需接受放射治療，2000年，WHO統(tǒng)計惡性腫瘤的治愈率為45%，其中外科手術的貢獻為49%，放射治療的貢獻為40%，化療的貢獻為11%； 其次，放射治療的療效確切，與化療相比，毒性相對較小，與外科手術相比，放療的適應癥更廣，從放射生物學原理看，只要使用的劑量足夠，對于所有的腫瘤都有效；,第三，放療與手術治療相似，是一種局部區(qū)域治療手段，主要用于腫瘤的局部和區(qū)域治療，對于晚期有遠處轉(zhuǎn)移的患者，放療僅有姑息治療的作用。 第四，與化療相似，放療也具有生物抵抗性，即腫瘤也具有原發(fā)或繼發(fā)放射抗拒，往往使放療療效欠佳； 最后，放射治療是一種損傷性治療，也就是說放射治療是一柄雙刃劍，有明確的近期和遠期毒副作用，在臨床實踐中，放療劑量的給予受腫瘤周圍正常組織的限制，正常組織的損傷和劑量限制性毒性，常常限制了高劑量放療的實施；,放射性肺炎是胸部腫瘤（原發(fā)性肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤和胸膜間皮瘤等）放射治療的劑量限制性毒性，輕者影響患者的生活質(zhì)量和后續(xù)治療的順利進行，嚴重者甚至危及生命（重度放射性肺炎死亡率達50%）。,一、放射性肺炎的定義 放射性肺炎（radiation pneumonitis）是肺組織接受一定劑量的電離輻射后所導致的急性炎性反應。 放射性肺炎與其后發(fā)生的放射性肺纖維化往往無嚴格的界限，臨床上一般將放射性肺炎和放射性肺纖維化合稱為放射性肺損傷（Radiation-induced Lung Toxicity， RILT），通常將發(fā)生于放射治療結(jié)束后3個月內(nèi)的肺損傷稱為急性放射性肺炎，而將放射治療結(jié)束3個月后的肺組織的放射性損傷稱為晚期放射性肺損傷，晚期損傷一般表現(xiàn)為肺纖維化，少數(shù)情況下表現(xiàn)為急性滲出性炎癥。,放射性肺炎的發(fā)生有一定的劑量體積效應，必須有一定體積的肺組織接受了一定劑量的照射才會發(fā)生放射性肺炎，正常人單次全肺照射發(fā)生放射性肺炎的閾值劑量是7Gy， 8.2Gy 5% 9.3Gy，50% 11Gy，90%（1Gy=100cGy）分次照射肺組織的耐受性將會增加，在4周時間內(nèi)全肺接受20次照射共26.5Gy僅僅有5%的病人會發(fā)生放射性肺損傷。,放射性肺炎的發(fā)生率：臨床實踐中，胸部惡性腫瘤（如肺癌或食管癌等）放療后約70%以上的患者會發(fā)生輕度放射性肺損傷，但多數(shù)無癥狀或癥狀輕微，主要表現(xiàn)為放射性肺纖維化，僅5%15%的患者會出現(xiàn)有臨床癥狀的放射性肺炎。,放射性肺炎發(fā)生的相關因素：（1） 放療相關因素（劑量體積因素）：正常肺組織接受的放療劑量是放射性肺炎最主要的相關因素，平均肺劑量（MLD）以及V20、V5等都發(fā)現(xiàn)與放射性肺炎的發(fā)生有關。RTOG 9311研究的數(shù)據(jù)表明聯(lián)合MLD以及高劑量區(qū)域的位置（肺上葉、下葉）可更好的預測RP的發(fā)生。需要注意的是這些劑量參數(shù)都是技術依賴性的，在將文獻中推薦的劑量限制用于臨床時，須同時注意文獻研究所采用的放射治療技術。,（2） 臨床因素：與放射性肺炎發(fā)生相關的臨床因素包括患者的年齡、性別、一般狀況、治療前基礎肺功能、腫瘤大小、腫瘤部位、是否合并化療、化療藥物的種類、放化療聯(lián)合治療的方式（同步放化療還是序貫放化療）及是否吸煙等。一般來說，年輕（一般是年齡小于60歲）、KPS評分高、治療前基礎肺功能好、腫瘤小、位于肺上葉、單純放療的患者放射性肺炎的發(fā)生幾率較低；既往有手術史和聯(lián)合化療特別是同步化放療的患者放射性肺炎發(fā)生率高；有趣的是，一些研究發(fā)現(xiàn)吸煙者有著較低的放射性肺炎發(fā)生率，可能的解釋是吸煙所致的低氧狀態(tài)和免疫抑制是肺放射耐受增加的原因。,（3） 生物學因素：目前認為放射性肺炎其實質(zhì)是淋巴細胞性肺泡炎，可能是一種超敏反應的部分結(jié)果。與放射性肺炎發(fā)生相關的細胞因子包括：致炎因子，如IL-6、IL-1、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）；上皮相關標志物，如KL-6、血清細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）等；血管相關因子，主要指血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等；纖維增生因子，主要包括TGF-、PDGF、bFGF等。,二、放射性肺炎發(fā)生機制 傳統(tǒng)觀點認為,放射性肺炎的發(fā)生與電離輻射對II型肺泡細胞及血管內(nèi)皮細胞的直接損傷關系密切。而越來越多的研究認為，放射性肺炎的發(fā)生并非完全是電離輻射所導致的直接損傷，而是與損傷后產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)所介導的急性免疫反應密切相關，放射性肺炎的實質(zhì)是淋巴細胞性肺泡炎。 電離輻射導致放射性肺炎的靶細胞包括II型肺泡細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及肺泡巨噬細胞等。,II型肺泡細胞合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)，維持肺泡表面張力，接受電離輻射后，II型肺泡細胞胞質(zhì)內(nèi)Lamelar小體減少或畸形，肺泡細胞脫落到肺泡內(nèi)，導致肺泡張力變化，肺的順應性降低，肺泡塌陷不張。血管內(nèi)皮細胞受照射后表現(xiàn)為超微結(jié)構發(fā)生變化，細胞內(nèi)空泡形成、內(nèi)皮細胞脫落，微血栓形成導致毛細血管阻塞，最終導致血管通透性改變，肺泡換氣功能受損。,肺泡巨噬細胞受照射后會產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF等炎性細胞因子，吸引并活化淋巴細胞等炎性細胞，并且產(chǎn)生TGF-等介質(zhì)，并通過一系列的自分泌和旁分泌過程刺激成纖維細胞增殖并合成纖維膠原蛋白基質(zhì)。成纖維細胞本身受到照射后也會產(chǎn)生變化，導致局部炎性反應加重，纖維蛋白沉積增加。 所有上述因素均會導致肺泡換氣功能的損傷，并最終導致放射性纖維化的發(fā)生。,三、放射性肺炎的診斷胸部放療史+臨床癥狀、體征+影像學表現(xiàn),1、胸部腫瘤放療史 如原發(fā)性肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤、間皮瘤、淋巴瘤等接受放療； 放射性肺炎的發(fā)生時間一般在放療開始后1個月到放療結(jié)束后3個月（放療后90天內(nèi)）；放療結(jié)束后90天，為放射性肺纖維化。,2、放射性肺炎的臨床癥狀：三大主要癥狀包括咳嗽、低熱和氣短均無特異性，重癥患者表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、持續(xù)干咳，可伴少量白痰或痰中帶血絲，危重患者表現(xiàn)為呼吸窘迫、高熱，甚至死亡。,3、影像學 核素掃描檢查肺通氣-血流（灌注）變化，53%95%的患者有灌注異常，35%45%通氣異常；SPECT掃描可提供通氣-灌注的三維圖像（V/Q),對發(fā)現(xiàn)區(qū)域性非損傷更為敏感。,肺功能：表現(xiàn)為（1）肺活量和肺容量降低，小氣道阻力增加，肺的順應性降低；（2）彌散功能障礙，氣血屏障增加，嚴重者表現(xiàn)為血氧和血二氧化碳水平改變。,X片或CT改變：無癥狀的患者常表現(xiàn)有影像學改變，早期胸片顯示與放射野一致的彌漫性片狀密度增高影；胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺組織照射后的改變比胸片更為敏感，有研究提示肺組織接受超過20Gy以上照射后就會發(fā)生肺組織CT密度的變化，這與電離輻射的直接損傷有關。典型放射性肺炎的CT表現(xiàn)為與照射野或接受照射范圍相一致的斑片狀淡薄密度增高影或條索樣改變，并且病變不按肺野或肺段分布；部分病人放射性肺炎的發(fā)生部位在照射野外，甚至彌漫分布于雙肺。,右肺癌放療后,放射性肺炎：早期表現(xiàn)為照射野內(nèi)散在的小片狀磨玻璃樣影，密度淡薄，邊緣模糊。,左乳腺癌術后放療,放射性肺炎：早期表現(xiàn)為照射野內(nèi)散在的小片狀磨玻璃樣影，密度淡薄，邊緣模糊。,左肺癌術后放療后,放射性肺炎：早期表現(xiàn)為照射野內(nèi)散在的小片狀磨玻璃樣影，密度淡薄，邊緣模糊。,晚期表現(xiàn)為照射野內(nèi)長條狀、 大片狀密度增高影，邊緣銳利呈 “刀切狀”，同側(cè)胸膜增厚，支氣管、 肺門、 縱隔、 橫膈牽拉移位等肺容積縮小改變。,放射性肺炎的診斷：CT中期表現(xiàn)為不按肺葉、肺段分布的肺實變，其內(nèi)可見有支氣管充氣征，肺泡囊、小葉間隔增厚，部分邊緣整齊，部分邊緣呈星狀，可超出放療照射野,旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療ART,固定野調(diào)強放療IMRT,照射野外的放射性肺炎：（1）放射損傷誘發(fā)細胞因子的過度表達，通過信息傳遞和放大效應，引發(fā)炎癥細胞侵潤產(chǎn)生照射野以外肺的炎性反應；（2）低劑量超敏感反應：指細胞對很低劑量照射（約250cGy）很敏感，而對較高照射劑量（50100cGy）敏感性下降的現(xiàn)象。放射回憶反應：放療結(jié)束后進行化療的患者，可在化療過程中，因化療藥物的應用而誘發(fā)放射性肺炎的發(fā)生，稱放射回憶反應（radiation recall ）。,鑒別診斷：（1）腫瘤進展（2）肺部感染（3）肺梗塞（4）藥物性肺損傷,放射性肺炎的分級（CTC AE 4.0） I級沒有癥狀，僅僅需要臨床觀察，不許治療干預； II級有癥狀，需要醫(yī)療處理，影響日常工作； III級有嚴重癥狀，日常生活不能自理，需要吸氧； IV級指危及生命的呼吸功能不全，需要緊急干預如氣管切開或置管等； V級指引起死亡的放射性肺炎。,四、放射性肺炎的防治 放射性肺炎的防治（1）放射治療前充分評估病人，如患者的一般情況、基礎肺功能、既往用藥情況（化療藥物如MTX、CTX、MMC等）、是否同步化放療；（2）放療計劃設計：確保肺的照射劑量在耐受范圍內(nèi)；（3）放射保護劑的使用：amifostine的應用；（4）思想上重視放射性肺炎，治療期間嚴密觀察。,放射性肺炎的治療（1）一般處理：吸氧、化痰、支氣管擴張劑等對癥支持治療，保持呼吸道通暢，緩解呼吸困難；,（2）糖皮質(zhì)激素類藥物的應用：抗炎、抗過敏、抗毒、抗休克、抑制纖維化。 抑制過敏反應，能有效緩解急性滲出，減輕病變部位的炎性反應及間質(zhì)水腫，有效緩解彌散功能障礙。一般每天應用甲潑尼龍40-80mg，連續(xù)應用10-14天，如病情控制滿意，逐步緩慢減量，2-3個月后停用，病情嚴重者減量更需緩慢，部分病人甚至應用4-6個月方能完全停用激素。,（3）抗生素的使用：單純放射性肺炎一般不主張應用抗生素，但由于肺組織滲出增加，氣道排痰不暢，且腫瘤病人放化療后抵抗力較弱，易于合并感染，此時應該預防性應用抗生素，但不宜長期應用，以免誘發(fā)真菌感染，使病情復雜化。如果沒有明確感染征象，一般應用二代頭孢類抗生素抗生素即可，當應用糖皮質(zhì)激素已經(jīng)控制了局部炎癥滲出后即可停用，通常應用5-7天即可。,（4）抗氧化劑的應用：乙酰半胱氨酸或氨溴索等含巰基的祛痰藥物，有利于氧自