藥物代謝PPT課件.ppt

第7章藥物代謝 1 藥物代謝是指在酶的作用下將藥物 通常是非極性分子 轉(zhuǎn)變成極性分子 再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外 這已成為藥理學(xué)研究的一個(gè)重要組成部分 當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后 一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理作用 即藥效和毒性 另一方面 機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用 即對(duì)藥物的處置 包括吸收 分布 排泄和代謝 2 藥物代謝的主要器官是肝臟 腎臟 肺和胃腸道 口服給藥后 經(jīng)過(guò)胃腸粘膜 經(jīng)過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腎臟 發(fā)生第一次代謝 首過(guò)效應(yīng) 藥物在進(jìn)入人體循環(huán)之前被肝臟酶代謝的過(guò)程 3 給藥途徑 舌下給藥 硝酸甘油 直腸給藥 麥角胺 靜脈注射 快速皮下注射肺部給藥 4 放射性化合物的合成 標(biāo)記化合物 化合物中的某一個(gè)或者多個(gè)原子或化學(xué)基團(tuán)被其易辨認(rèn)的核元素或基團(tuán)所取代而得到的產(chǎn)物 若取代的核素是放射性元素 所得到的產(chǎn)物就成為放射性化合物 5 放射性化合物的合成 藥物分子是天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物的衍生物 生物合成技術(shù) 6 放射性化合物的合成 藥物分子是化學(xué)合成化合物 7 藥物代謝研究中的分析方法提取酶法 水解極性較大的軛和物鹽 溶劑對(duì)萃取法離子交換樹(shù)脂HPLC MS 8 分離 HPLC毛細(xì)管氣象色譜法 毛細(xì)管氣相色譜是氣相色譜的一種 柱內(nèi)不裝填料 空心柱阻力小 長(zhǎng)度可達(dá)百米 將固定液直接涂在管壁上 總的柱內(nèi)壁面積較大 涂層可很薄 則組分在氣相和液相相間的傳質(zhì)阻力降低 這些因素使得毛細(xì)管柱的柱效比填充柱有了很大的提高 煉廠氣組分的測(cè)定采用大孔毛細(xì)管的氧化鋁多孔層空心柱 程序升溫 毛細(xì)管電泳法 是以彈性石英毛細(xì)管為分離通道 以高壓直流電場(chǎng)為驅(qū)動(dòng)力 依據(jù)樣品中各組分之間淌度和分配行為上的差異而實(shí)現(xiàn)分離的電泳分離分析方法 9 結(jié)構(gòu)確證 LCMS GCMS CEMS 核磁 10 藥物的代謝通常分為兩相 第 相 phase 生物轉(zhuǎn)化和第 相 phase 生物轉(zhuǎn)化 第 相主要是官能團(tuán)化反應(yīng) 在酶的催化下對(duì)藥物分子的進(jìn)行氧化 還原 水解和羥化等反應(yīng) 在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán) 如羥基 羧基 巰基和氨基等 第 相又稱為結(jié)合反應(yīng) 將第 相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分 如葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸或谷胱甘肽 經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合 生成極性大 易溶于水和易排出體外的結(jié)合物 11 第 相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng) 是在體內(nèi)多種酶系的催化下 對(duì)藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變?cè)械墓倌軋F(tuán)的過(guò)程 參與藥物體內(nèi) 相生物轉(zhuǎn)化的酶類(lèi)主要是氧化 還原酶和水解酶 藥物代謝的酶enzymesfordrugmetabolism 12 酶的分類(lèi) 細(xì)胞色素P450酶系 cytochromeP450enzymesystem 還原酶系 reductase 過(guò)氧化物酶和單加氧酶 peroxidasesandothermonooxygenases 水解酶 hydrolases 13 一 細(xì)胞色素P450酶系 cytochromeP450enzymesystem 細(xì)胞色素P450酶系 cytochromeP450enzymesystem CYP450 是主要的藥物代謝酶系 在藥物代謝 其他化學(xué)物質(zhì)的代謝 去毒性中起到非常重要的作用 CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中 是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶 heme coupledmonooxygenases 需輔酶NADPH reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài) 和分子氧共同參與 主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng) 包括失去電子 脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng) 14 人的不同亞型CYP在藥物代謝中的作用 15 二 還原酶系 reductase 還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng) 包括得到電子 加氫反應(yīng) 脫氧反應(yīng) 的酶系 通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基 將含氮化合物還原成胺類(lèi) 便于進(jìn)入第 相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外 參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化 還原酶系 具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能 如CYP450酶系 醛 酮還原酶 這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶 谷胱甘肽氧化還原酶 glutathioneoxidoreductase 醌還原酶 16 三 過(guò)氧化物酶和單加氧酶 peroxidasesandothermonooxygenases 過(guò)氧化物酶屬于血紅蛋白 是和CYP450單加氧酶最為類(lèi)似的一種酶 這類(lèi)酶以過(guò)氧化物作為氧的來(lái)源 在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移 通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化 如N 脫烴基化反應(yīng) 和1 4 二氫吡啶的芳構(gòu)化 其他的過(guò)氧化物酶還有前列腺素 內(nèi)過(guò)氧化物合成酶 過(guò)氧化氫酶及髓過(guò)氧化物酶 myeloperoxidase 17 四 水解酶 hydrolases 水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類(lèi)藥物的水解代謝 這些非特定的水解酶大多存在于血漿 肝 腎和腸中 因此大部分酯和酰胺類(lèi)藥物在這些部位發(fā)生水解 然而哺乳類(lèi)動(dòng)物的組織中也含有這些水解酶 使藥物發(fā)生水解代謝 但是藥物在肝臟 消化道及血液中更易被水解 酯水解酶包括酯酶 膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶 其他如芳磺酸酯酶 芳基磷酸二酯酶 葡萄糖苷酸酶 環(huán)氧化物水解酶 epoxidehydrolase 等 它們和酯水解酶的作用相似 18 單加氧酶中除了CYP450酶系外 還有黃素單加氧酶 flavinmonooxygenase FMO 和多巴胺 羥化酶 dopamine hydroxylase FMO和CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化 但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化 而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng) 19 第 相生物轉(zhuǎn)化是指對(duì)藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的反應(yīng) 主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上 或分子結(jié)構(gòu)中活性較高 位阻較小的部位 包括引入新的官能團(tuán)及改變?cè)械墓倌軋F(tuán) 氧化反應(yīng) oxidations 還原反應(yīng) reductions 脫鹵素反應(yīng) dehalogenation 水解反應(yīng) hydrolysis 第 相的生物轉(zhuǎn)化phase biotransformation 20 CYP450主要是通過(guò) 活化 分子氧 使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合 同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水 從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧 一 氧化反應(yīng) oxidations 21 二 還原反應(yīng) reductions 1 羰基的還原酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見(jiàn)的基團(tuán) 通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用 生成仲醇 脂肪族和芳香族不對(duì)稱酮羰基在酶的催化下 立體專一性還原生成一個(gè)手性羥基 主要是S 構(gòu)型 即使有其他手性中心存在亦是如此 如降血糖藥乙酸己脲 acetohexamide 經(jīng)代謝后以生成S 代謝物為主 鎮(zhèn)痛藥S 美沙酮 methadone 經(jīng)代謝后生成3S 6S 美沙醇 acetohexamideS 代謝物 methadone3S 6S 美沙醇 22 2 硝基的還原芳香族硝基在代謝還原過(guò)程中 在CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下 還原生成芳香氨基 還原是一個(gè)多步驟過(guò)程 其間經(jīng)歷亞硝基 羥基胺等中間步驟 其硝基還原成亞硝基是厭氧過(guò)程 氧氣的存在會(huì)抑制還原反應(yīng) 還原得到的羥基胺毒性大 可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒 23 3 偶氮基的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似 該反應(yīng)也是在CYP450酶系 NADPH CYP450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的 氧的存在通常也會(huì)抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行 還原中 偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵 最后斷裂形成兩個(gè)氨基 例如 抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶 sulfasalazine 在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶 sulfapyridine 和5 氨基水楊酸 5 aminosalicylic 后兩者均有抗菌作用 sulfasalazinesulfapyridine5 aminosalicylic 24 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見(jiàn)的代謝途徑 CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過(guò)渡態(tài)的偕鹵醇 然后 再消除鹵氫酸得到羰基化合物 醛 酮 酰鹵和羰酰鹵化物 這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個(gè)鹵素和一個(gè) 氫原子 偕三鹵代烴 如三氯甲烷 比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝 生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體 或水解生成無(wú)毒的碳酸和氯離子 或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng) 產(chǎn)生毒性 抗生素氯霉素 chloramphenicol 中的二氯乙酰基側(cè)鏈代謝氧化后生成酰氯 能對(duì)CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一 三 脫鹵素反應(yīng) dehalogenation 25 四 水解反應(yīng) hydrolysis 水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑 如羧酸酯 硝酸酯 磺酸酯 酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺 酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行 這些酶主要分布在血液中 其次在肝臟微粒體中 腎臟及其他組織中 也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解 26 體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性 有些水解脂肪族酯基 有些只水解芳香羧酸酯 如可卡因 cocaine 在體外用人肝臟酶催化水解時(shí) 只水解芳香羧酸酯基 不水解脂環(huán)羧酸酯基 而在體內(nèi)正好不同 主要水解脂環(huán)羧酸酯基 cocaineprocainamideX NHprocaineX O 27 第四節(jié)第 相的生物轉(zhuǎn)化phase biotransformation 28 第 相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng) conjugation 是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸 硫酸 氨基酸 谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第 相的藥物代謝產(chǎn)物中 通過(guò)結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物 有利于從尿和膽汁中排泄 結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行 首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化 變成活性形式 然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第 相的代謝產(chǎn)物結(jié)合 形成代謝結(jié)合物 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基 氨基 羧基 雜環(huán)氮原子及巰基 第 相的生物轉(zhuǎn)化phase biotransformation 29 對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物 可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng) 如對(duì)氨基水楊酸 p aminosalicylicacid 30 谷胱甘肽結(jié)合 硫酸酯化結(jié)合 葡萄糖醛酸的結(jié)合 氨基酸的結(jié)合 甲基化結(jié)合 乙酰化結(jié)合 31 一 葡萄糖醛酸的結(jié)合 glucuronicacidconjugation 和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng) 生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基 pKa3 2 和多個(gè)羥基 無(wú)生物活性 易溶于水和排出體外 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷 5 二磷酸 D 葡萄糖醛酸 uridinediphosphateglucuronicacid UDPGA 作為輔酶存在 在轉(zhuǎn)移酶的催化下 使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合 在UDPGA中葡萄糖醛酸以 糖苷鍵與尿苷二磷酸相連 而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后 則以 糖苷鍵結(jié)合 結(jié)合反應(yīng)是親核性取代反應(yīng) UDPGA 32 葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類(lèi)型 O N S 和C 的葡萄糖醛酸苷化 對(duì)乙酰氨基酚 布洛芬 對(duì)氨基水楊酸 33 二 硫酸酯化結(jié)合 sulfateconjugation 藥物及代謝物可通過(guò)硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝 但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍 硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加 毒性降低 易排出體外 硫酸酯化結(jié)合過(guò)程是在磺基轉(zhuǎn)移酶 sulfotransferase 的催化下 由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3 磷酸腺苷 5 磷酰硫酸 PAPS 提供活性硫酸基 使底物形成硫酸酯 PAPS 34 參與硫酸酯化結(jié)合過(guò)程的基團(tuán)主要有羥基 氨基和羥氨基 acetaminophen salbutamol 酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時(shí) 具有較高的親和力 反應(yīng)較為迅速 如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇 salbutamol 結(jié)構(gòu)中有三個(gè)羥基 其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物 而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低 且形成的硫酸酯易水解成為起始物 35 三 氨基酸的結(jié)合 conjugationwithaminoacid 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類(lèi)藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng) 參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸 芳乙酸 雜環(huán)羧酸 參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸 其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見(jiàn) 結(jié)合反應(yīng)是在輔酶A的作用下進(jìn)行的 首先羧酸和輔酶A上的巰基 CoASH 形成?；?該酰化物再在氨基酸N ?；D(zhuǎn)移酶的催化下 將其?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上 形成N ?；被峤Y(jié)合物 36 四 谷胱甘肽結(jié)合 glutathionecojugation 谷胱甘肽 glutathione GSH 是含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物 硫醇基 SH 具有較好親核作用 在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用 此外 谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì) 對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用 glutathione 37 谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng) SN2 Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng) 白消安 硝酸甘油酯 morphine 38 谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式 而通常是進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化 最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸 mercapturicacid 衍生物的形式被排出體外 谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng) 當(dāng)多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時(shí)會(huì)對(duì)體內(nèi)生物大分子進(jìn)行?；a(chǎn)生毒性 谷胱甘肽通過(guò)和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成?；入赘孰?解除了這些代謝物對(duì)人體的毒害 39 五 乙酰化結(jié)合 acetylation 乙?；磻?yīng)是含伯氨基 包括脂肪胺和芳香胺 氨基酸 磺酰胺 肼 酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑 前面討論的幾類(lèi)結(jié)合反應(yīng)都是使親水性增加 極性增加 而乙?；磻?yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺 乙?；磻?yīng)一般是體內(nèi)外來(lái)物的去活化反應(yīng) 40 乙酰化反應(yīng)是以乙酰輔酶A acetylCoA 作為輔酶 在?；D(zhuǎn)移酶 acyltransferase 的催化下進(jìn)行的 acetylCoA 41 首先乙酰輔酶A對(duì)N 乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；?然后再將乙?；D(zhuǎn)移到被酰化代謝物的氨基上 形成乙?；?對(duì)于堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺 乙?；磻?yīng)通常進(jìn)行得較少 即使進(jìn)行 結(jié)合率也比較低 但對(duì)于大多數(shù)芳香伯胺 由于其堿性中等 極易進(jìn)行乙?；磻?yīng) 42 六 甲基化結(jié)合 methylation 甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見(jiàn)的代謝途徑 但是對(duì)一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素 褪黑激素等的代謝非常重要 對(duì)分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì) 核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用 和乙?；磻?yīng)一樣 甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性 只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽