美羅培南的開發(fā)緣由.ppt

美羅培南的開發(fā)緣由 以開發(fā)具有優(yōu)越安全性的碳青霉烯為目的 序論 美羅培南研究開發(fā)的經(jīng)過 現(xiàn)有碳青霉烯類藥物的比較 主要內(nèi)容 為何選擇 內(nèi)酰胺類抗生素 因可以同時兼有 安全性 和 有效性 1 優(yōu)異的選擇性毒性 阻斷細胞壁合成 2 細胞內(nèi)移行性低 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的變遷 頭孢菌素類 1 9 5 3 頭孢菌素 第 代 第 代 一部 第 代 第 代 碳青霉烯類 1 9 7 6 硫霉素 提高穩(wěn)定性 第 代 復(fù)方制劑 安 全 性 抗 菌 活 性 新 一 代 單 方 抗 M R S A e t c 擴大抗菌譜提高穩(wěn)定性 1 9 2 9 青霉素G 提高對 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 P C a s e 穩(wěn)定型 抗G 菌活性 氨芐青 抗G 菌活性 抗綠膿活性 廣譜青霉素 C H 3 N O R C O O H S C H 3 R 2 N O R 1 C O O H 碳青霉烯類 青霉素類 提高穩(wěn)定性 單酰胺類 內(nèi)酰胺酶抑制劑 提高對 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 抗G 菌活性 抗綠膿活性 抗G 菌活性 碳青霉烯類抗生素的發(fā)現(xiàn) 硫霉素 1976 J S Kahanet al 1 抗菌力強且抗菌譜廣2 新的化學(xué)結(jié)構(gòu) 碳青霉烯結(jié)構(gòu) 3 物理化學(xué)穩(wěn)定性低4 體內(nèi)穩(wěn)定性低 被DHP I分解 5 腎毒性 中樞毒性等副作用 為何選擇碳青霉烯類化合物 1 基本結(jié)構(gòu) 內(nèi)酰胺環(huán) 的反應(yīng)性 1 物理化學(xué)穩(wěn)定性低2 抗菌活性超強 為何選擇碳青霉烯化合物 2 能夠克服硫霉素的毒性 中樞毒性 腎毒性是 內(nèi)酰胺類藥物的副作用可以通過對化學(xué)修飾予以改善 碳青霉烯類的研究開發(fā)目標(biāo) 硫霉素 美羅培南 硫霉素揚其長 避其短 廣譜的抗菌活性 包括綠膿桿菌 維持 提高抗菌活性改善安全性 腎毒性 中樞毒性 提高物理化學(xué)的穩(wěn)定性 提高生體內(nèi)穩(wěn)定性 碳青霉烯類抗生素的化學(xué) 結(jié)構(gòu)與活性相關(guān) 結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致物理化學(xué)的性質(zhì)的改變 美羅培南研究開發(fā)的緣由從天然型到脫天然型研發(fā)更有效 更安全的碳青霉烯類藥物 研發(fā)目標(biāo)與策略 目標(biāo)開發(fā)具有優(yōu)異臨床療效和優(yōu)越安全性的單方碳青霉烯類抗生素 實現(xiàn)開發(fā)與頭孢菌素相同 可大劑量應(yīng)用的碳青霉烯類藥物 攻克的課題降低副作用 減輕腎毒性 中樞毒性 提高抗菌活性 特別是抗綠膿桿菌的抗菌活性 改善體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù) 物理化學(xué)性質(zhì) 提高對DHP I的穩(wěn)定性 藥物設(shè)計的基本方針 維持現(xiàn)有的抗菌力 強堿性能減少到什么程度 為提高對DHP I的穩(wěn)定性 必需采用其它方法 降低中樞與腎臟毒性提高化學(xué)穩(wěn)定性提高對DHP I的穩(wěn)定性 物理化學(xué)性質(zhì)的改變 領(lǐng)導(dǎo)展開最優(yōu)化的研發(fā) 抗菌活性 以體外MIC的測定 PBPs親和性的測定為中心開展研究DHP I穩(wěn)定性 對各種DHP I在體外開展穩(wěn)定性試驗?zāi)I毒性 家兔 iv 模型 血清生化學(xué)的檢查 組織病理學(xué)的檢查 中樞毒性 大鼠腦室內(nèi)給藥模型的建立 誘發(fā)痙攣作用的評價 排除了血腦屏障的影響 對中樞直接作用進行評價 掌握碳青霉烯類誘導(dǎo)體結(jié)構(gòu)相關(guān)活性 開展最優(yōu)化有效研發(fā) 美羅培南的特點 小結(jié) 優(yōu)異安全性 低中樞毒性 低腎臟毒性 3H20 優(yōu)異穩(wěn)定性的結(jié)晶 對DHP I高度穩(wěn)定性 對 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性 高度的化學(xué)穩(wěn)定性 強力而超廣譜的抗菌活性 綠膿桿菌 流感嗜血桿菌等 美羅培南 美平 的研發(fā) 時間表1 3年設(shè)計 調(diào)查 合成技術(shù)的訓(xùn)練2 5年最適合化研究候補化合物的選定6 16年開發(fā)研究1994意大利上市1995日本上市1999中國上市之后依次在世界各國上市 世界近 1 多個國家上市銷售 2004年3月現(xiàn)在 碳青霉烯類藥物間的特征比較 碳青霉烯類抗生素的抗菌譜 碳青霉烯類抗生素安全性的發(fā)展 強堿性 強堿性 強堿性 1 甲基 1 甲基 弱堿性 二位側(cè)鏈堿性降低 導(dǎo)入1 甲基 腎毒性 腎小管上皮細胞的蓄積 中樞毒性 GABA受體的親和性 各代碳青霉烯類藥物的腎毒性 世代 藥物 用量 mg kg 腎臟毒性 第一代 帕尼培南 200 5 5 100 200 3 4 75 中間代 比阿培南 250 1 4 25 新一代 美羅培南 250 0 4 0 Rabbits iv Shibayama T etal 39th ICAAC No 1760 腎 腎小球濾過 腎動脈 腎毒性 腎小管上皮細胞的壞死 阻斷 腎毒性抑制劑有機陰離子游離抑制劑 Carbapenem的排泄 美平 MEPM 亞胺培南 IPM 西司他丁 CS 帕尼培南 PAPM 倍他米隆 BP 美平 腎小管上皮細胞排泌 亞胺培南 西司他丁用藥病例的痙攣的發(fā)生率 臨床 中樞神經(jīng)疾病史 腎功能障礙 給藥量 痙攣發(fā)生率 正常量 0 3 過量 1 3 正常量 2 6 過量 11 8 正常量 11 3 過量 24 4 正常量 20 0 過量 32 1 Ref Am J Med 84 911 918 1988 美羅培南用藥病例痙攣的發(fā)生 臨床 分析病例數(shù) 痙攣發(fā)生病例數(shù) 頻率0 03 Ref J Antimirob Chemother 36 Suppl A 207 1995 2 possiblydrugrelated 0 日本 2683 歐美 3125 小鼠腦室給藥模型誘發(fā)痙攣作用的評價 采用 腦室直接給藥 的中樞毒性試驗 小鼠腦室給藥模型 給藥后發(fā)生痙攣狀態(tài) 選擇評價體系的要點 排除化合物向腦內(nèi)的滲透的影響 對其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進行直接評價 小鼠腦室給藥誘發(fā)痙攣的作用 碳青霉烯類藥物之間的比較 Ref Jpn J Antibiot 49 1 16 1996 誘發(fā)痙攣的機制 氨基丁酸 GABA 抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 美平 GABA受體 腦神經(jīng)細胞 碳青霉烯類抗生素的中樞毒性與其2位側(cè)鏈堿性的強弱及側(cè)鏈的空間理化性質(zhì)有關(guān) 突觸后膜 腦神經(jīng)細胞 突觸前膜 亞胺培南 碳青霉烯類藥物的用法 用量 IPM CSMEPM常用量 day 1 3g 3 4次1 5 3g 3次重癥 難治例 day 4g 4次 6g 3次Bolus靜注 治療化膿性腦膜炎