2011國家藥物不良反應警戒報告.神經(jīng)內(nèi)相關藥物.doc

關注喹諾酮類藥品的不良反應（2011-01-20）喹諾酮類藥品為人工合成的抗菌藥，是抗感染藥家族中的重要成員。喹諾酮類藥品品種繁多，目前臨床廣泛使用的為氟喹諾酮類，如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。此類藥品因抗菌譜廣、療效顯著、使用方便等特點，在抗菌治療領域發(fā)揮著重要作用。然而，隨著喹諾酮類藥品的大量應用，其不良反應及不合理用藥造成的危害也日益突出，給患者的身體健康和生命安全帶來隱患。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心(以下簡稱“國家中心”)2009年的統(tǒng)計結果，喹諾酮類藥品嚴重病例報告數(shù)量位列各類抗感染藥的第三位，僅次于頭孢菌素類和青霉素類，占所有抗感染藥嚴重病例報告的14.1%。根據(jù)對喹諾酮類藥品不良反應的監(jiān)測情況，2006年和2009年國家中心分別通報了加替沙星和左氧氟沙星的嚴重不良反應，2009年11月至今又對氧氟沙星等13個喹諾酮類藥品的不良反應進行了系統(tǒng)評價。為保障公眾用藥安全，促進喹諾酮類藥品的合理使用，現(xiàn)對這13個喹諾酮類藥品的不良反應情況進行通報。一、品種的基本情況氟喹諾酮類藥品抗菌譜廣，尤其對需氧的革蘭氏陰性菌有較強的殺滅作用，對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌也有較好的抗菌活性，某些品種對結核分枝桿菌、支原體、依原體及厭氧菌也有作用。適用于敏感病原體所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道感染以及關節(jié)、軟組織感染等。給藥途徑主要為口服和靜脈注射，也有局部外用制劑。該類藥品由于在未成年動物中可引起關節(jié)病，在兒童中引起關節(jié)痛及腫脹，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期婦女。我國上市的喹諾酮類按原料藥名稱計有20余種，制劑百余種。本期通報的13個藥品為氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要為口服劑型，其他藥品包括口服劑型和注射劑型，一些還包括局部外用制劑。二、病例報告的總體情況自2004年至2009年10月，國家中心共收到上述13個喹諾酮類藥品的病例報告8萬余份，其中嚴重病例報告3500余份，占總報告數(shù)的3.6%?？偛±龜?shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。病例報告數(shù)量及排名除與藥品本身的不良反應性質(zhì)相關外，主要受到藥品銷售量、使用量以及報告單位報告意識等因素的影響。三、嚴重病例的不良反應/事件表現(xiàn)喹諾酮類藥品因有相似的化學結構、理化性質(zhì)和藥理作用，因此不良反應/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。嚴重病例的不良反應表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類，以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應/事件也相對較多。1、全身性損害全身性損害為喹諾酮類藥品報告最多的不良反應，13個藥品中的10個藥品其全身性損害構成比居于首位（占25-65%）。在嚴重病例中，全身性損害主要表現(xiàn)為過敏樣反應和過敏性休克，占全身性損害的70%以上，其他包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、乏力、水腫等。其中，過敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應，多數(shù)經(jīng)治療或搶救后治愈，也有少數(shù)患者死亡。不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。2、神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害喹諾酮類藥品可通過血腦屏障，因此該類藥品的神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害較為突出，其不良反應構成比多數(shù)居于第二、三位（8-24%）。嚴重病例中，神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、震顫、抽搐、椎體外系外反應、幻覺等，嚴重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作、精神分裂樣反應、意識障礙等。在不同喹諾酮類藥品中，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應構成比相對較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報告較少。3、皮膚及其附件損害皮膚及其附件損害也是喹諾酮類藥品主要的不良反應。較為嚴重的皮膚損害包括：剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹諾酮類藥品的皮膚及其附件損害構成比存在差異，其中以司帕沙星最為突出。在司帕沙星的嚴重病例中，皮膚及其附件損害的構成比高達50%以上，主要表現(xiàn)為光敏反應、剝脫性皮炎、皮疹、瘙癢等；其他喹諾酮類的構成比在7%至23%之間。因皮膚及其附件損害導致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報告數(shù)量也較少。4、泌尿系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腎功能損害，包括尿頻、少尿、結晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴重者出現(xiàn)腎功能衰竭。其中，環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結晶析出，引起結晶尿、血尿，嚴重者可導致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應多飲水，稀釋尿液，每日進水量應在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時使用。四、部分喹諾酮類藥品應關注的安全性問題對喹諾酮類藥品的不良反應分析發(fā)現(xiàn)，一些藥品的某種不良反應較其他藥品相對突出，在臨床使用過程中應尤為關注。1、司帕沙星的光敏反應在司帕沙星的嚴重病例中，皮膚及其附件損害的構成比遠遠高于其他同類藥品，尤其是光敏反應。司帕沙星的光敏反應病例報告共114例，占總報告數(shù)的6.07%。光敏反應患者主要表現(xiàn)為手、顏面及其他暴露于光下的皮膚出現(xiàn)紅腫，伴瘙癢或灼熱感，嚴重者出現(xiàn)皮膚脫落。光敏反應是氟喹諾酮類藥品的類反應，與氟喹諾酮類的化學結構有關。因此，在使用氟喹諾酮類藥品尤其是司帕沙星時（包括使用后數(shù)日內(nèi)），應避免接觸日光及紫外光，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預防。過敏體質(zhì)及高齡患者、肝腎功能不全患者應慎用或降低用量。2、莫西沙星的肝損害在莫西沙星的嚴重病例中，肝膽系統(tǒng)損害的構成比相對較高。莫西沙星肝損害病例共62例，占總報告數(shù)的2.0%，其中嚴重病例15例，占肝損害病例的24.2%?；颊吒螕p害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1-2天，主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。在國外的藥品上市后不良反應監(jiān)測中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報道。在我國，莫西沙星片劑和注射劑的說明書已經(jīng)更新，禁用于有嚴重肝損害的患者。因此，醫(yī)生在處方莫西沙星時要詳細詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評估患者的肝功能狀況，權衡用藥利弊。3、帕珠沙星的腎損害在帕珠沙星的嚴重病例中，嚴重腎損害比例相對較高。帕珠沙星腎損害病例共24例，占總病例數(shù)的1.0%，表現(xiàn)為尿頻、血尿、蛋白尿、結晶尿、尿液渾濁、腎功能異常、少尿等，其中嚴重病例6例，均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭。在這些腎功能衰竭病例中，患者用藥時間為1-6天，不良反應發(fā)生時間從數(shù)分鐘到數(shù)天不等，2例患者明確有腎臟疾?。I結石、糖尿病性腎?。?，1例明確為帕珠沙星結晶析出致急性腎功能損害。急性腎功能衰竭為帕珠沙星已知的不良反應，醫(yī)生在為有腎臟疾病史的患者處方該藥品時應格外慎重，權衡用藥利弊，如需用藥應考慮調(diào)整藥物劑量。4、其他加替沙星引起血糖異常等不良反應我中心已分別在第11期和第24期藥品不良反應信息通報中進行了警示，該產(chǎn)品已禁用于糖尿病患者。此外，對產(chǎn)品的匯總分析中還發(fā)現(xiàn)，洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等喹諾酮類藥品也有引起血糖異常的報告，包括低血糖反應和高血糖反應。若患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過性暈厥等現(xiàn)象，應考慮患者出現(xiàn)血糖紊亂的可能性。左氧氟沙星引起的過敏性休克、過敏樣反應等不良反應我中心已在第22期藥品不良反應信息通報中進行了警示。該產(chǎn)品臨床用量大，藥品使用的絕對風險升高。使用時應注意觀察患者的不良反應發(fā)生情況，注意合理用藥，減少或防止不良反應的重復發(fā)生。五、不合理用藥對喹諾酮類藥品病例報告的分析發(fā)現(xiàn)，該類藥品的臨床不合理使用現(xiàn)象依然存在，主要包括：超適應癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥、不合理的聯(lián)合用藥、輸液時滴速過快等。部分藥品的不合理用藥現(xiàn)象還較為嚴重，如莫西沙星超適應癥用于泌尿系統(tǒng)感染、婦科疾病、膽道疾病等，比例達到30%以上。按照衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號）要求，氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病的治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果選用該類藥物，并應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。六、建議醫(yī)生應按照藥品說明書的指導處方喹諾酮類藥品，嚴重掌握適應癥，詳細了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項、不良反應、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用喹諾酮類藥品。對過敏體質(zhì)或者有藥物過敏史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的患者慎用該類藥物，對腎功能障礙患者、老年患者應注意調(diào)整用藥劑量，未成年患者、妊娠及哺乳期婦女避免使用本類藥物。應詳細詢問患者的既往病史，將藥品風險及使用該類藥品應注意的問題（如多飲水、避免日曬）清楚地傳遞給患者，確保用藥安全。喹諾酮類藥品的過敏性休克、過敏樣反應病例報告較多，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)深入探索此類不良反應的發(fā)生機制，從提高和完善質(zhì)量標準入手，尋找和去除致敏源，降低不良反應的發(fā)生。建議企業(yè)以有效的方式將喹諾酮類藥品的風險告知醫(yī)務人員和患者，加大對藥品不良反應的監(jiān)測及合理用藥的宣傳力度。實施主動監(jiān)測，制定并實施有效的風險管理計劃，最大程度地保障患者的用藥安全。歐盟評估氟喹諾酮類QT間期延長風險（2011-03-24）歐洲藥品管理局藥物警戒工作組（PhVWP）近期對氟喹諾酮類藥物導致QT間期延長的風險進行了評估，并提出最新建議。氟喹諾酮類為廣譜抗菌藥。QT間期延長是一種不規(guī)則的心臟電生理活動，可能導致患者出現(xiàn)室性心律失常。由于當前一些氟喹諾酮的產(chǎn)品特征摘要（SmPC）與2003年4月PhVWP提出的相關風險建議之間存在著差異，因此PhVWP對氟喹諾酮類致QT間期延長的風險進行了評估。此次評估涉及的氟喹諾酮類藥物包括：依諾沙星、吉米沙星 (歐盟上市許可申請撤銷)、左氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星。PhVWP審查了每個藥物所有的數(shù)據(jù)，包括非臨床和臨床研究資料、上市后研究數(shù)據(jù)和1999年12月1日至2008年12月31日期間的自發(fā)報告。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)、體外試驗和體內(nèi)電生理研究結果，PhVWP將氟喹諾酮類藥物按照引起QT間期延長的可能性分成3組：組1. 可能引起QT間期延長的氟喹諾酮類藥物。屬于該組的有吉米沙星和莫西沙星。組2. 引起QT間期延長可能性較低的氟喹諾酮類藥物。屬于該組的有左氧氟沙星、諾氟沙星和氧氟沙星。組3. 引起QT間期延長可能性非常低，或者因為沒有進行體外電生理學研究而無法評估其可能性的氟喹諾酮類藥物。屬于該組的有依諾沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星。PhVWP還注意到，一些氟喹諾酮類（特別是組1）有可能會導致危及生命的尖端扭轉型室性心動過速，特別是在可引起QT間期延長的條件下，如低鉀血癥、低鎂血癥、心動過緩、先天性或獲得性QT間期延長。因此，PhVWP建議氟喹諾酮類藥物的SmPC和包裝說明書修改如下：1、對于組1類藥物，在SmPC的禁忌（和相互作用）部分應包括具有某些風險因素及合并用藥的患者禁用，在警告和注意事項部分應提出詳細建議，在不良反應部分將QT間期延長、室性快速性心律失常、暈厥、尖端扭轉型室性心動過速和心臟驟停納入。如果患者在治療期間出現(xiàn)心律失常的癥狀，則在警告和注意事項部分應提出停止治療并進行心電圖檢查的建議，在藥物過量部分中提出關于用藥過量的處理建議。包裝說明書應列出禁忌癥、禁止合并使用的藥物和不良反應，提出關于其他風險因素的建議，如果患者存在心律異常病史或正在服用降低血鉀藥物，應讓他們在服藥前咨詢醫(yī)生，如果出現(xiàn)心律不齊，應讓患者立即就診。2、對于組2類藥物，在警告和注意事項部分提出慎用建議，在相互作用部分對與其他延長QT間期的藥物并用提出建議，不良反應部分應包括室性心律不齊、尖端扭轉型室性心動過速和QT間期延長，在藥物過量部分中提出關于用藥過量的處理建議。包裝說明書應列出不良反應，并提出關于風險因素的建議，患者有心律異常病史或正在服用其他可延長QT間期的藥物，應建議他們在服藥前咨詢醫(yī)生。3、對于組3類藥物，在警告和注意事項部分應提示該藥物引起QT間期延長的可能性，不良反應部分應充分反映所有報告的病例。包裝說明書應列出所報告的不良反應，并且如果患者有心律異常的病史，應讓他們在服藥前咨詢醫(yī)生。對于那些目前沒有足夠數(shù)據(jù)的藥物(即依諾沙星、培氟沙星和蘆氟沙星)，PhVWP建議成員國的主管當局鼓勵上市許可持有者開展適當?shù)难芯俊?美國FDA警告甘精胰島素可能增加癌癥風險（2011-03-24）2011年1月12日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布了有關甘精胰島素(商品名Lantus)與癌癥風險的信息。Lantus是一種用于控制1型和2 型糖尿病患者血糖水平的改良型長效人胰島素（胰島素類似物）。FDA在2009年7月發(fā)布的關于Lantus的早期安全性信息中稱，F(xiàn)DA正在審查4項已經(jīng)發(fā)表的觀察性研究，其中3項研究顯示癌癥風險的增加與Lantus的使用有關。在所有4項研究中，患者的隨訪期都短于通常認為評估因藥物暴露而導致癌癥風險所需的隨訪期。而且，這4項研究所提供的關于患者使用胰島素產(chǎn)品的信息有限。另外，其中一些研究沒有考慮到患者在研究前是否使用了抗糖尿病藥物或在研究期間患者使用的這些藥物是否有改變。而且，這些研究在設計上沒有充分控制癌癥的風險因素，例如抽煙、癌癥家族史和肥胖。這些局限性使我們無法將所觀察到的癌癥風險歸因于Lantus。FDA還審查了一項5年期隨機臨床試驗的結果，這項試驗將Lantus和中性魚精蛋白鋅(NPH)胰島素在治療2型糖尿病受試者方面進行了比較，結果顯示，與使用NPH胰島素治療的受試者相比，使用Lantus治療的受試者患有癌癥的風險沒有增加。但是，該項研究不是被設計用于評估癌癥風險或用來評估癌癥風險的證據(jù)力度不夠。FDA正在與Lantus生產(chǎn)商和其他科學家合作，以進一步評估Lantus的安全性。生產(chǎn)商正在進行的一項名為ORIGIN（Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention）的臨床試驗，該試驗已經(jīng)被修訂為判定研究期間發(fā)生的所有癌癥病例。ORIGIN試驗被設計用于確定相對于標準治療，使用Lantus降低空腹血糖濃度至95mg/dL或更低，是否可以降低糖尿病前期或糖尿病早期患者心血管事件的發(fā)生率。由一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會進行的中期評估表明，沒有證據(jù)顯示癌癥風險增加。ORIGIN試驗結果預計將在2011年年底公布。FDA獲知生產(chǎn)商計劃進行3項流行病學研究，以進一步評估與Lantus的使用有關的癌癥風險。這些流行病學研究的結果預計將在2011年6月底公布。FDA還在與美國退伍軍人事務部(VA)進行合作，以決定是否使用VA的患者數(shù)據(jù)庫來評估Lantus所致的癌癥風險。目前，F(xiàn)DA沒有得出Lantus增加癌癥風險的結論，審查仍正在進行中,如有新的信息，將向公眾發(fā)布。FDA建議患者沒有醫(yī)生的指導不要停止使用Lantus；建議醫(yī)生在開具Lantus處方時應遵循說明書上的建議。加拿大警示與他汀類藥物相關的間質(zhì)性肺?。?011-03-24）他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）是廣泛使用的降膽固醇藥物。在加拿大，已經(jīng)上市的他汀類藥物包括阿托伐他?。╝torvastatin）、氟伐他?。╢luvastatin）、洛伐他?。╨ovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、瑞舒伐他?。╮osuvastatin）和辛伐他?。╯imvastatin），上市時間范圍從1988年（洛伐他汀上市）至2003年（瑞舒伐他汀上市）。間質(zhì)性肺?。↖LD）是一組異質(zhì)性疾病群，可能是急性的或是慢性的，如果不進行治療，則可能會導致肺纖維化和肺動脈瓣閉鎖不全。體征和癥狀包括呼吸困難、干咳、聽診滿布濕羅音等。已經(jīng)報告了幾種藥物可致ILD，例如胺碘酮、硫唑嘌呤、卡馬西平、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和呋喃妥因。近15年間，已經(jīng)公布了29例疑似與他汀類有關的間質(zhì)性肺病。在這些病例中，16例停藥或減量后不良反應消失或減輕（其中一些并用了免疫抑制劑），3例再次給藥后不良反應重現(xiàn)。在其中一些報告中，ILD可能是由藥物導致的全身性疾?。ㄈ缋钳?、多肌炎、皮肌炎和ChurgStrauss綜合征）的肺部表現(xiàn)。截至2010年3月31日，加拿大衛(wèi)生部共收到了8例疑似由下列他汀類導致的ILD或與ILD有關的病變的不良反應報告：阿托伐他?。?例）、普伐他?。?例）、瑞舒伐他?。?例）和辛伐他?。?例）。其中，報告了肺纖維化（3例）、ILD或間質(zhì)性肺炎（2例）、結節(jié)病（1例）、ChurgStrauss綜合征（1例）及伴有嚴重咳嗽的結節(jié)性多動脈炎（1例）。報告的8例中有6例為嚴重的不良反應。6例是由醫(yī)生報告的。2例停止使用他汀類藥物并且對ILD進行治療后肺部疾病改善。藥物引起的ILD是一種罕見但嚴重的不良反應，并且可能會危及生命。加拿大衛(wèi)生部收到的報告中所提供的信息是有限的。鼓勵醫(yī)生向加拿大衛(wèi)生部報告疑似與他汀類有關的任何ILD病例。加拿大警示與氯氮平相關的胃腸動力不足（2011-03-24）氯氮平是一種非典型抗精神病藥，用于治療精神分裂癥。1991年以商品名Clozaril在加拿大上市，目前也有仿制藥上市。氯氮平限用于對傳統(tǒng)抗精神病藥沒有響應或不耐受的患者。便秘是該藥常見的不良反應。加拿大氯氮平的產(chǎn)品專論指出，臨床試驗中14%的患者出現(xiàn)便秘，產(chǎn)品專論中還將麻痹性腸梗阻列為禁忌癥。該藥具有強抗膽堿能作用，可致不同程度的腸蠕動減弱，從便秘到腸梗阻（糞便嵌塞性或麻痹性腸梗阻）。在極少的情況下，這些不良反應是致命的。氯氮平的抗膽堿能和抗血清素能作用可能會導致胃腸動力不足和結腸脹氣。而腔內(nèi)脹氣會損害毛細血管循環(huán)并導致結腸粘膜缺血。此外，因動力不足而致嚴重的糞便潴留可能會加重結腸脹氣，氣體和液體聚積，細菌在受累腸段內(nèi)繁殖，并可能會侵襲下層的缺血性粘膜，從而導致壞死和全身性敗血癥。因此，應考慮因嚴重的胃腸動力不足而導致的并發(fā)癥和死亡的潛在性。例如，在沒有諸如缺血性和穿孔的并發(fā)癥時，急性結腸假性梗阻（無機械性梗阻的急性結腸膨脹）的死亡率為15%。如果伴有穿孔（3%-15%的病例），則死亡率增加至50%或更高。腸梗阻癥狀的延遲出現(xiàn)和診斷不及時患者來說可能會導致致命的結果，這可能與精神分裂癥患者對疼痛的敏感性降低或在表達疼痛方面有困難有關。此外，聯(lián)用的藥物可能具有鎮(zhèn)靜和止痛作用，也可能會掩蓋或減輕早期癥狀，并延誤診斷。截至2010年7月15日，加拿大衛(wèi)生部收到了704例疑似與氯氮平的使用有關的胃腸道不良反應報告。在這些報告中，28例患者確定死于與腸梗阻有關的不良反應。報告來自醫(yī)生和醫(yī)學文獻。對于這28例病例，報告的質(zhì)量不同。很多報告都無法排除導致腸梗阻的其他可能原因。其中的6例病例很難進行評價，因為報告中所包含的臨床信息有限或相矛盾。在其余的22例病例中，13例為男性，9例為女性；患者的年齡中值為61歲。在6例報告中，患者有既往便秘史。在13例報告中，涉及使用了可導致或加重便秘的其他藥物，例如其他的抗精神病藥（甲氧異丁嗪、洛沙平、奧氮平等）、用于治療藥物引起的錐體外系癥狀的藥物（苯扎托品和普環(huán)啶等）、用于治療尿道功能障礙的藥物（奧昔布寧和托特羅定等）。4例報告在腸梗阻出現(xiàn)前使用了瀉藥。17例報告了的氯氮平的日劑量，5例不超過300mg，2例大于600mg，其余10例日劑量的中值是550mg。不良反應發(fā)生時間從大約2周到若干年。3例死于與腸梗阻有關的吸入性肺炎。加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員，可能危及生命的胃腸動力不足可能與氯氮平的使用有關。對于服用氯氮平出現(xiàn)便秘的患者，建議對其進行監(jiān)測，并且立即開始進行相應的治療以防止并發(fā)癥的出現(xiàn)。嚴重胃腸并發(fā)癥的癥狀可能是非特異性的，包括腹痛、腹脹、嘔吐、便秘、排便習慣改變、發(fā)燒等。如有可能，應避免與其他可能導致或加重便秘的藥物聯(lián)用，特別是抗膽堿能藥。美國警告孕婦服用托吡酯可能導致新生兒口裂（2011-04-20）2011年3月4日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息稱，新的數(shù)據(jù)表明，婦女懷孕期間使用托吡酯（topiramate）其出生的嬰兒發(fā)生唇裂和/或腭裂的風險升高。托吡酯是FDA批準的一種抗驚厥藥，單獨治療或與其他藥物聯(lián)合治療癲癇。FDA還批準該藥用于偏頭痛治療，但不用于緩解偏頭痛癥狀。托吡酯常被超適應癥用于其他疾病，其中一些可能并不嚴重。自2007年1月至2010年12月，美國約分發(fā)了3230萬托吡酯處方，約430萬患者在門診零售藥房續(xù)方購買了托吡酯。來自北美抗癲癇藥(NAAED) 妊娠登記處的數(shù)據(jù)表明，在妊娠期前三個月暴露于托吡酯的嬰兒發(fā)生口裂的風險增加，口裂的發(fā)生率為1.4%，暴露于其他抗癲癇藥(AEDs)的嬰兒口裂的發(fā)生率為0.38%-0.55%，無癲癇癥或沒有使用過其他抗癲癇藥的孕婦，出生嬰兒的口裂發(fā)生率為0.07%。NAAED妊娠登記處的數(shù)據(jù)表明，與未經(jīng)治療的背景人群相比，懷孕期間暴露于托吡酯發(fā)生口裂的相對風險是21.3 (95%CI 7.9-57.1)。英國癲癇癥和妊娠登記處報告嬰兒暴露于托吡酯單藥，口裂的發(fā)生率出現(xiàn)類似的增加，與背景人群的風險相比升高16倍。托吡酯以前是被劃分為妊娠目錄C的藥物，即有動物研究表明托吡酯存在致命的風險，但是批準之時并沒有人類臨床試驗或研究的充足數(shù)據(jù)。由于新的研究數(shù)據(jù)表明托吡酯可增加口裂的風險，托吡酯目前被列入了妊娠目錄D。目錄D是指依據(jù)人類研究數(shù)據(jù)，有確切的證據(jù)表明其存在致命的風險，然而盡管風險存在，懷孕婦女使用該藥物的潛在的受益在某些情況下是可被接受的。FDA向醫(yī)生提出以下建議：告訴育齡婦女在妊娠期的前三個月使用托吡酯治療，新生兒可能出現(xiàn)口裂。當為育齡婦女處方托吡酯時應認真權衡該藥品的風險和受益，尤其是治療那些不會產(chǎn)生永久性傷害或死亡的疾病。應該考慮使用具有更低口裂及其他出生風險的替代藥物。醫(yī)生應討論替代治療的相對風險和受益。如果決定為育齡婦女處方托吡酯，醫(yī)生應建議那些不打算懷孕的婦女使用有效的避孕方法。要記住含雌激素的避孕藥與托吡酯聯(lián)合使用可能導致激素暴露水平降低及避孕效果減弱。應該告訴患者有一個北美抗癲癇藥妊娠登記處，并鼓勵那些懷孕婦女通過撥打電話進行登記。FDA同時提醒患者，口裂發(fā)生在懷孕早期，這時許多婦女還不知道她們已經(jīng)懷孕。如果在服用托吡酯期間懷孕，應該立即告訴醫(yī)生，以決定是否繼續(xù)服用托吡酯。懷孕婦女在沒有咨詢醫(yī)生前不要停止服用托吡酯，停用托吡酯可能導致嚴重的后果。在懷孕期間未對癲癇癥治療可能給孕婦和發(fā)育中的胎兒帶來危害。托吡酯可進入乳汁，但還不知道它對發(fā)育中的嬰兒的作用，如果服用了托吡酯，應該與醫(yī)生討論最佳喂養(yǎng)方案。歐盟修訂胰島素說明書警示與吡格列酮聯(lián)用的風險（2011-04-20）歐盟人用藥品委員會（CHMP）藥物警戒工作（PhVWP）組近期對胰島素產(chǎn)品聯(lián)用噻唑烷二酮類藥物導致心衰發(fā)生率升高的風險進行了審查，并決定統(tǒng)一在胰島素的產(chǎn)品信息中加入風險警告。胰島素是由胰腺分泌的一種天然激素，其功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖代謝。糖尿病患者的葡萄糖代謝受損并且可能需要使用含有胰島素或胰島素類似物的胰島素類藥品。吡格列酮是歐盟批準的唯一一個噻唑烷二酮類降糖藥，可以單獨使用或與其他抗糖尿病藥物聯(lián)合使用。在特殊的情況下，也可以與胰島素聯(lián)合用藥。正如醫(yī)學文獻和研究數(shù)據(jù)所表明的，胰島素產(chǎn)品聯(lián)用噻唑烷二酮類藥物導致心衰發(fā)生率升高。歐盟已將該信息作為一個警告增加到噻唑烷二酮類藥物吡格列酮的產(chǎn)品特征摘要（SmPC）中。隨后，對于所有通過集中審批程序批準的胰島素產(chǎn)品，CHMP也同意增加一個相關警告。PhVWP此次審查了通過成員國審批程序批準的胰島素的產(chǎn)品信息，包括經(jīng)相互認可和非集中審批程序批準的產(chǎn)品。調(diào)查表明，歐盟大約有200個通過成員國審批程序批準的胰島素產(chǎn)品，且目前在這些產(chǎn)品的信息中都沒有包含與吡格列酮聯(lián)用的相關信息。因此，PhVWP認為在這些胰島素產(chǎn)品的SmPC中應增加與經(jīng)集中審批程序批準的胰島素產(chǎn)品相同的信息，即在SmPC的“警告和注意事項”部分增加以下描述：當噻唑烷二酮類藥物與胰島素產(chǎn)品聯(lián)用時，報告了心衰的病例，特別是對于有心衰風險因素的患者。如果需要聯(lián)合治療，則應密切關注；如果噻唑烷二酮類藥物與胰島素聯(lián)合用藥，則應觀察患者心衰的體征和癥狀，如體重增加和水腫。若出現(xiàn)任何心臟病加重的癥狀，則應停用吡格列酮。警惕細辛腦注射劑的嚴重過敏反應（2011-06-10）細辛腦注射劑的主要成分是天南星科植物石菖蒲的提取物-細辛腦，劑型包括細辛腦注射液、注射用細辛腦、細辛腦氯化鈉注射液三種，臨床主要用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等。2004年1月1日至2011年2月28日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關細辛腦注射劑的病例報告共計5631例，不良反應/事件主要為全身性損害、皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害等。其中嚴重病例710例，占所有報告12.61%。嚴重病例報告中6歲以下兒童患者較多，占所有嚴重病例的半數(shù)以上，主要不良反應表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難等。一、嚴重病例的臨床表現(xiàn)細辛腦注射劑嚴重病例的不良反應/事件表現(xiàn)如下：全身性損害占51.45%，主要表現(xiàn)為過敏性休克（168例）、過敏樣反應、紫紺等，呼吸系統(tǒng)損害占29.59%，主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、喉水腫等；皮膚及其附件損害占6.00，主要表現(xiàn)為、面部水腫等；心血管系統(tǒng)損害占4.64%，主要表現(xiàn)為心悸、心動過速、心律失常等。典型病例1：患者，女，25歲，因支氣管哮喘給予細辛腦注射液16mg5的葡萄糖250ml靜脈滴注，10分鐘后患者出現(xiàn)胸悶，面色蒼白，大汗淋漓，血壓60/40 mmHg。立即停止用藥，給予吸氧，肌注腎上腺素1mg、地塞米松10mg、非那根25mg，多巴胺40mg+0.9%生理鹽水靜脈滴注。半小時后，患者癥狀緩解。1天后癥狀消失。二、兒童嚴重病例分析國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關細辛腦注射劑的嚴重不良反應/事件病例報告中，14歲以下的兒童患者達466例，占嚴重病例的65.64，尤其是6歲以下兒童嚴重病例較多, 共387例，占全部兒童嚴重病例的83.05。主要不良反應表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難等；其中過敏性休克107例,占細辛腦注射劑過敏性休克報告總數(shù)的63.69%。典型病例2：患兒，男，4個月，因急性支氣管炎使用細辛腦4mg靜脈滴注，10分鐘后出現(xiàn)寒戰(zhàn)，皮膚潮紅，四肢發(fā)涼，血壓80/40 mmHg，心律150次/分。隨即停藥，吸氧，給予氟美松4mg靜推，非那根4mg肌注，半小時后，患兒面色轉紅，皮膚轉暖，1小時后癥狀完全消失。典型病例3：患兒，男，1歲5個月，因喘息性支氣管炎給予5%葡萄糖100ml細辛腦注射液8mg地塞米松3mg 靜滴，約2分鐘患兒出現(xiàn)面色發(fā)白、牙關緊閉、大汗淋漓、四肢厥冷，血壓下降至0/0mmHg。立即予吸氧，肌注腎上腺素1mg，地塞米松及生理鹽水擴容，多巴胺改善微循環(huán)，40分鐘后患兒意識逐漸恢復。三、相關建議1、細辛腦注射劑易發(fā)生過敏反應，建議醫(yī)護人員在用藥前應詳細詢問患者的過敏史，對本品所含成份過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。在給藥期間應對患者密切觀察，一旦出現(xiàn)過敏癥狀，則應立即停藥或給予適當?shù)木戎未胧ｈb于細辛腦注射劑嚴重病例報告中兒童患者較多，尤其是6歲以下兒童，建議6歲以下兒童慎用。2、醫(yī)護人員應嚴格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量使用，并在使用細辛腦注射劑時盡量單獨用藥，以減少嚴重不良反應的發(fā)生。3、建議生產(chǎn)企業(yè)對說明書相關內(nèi)容進行修訂，增加不良反應描述，尤其是嚴重不良反應；加強臨床合理用藥的宣傳，尤其是加強兒童使用該品種的風險宣傳，確保產(chǎn)品的安全性信息及時傳達給患者和醫(yī)生；完善生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量標準，并開展相應的安全性研究。加拿大衛(wèi)生部提醒注意羅格列酮-非諾貝特的相互作用（2011-06-13）l 截至2010年9月30日，加拿大衛(wèi)生部共收到8例聯(lián)用羅格列酮和非諾貝特的患者高密度脂蛋白（HDL）水平降低的報告。在這些報告中，患者的最低水平范圍為0.02-0.43 mmol/L。2005年，加拿大不良反應通訊中對其中1例報告進行了描述，另1例發(fā)表在文獻中。8例中有3例患者在停用羅格列酮，而繼續(xù)使用非諾貝特后，HDL膽固醇水平得到改善。另1例患者，在停用這兩種藥物后，HDL膽固醇水平改善。在臨床研究期間，發(fā)現(xiàn)這些病例中有1例出現(xiàn)急性中風。沒有患者死亡。目前，已知這兩種藥物都能升高HDL的血清濃度。在文獻中，已經(jīng)報告了HDL膽固醇嚴重異常降低（定義為 0.52 mmol/L）與羅格列酮和非諾貝特的聯(lián)用有關。低于1.03 mmol/L的HDL膽固醇的血清濃度被認為是心血管病的一個風險因素。觀察性研究和病例報告已經(jīng)報告了在沒有同時暴露于羅格列酮的情況下，使用不同的貝特類 (非諾貝特，苯扎貝特或環(huán)丙貝特)可能會致HDL膽固醇水平嚴重降低。但是，另外的研究數(shù)據(jù)和近來發(fā)表的病例報告表明，對于一些患者，這種降低與羅格列酮和非諾貝特或苯扎貝特的相互作用有關。羅格列酮和非諾貝特之間潛在的相互作用的作用機理仍然未知。加拿大衛(wèi)生部鼓勵醫(yī)生報告任何懷疑與非諾貝特和羅格列酮單用或聯(lián)用有關的HDL膽固醇水平降低的病例。 EMA完成對尼美舒利的評估（2011-08-15）2011年6月23日，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）發(fā)布信息稱，EMA完成了對尼美舒利的評估，評估結論認為尼美舒利藥物治療急性疼痛及原發(fā)性痛經(jīng)的效益超過風險，但此類藥物不可再用于治療骨關節(jié)炎。尼美舒利是一種非甾體抗炎藥，用于治療急性疼痛、痛性骨關節(jié)炎及原發(fā)性痛經(jīng)。EMA對尼美舒利的胃腸系統(tǒng)及肝臟的安全性一直比較關注，CHMP對其使用的效益及風險進行了全面的評估，評估的數(shù)據(jù)包括尼美舒利的生產(chǎn)企業(yè)在2007年進行的流行病學研究結果，以及所有可利用的藥品不良反應報告和已發(fā)表的數(shù)據(jù)。評估結論認為，尼美舒利在治療急性疼痛方面與其他非甾體抗炎藥（NSAID）一樣有效，如雙氯芬酸、布洛芬及甲氧萘丙酸。在安全性方面，尼美舒利的胃腸毒性的風險與其他NSAID類藥物相同；但是，尼美舒利較其他抗炎治療具有更高的肝毒性風險。此前，委員會已對尼美舒利的使用進行了多項限制，以降低肝毒性發(fā)生的風險。在對已有數(shù)據(jù)進行評估后，CHMP進一步對其使用進行限制，建議尼美舒利不得再用于治療痛性骨關節(jié)炎。主要是因為尼美舒利用于此慢性疾病的治療會增加其長期用藥的風險，進而增加產(chǎn)生肝毒性的風險。美國FDA警告子宮內(nèi)暴露丙戊酸鈉致小兒認知發(fā)展障礙的風險（2011-08-15）2011年6月30日，基于一項流行病學研究的結果，美國食品藥品管理局（FDA）向醫(yī)療專業(yè)人員發(fā)布信息稱，與使用其他抗癲癇藥相比，婦女在懷孕期間服用丙戊酸鈉及其相關產(chǎn)品（丙戌酸、雙丙戊酸鈉），出生的兒童發(fā)生低認知測驗分數(shù)的風險增加。丙戊酸鈉產(chǎn)品是FDA批準的治療癲癇、雙相障礙（躁郁癥）的躁狂型或混合型發(fā)作、以及預防偏頭痛的藥物。此外，這些藥物還超適應癥用于一些其他的疾病，特別是其他的精神病。這項流行病學研究以及支持性研究分別對3歲及516歲的兒童進行了認知測驗。研究發(fā)現(xiàn)，胎兒時期暴露于丙戊酸鈉的兒童的認知測驗分數(shù)較胎兒期暴露于其他抗癲癇藥或無抗癲癇藥物暴露的兒童要低。其中最大的一項研究是在美國和英國進行的一項前瞻性隊列研究，其結果發(fā)現(xiàn)，3歲兒童中全妊娠期間暴露于丙戊酸鈉的兒童的能力鑒別量表（DAS）測試的分數(shù)（92（95%CI：8897）低于產(chǎn)前暴露于其他抗癲癇藥單劑治療的小兒：拉莫三嗪（101（95%CI：98104）、卡馬西平（98（95%CI：95102）、苯妥英（99（95%CI：95104）。DAS的平均分數(shù)為100（標準差15），此測驗是針對2.517歲兒童的認知能力成套測驗。雖然所有研究均存在方法學上的局限，但已提供有力的證據(jù)證明丙戊酸鈉的子宮內(nèi)暴露會導致出生的兒童產(chǎn)生認知發(fā)展方面的副作用。不過，妊娠期間暴露于丙戊酸鈉及其相關產(chǎn)品對認知發(fā)展的長期影響，以及這些影響是否也會出現(xiàn)于部分妊娠期間服用（比如妊娠早期）的情況目前尚不清楚。FDA正在更新丙戊酸鈉及其相關產(chǎn)品說明書的警告及注意事項、特殊人群用藥中孕期用藥以及患者用藥指南，以增加產(chǎn)生低認知測驗分數(shù)風險的信息。FDA提醒醫(yī)療專業(yè)人員，應告知生育期婦女妊娠期間胎兒暴露丙戊酸鈉會增加認知發(fā)展方面的副作用的風險，并告誡服用丙戊酸鈉的有生育能力的婦女，在懷孕期間使用丙戊酸鈉可致包括神經(jīng)管缺陷在內(nèi)的嚴重畸形風險增加。在向生育期婦女處方丙戊酸鈉時應謹慎權衡其效益及風險，尤其是治療那些并不會導致永久性損傷或死亡的疾病。但是，妊娠期間不對癲癇或雙相障礙（躁郁癥）進行治療對孕婦自身及其胎兒都有害。如果不是必須使用此類藥物，應考慮其他對胎兒出生缺陷有較低風險的替代藥物。加拿大警示甲氧氯普胺引起遲發(fā)型運動障礙的風險（2011-09-15）2011年7月20日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，通知醫(yī)療衛(wèi)生人員及消費者甲氧氯普胺藥品說明書即將修訂，修訂后的說明書加強關于遲發(fā)型運動障礙風險的警示信息。遲發(fā)型運動障礙的特征為不自主的肌肉運動（主要是臉部）。這一風險隨著治療期間的延長而增加，且在老年人，特別是老年女性中較高。甲氧氯普胺是一種處方藥，通常用于治療因胃排空延遲而引起的消化障礙，通過加快食物在胃腸的通過速度而發(fā)揮治療作用。遲發(fā)型運動障礙是甲氧氯普胺已知的副作用，主要表現(xiàn)為舌、臉部、口或下頜的不自主運動，這些運動包括舔唇咂嘴、咀嚼、舌卷縮或伸舌；有時軀干或四肢也會出現(xiàn)不自主運動，如下肢顫抖。目前遲發(fā)型運動障礙尚無有效的治療方法。現(xiàn)有的藥品處方說明中已含有此風險信息。加拿大衛(wèi)生部正要求國內(nèi)所有甲氧氯普胺的生產(chǎn)企業(yè)對說明書進行修改，以包含以下關于這一風險信息更強烈、更詳細的警示信息：甲氧氯普胺治療的患者可能發(fā)生遲發(fā)型運動障礙。老年人，尤其是老年女性是高危人群。這一風險隨治療期間及用藥總量的增加而增加。長期治療（大于12周）中產(chǎn)生不可逆性遲發(fā)型運動障礙的可能性較大。在少數(shù)情況下，短期低劑量用藥也可能引起遲發(fā)型運動障礙，但在治療停止后癥狀會隨時間部分或完全消失。早期遲發(fā)型運動障礙不易發(fā)現(xiàn)。應盡量避免使用甲氧氯普安超過12周，除非確定其效益高于風險。加拿大衛(wèi)生部還提醒醫(yī)療專業(yè)人員，甲氧氯普胺不可用于以下疾病的治療：呃逆、糖尿病性胃輕癱（胃部分麻痹）、孕期惡心嘔吐、飲食失調(diào)引發(fā)的腹脹或便秘。 美國FDA更新高劑量西酞普蘭引起心率異常的安全性信息（2011-10-12）2011年8月24日，美國食品藥品管理局（FDA）向醫(yī)療專業(yè)人員和患者發(fā)布信息稱，由于有引發(fā)心臟電活動異常變化的風險，氫溴酸西酞普蘭的劑量不可高于40mg/日。研究結果顯示，高于40mg/日的劑量對抑郁癥的治療并不存在更多的效益。西酞普蘭是選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類抗抑郁藥，通過提高大腦5羥色胺的濃度起作用。劑型包括10mg、20mg和40mg的片劑，以及10mg/5mL的口服液。西酞普蘭之前的說明書注明，某些患者可能需要使用60mg/日的劑量。心臟電活動的改變（心電圖（ECG）QT間期延長）可能導致心律異常（包括尖端扭轉型室性心動過速），這可能是致命的。具有發(fā)生QT間期延長特定風險的患者包括患有潛在心臟病的患者及具有血鉀和血鎂水平低下傾向的患者。FDA是通過西酞普蘭引起QT間期延長及尖端扭轉型室性心動過速的上市后報告，以及一項研究西酞普蘭20mg和60mg劑量對成人QT間期的影響的研究結果的評估而得出上述結論的。這是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照交叉研究，其中119例研究對象服用了西酞普蘭20mg/日（第9天）、60mg/日（第22天）及安慰劑。其總體結果如表1所示。表1：西酞普蘭引起的校正QT間期延長（FDA分析）西酞普蘭劑量QT間期延長（毫秒，ms）90%置信區(qū)間（ms）20mg/日8.5（6.2，10.8）60mg/日18.5（16.0，21.0）40mg/日12.6*（10.9，14.3）*通過西酞普蘭血中濃度與QT間期之間的關聯(lián)性估算。如上表所示，與安慰劑相比，西酞普蘭20mg/日和60mg/日的最大平均個別校正QT間期的延長分別為8.5ms、18.5ms。而西酞普蘭40mg/日的校正QT間期的延長估計為12.6ms。通過上述全面的QT研究，F(xiàn)DA得出結論認為，西酞普蘭能引起劑量依賴性QT間期延長，因此其使用劑量不可高于40mg/日。關于以上西酞普蘭能引發(fā)QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速的安全性信息，以及相關藥物的劑量及用法建議已被添加到西酞普蘭的產(chǎn)品說明書中。此外，F(xiàn)DA提醒醫(yī)療專業(yè)人員：1西酞普蘭不可用于患有先天性QT延長綜合征的患者。2患有充血性心力衰竭、心律失常或因伴發(fā)疾病或合并用藥而有發(fā)生低鉀血癥或低鎂血癥傾向的患者，發(fā)生尖端扭轉型室性心動過速的風險更高。3在西酞普蘭給藥前，應先治療低鉀血癥或低鎂血癥。臨床需要時應監(jiān)測電解質(zhì)。4對于患有充血性心力衰竭、心律失?；蚍媚軐е翾T間期延長的合并用藥的患者，應考慮更加頻繁的心電圖監(jiān)測。5對于肝損傷、60歲以上、CYP2C19代謝緩慢、或同時服用西咪替丁的患者，西酞普蘭的最大推薦劑量為20mg/日，因為這些因素會導致西酞普蘭的血清濃度上升，從而增加產(chǎn)生QT間期延長及尖端扭轉型心動過速的風險。6對于輕度或中度腎功能受損的患者無需調(diào)整劑量。7建議患者在服用西酞普蘭時若發(fā)現(xiàn)心率或心律異常應立即就醫(yī)。關注胸腺肽注射劑的嚴重過敏反應（2011-10-25）胸腺肽注射劑是一種免疫調(diào)節(jié)藥，包括注射用胸腺肽、胸腺肽注射液和胸腺肽氯化鈉注射液三種劑型。臨床上用于某些免疫功能低下疾病的輔助治療。2007年9月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）對該品種的過敏性休克情況進行了通報。但病例報告數(shù)據(jù)庫資料顯示，近年來胸腺肽注射劑引起過敏性休克等嚴重過敏反應仍占較高比例。一、胸腺肽注射劑的嚴重過敏反應2003年至2011年4月30日，國家中心共收到懷疑藥品為胸腺肽注射劑的不良反應/事件報告5459例，其中嚴重病例1326例，占24.29%。嚴重不良反應主要涉及全身性損害（93.74%），包括過敏樣反應、過敏性休克、高熱等；其次是呼吸系統(tǒng)損害（5.13%），包括呼吸困難、喉水腫、哮喘、胸悶、窒息；皮膚及其附件損害（0.45%），主要為嚴重皮疹。上述嚴重不良反應均與過敏反應相關。典型病例：患者，女，24歲，因“結核性胸膜炎”靜脈滴注胸腺肽注射劑，約10分鐘時突然出現(xiàn)心悸、胸悶、視物模糊、惡心、嘔吐、大汗、四肢冰冷、面色蒼白、脈搏微弱、血壓下降，最低至70/40mmHg；皮膚可見小的點狀出血。給予腎上腺素1mg、地塞米松20mg靜脈注射，非那根25mg肌注。病情未見好轉，再次給予腎上腺素1mg皮下注射，同時給予多巴胺20mg生理鹽水100ml靜脈滴注，低分子右旋糖酐、林格氏液擴容，甲強龍40mg靜脈注射、多巴胺維持血壓，患者病情逐漸平穩(wěn)。二、不合理用藥情況分析國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，該品種存在不合理用藥情況，主要表現(xiàn)如下：1超劑量使用：胸腺肽注射劑藥品說明書推薦使用劑量為每次2080mg。國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，使用劑量80mg以上的病例達45.16%，最高達600mg/次。典型病例：患者，男，30歲，因“帶狀皰疹”靜脈滴注注射用胸腺肽200mg+5葡萄糖注射液250ml，約10分鐘時出現(xiàn)面色蒼白、口唇發(fā)紫、呼吸困難、測不到血壓。立即停止輸液，給予吸氧、靜脈注射地塞米松注射液10mg、0.1腎上腺素注射液1ml、撲爾敏注射液10mg，20分鐘癥狀緩解，1.5小時癥狀消失。2超適應癥用藥：胸腺肽注射劑說明書提示，主要用于各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各種細胞免疫功能低下的疾病及腫瘤的輔助治療。國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，有部分病例用藥原因為預防非典型性肺炎、預防免疫力低下、鼻炎、咽炎、支氣管炎、心腦血管疾病等，超出藥品說明書規(guī)定的適應癥范圍。典型病例：患者，女，33歲，為“預防上呼吸道感染”靜脈滴注注射用胸腺肽60mg+5%葡萄糖250ml，約3分鐘時出現(xiàn)胸悶、氣短、顏面潮紅、惡心等癥狀，停止輸液，予平臥位，繼之患者面色蒼白、口唇發(fā)紺，即給予吸氧，脈搏摸不到，血壓測不到，心音低鈍，立即靜脈注射腎上腺素1mg、地塞米松5mg，5%葡萄糖250ml+地塞米松25mg靜滴、5%葡萄糖250ml+多巴胺20mg、乳酸林格注射液500ml靜滴，繼續(xù)給予低分子右旋糖酐、能量合劑等擴容補液治療，搶救1小時后患者心率正常, 血壓逐漸恢復正常。3不合理配伍用藥：國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，胸腺肽注射劑存在與多種藥物混合使用、同瓶滴注的情況。典型病例：患兒，男，1歲，9kg，因“支氣管炎”予以“胸腺肽注射液20mg、注射用阿奇霉素0.1g、更昔洛韋注射液50mg、二羥丙茶堿注射液0.1g”靜脈滴注, 5分鐘后患兒出現(xiàn)寒戰(zhàn)，隨之高熱，體溫達39，停用液體給予鹽酸異丙嗪注射液10mg、地塞米松磷酸鈉注射液2.5mg靜脈注射，10分鐘后患兒癥狀逐漸好轉。4兒童用藥問題：國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料