肝功能異常及藥物性肝病處理參考預(yù)案.doc

附件一：肝功能異常及藥物性肝病處理參考預(yù)案參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品神評中心2013年10月發(fā)布的中藥新藥臨床研究一般原則（上網(wǎng)征求意見稿）制定藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治療或臨床試驗劑量范圍內(nèi)的藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的程度不同的直接或間接的肝臟損害。(一) 藥物性肝損傷的發(fā)生機制DILI的發(fā)生分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性，前者通常與藥物劑量相關(guān)，后者多為特異質(zhì)性。DILI的發(fā)病機制與藥物、宿主或環(huán)境因素相關(guān)，也可能三者協(xié)同作用，目前認(rèn)為多由藥物代謝相關(guān)的酶缺陷、酶活性低下或個體免疫應(yīng)答異常所致。（二）藥物性肝損傷的診斷DILI的診斷主要是一個排除性診斷過程，即使依靠肝活檢也難以確診。目前國內(nèi)外有數(shù)種半定量的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法）評分表為國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的用于DILI診斷的量表（見附錄1）1,較為廣泛地得到肝病學(xué)專家的認(rèn)可2,3。其主要參數(shù)是：用藥、停藥與發(fā)病的關(guān)系，風(fēng)險因素（年齡、酒精、懷孕），其他肝損傷因素的排除，合并用藥，對當(dāng)前潛在肝毒性藥物的認(rèn)識水平和激發(fā)試驗的結(jié)果。DILI有急慢性之分，急性DILI是最常見的發(fā)病形式，占90%以上4。CIOMS將藥物導(dǎo)致的急性肝損傷分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型。. 性之分，肝細(xì)胞型: 僅丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）2正常值上限（upper limit of normal，ULN）或R5R值為ALT實測值相對于正常值上限的倍數(shù)與堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）實測值相對于正常值上限倍數(shù)的比值；.膽汁淤積型：僅ALP2ULN或R2；.混合型:ALT (2ULN)及ALP均升高且2 R2ULN、ALT3ULN視作嚴(yán)重肝損傷的標(biāo)志。具體來說，與（無肝毒性的）對照藥物或安慰劑相比，試驗藥物引起ALT或AST升高至3ULN或更多，應(yīng)當(dāng)引起充分注意。如果轉(zhuǎn)氨酶峰值高達(dá)10ULN，尤其1000 IU/L者，是致嚴(yán)重DILI的特異性信號,應(yīng)當(dāng)引起嚴(yán)重警惕。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶和TBil聯(lián)合升高（轉(zhuǎn)氨酶通常遠(yuǎn)高于3ULN），在未發(fā)現(xiàn)膽汁淤積的情況下（ALP2ULN，這是藥物引起嚴(yán)重DILI潛在可能的最明確、最特異的預(yù)測指標(biāo)，表明受試者整體肝功能降低9,10。在應(yīng)用Hys法則時應(yīng)注意以下幾點：（1）黃疸必須是肝細(xì)胞性的，而不是淤膽型的;（2）需排除急性病毒性肝炎或其他肝病;（3）引起肝損傷的藥物需有可造成輕度肝損傷的證據(jù)。此外，除了膽紅素和ALT增高外，凝血酶原時間（或INR）和血清白蛋白水平也可列入評估肝損傷程度的指標(biāo)。2.肝功能檢測的時點 考慮到DILI的發(fā)生存在潛伏期，尤其是膽汁淤積型肝損傷的潛伏期較長，一般肝臟生化學(xué)檢測正常的受試者若試驗藥物的療程2周，至少需要在治療前、后各進(jìn)行1次檢測；療程2周的受試者在治療前、治療開始后2周各進(jìn)行1次檢測，此后至少應(yīng)每4周進(jìn)行1次，時間應(yīng)持續(xù)12周以上。如果在合理的暴露期間后（如12周）無肝損傷的表現(xiàn)，檢測間隔可適當(dāng)延長至每12周1次直至療程結(jié)束。對于臨床前長毒試驗提示或組方中含有既往有肝毒性報道的藥物以及受試者為易發(fā)生肝損傷的人群等，應(yīng)酌情增加檢測頻度。當(dāng)基線測量值正常的受試者在接受試驗藥物后，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過3ULN，或者基線測量值異常的受試者在接受試驗藥物后，轉(zhuǎn)氨酶升高超過基線值的2倍，則應(yīng)加以密切觀察，以確定肝臟生化學(xué)異常是一過性并能自行緩解改善的，還是呈繼續(xù)惡化的。密切觀察的時間密度為每周進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測2到3次，并根據(jù)需要增加評價肝功能的檢測項目。如果異常狀況穩(wěn)定或者研究藥物已停用且受試者無癥狀，則重復(fù)檢查可減為每周1次。對于轉(zhuǎn)氨酶低于3ULN和/或TBil低于2ULN的輕度肝臟生化學(xué)檢查異常者，應(yīng)每周監(jiān)測1次,并加強觀察（詳見病例報告表應(yīng)收集的內(nèi)容）。需要指出的是，發(fā)生DILI時，除了肝功能會異常外，也可能發(fā)生與DILI有關(guān)的癥狀和體征，如食欲減退、惡心、疲勞、右上腹不適、嘔吐以及發(fā)熱、皮疹、瘙癢等。在某些情況下，癥狀可能為肝損傷的早期信號。一旦受試者出現(xiàn)無其它原因可以解釋的某些癥狀體征時，盡管尚未到達(dá)下一個肝功能檢測的訪視窗口，也應(yīng)立即進(jìn)行肝功能以及相關(guān)實驗室檢測。（六）決定停藥的判斷依據(jù)一般來說，如果出現(xiàn)下列情況之一，應(yīng)停止用藥，直至肝損傷完全消除或至基線狀態(tài)，同時排除試驗藥物所致DILI外的其他原因所致的肝損傷。1.ALT或AST8ULN；2.ALT或AST5ULN，持續(xù)超過2周；3.ALT或AST3ULN并且TBil2ULN 或INR1.5倍；4.ALT或AST3ULN，并有嚴(yán)重疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹及/或嗜酸粒細(xì)胞增加(5%)11。若肝損傷進(jìn)一步加重，研究者應(yīng)及時組織肝臟病專家對受試者進(jìn)行救治。（七）隨訪所有出現(xiàn)可能的DILI的受試者均應(yīng)隨訪至所有異常值恢復(fù)正?；蛑粱€狀態(tài)。結(jié)果應(yīng)記錄在病例報告表和數(shù)據(jù)庫中。應(yīng)該注意的是，更長時間的隨訪有時會揭示與藥物無關(guān)的重復(fù)出現(xiàn)的“DILI”，這種情況提示肝損傷與基礎(chǔ)肝病相關(guān)。（八）再暴露出于倫理學(xué)和安全性考慮，除非藥物對受試者來說獲益很大而且沒有可替代的治療，或者試驗藥物的真實累積數(shù)據(jù)未顯示可致嚴(yán)重肝損傷，經(jīng)相關(guān)的學(xué)術(shù)委員會及倫理委員會討論后，方可考慮再暴露。再暴露時，必須將潛在的風(fēng)險充分告知受試者并獲得其同意，并對其進(jìn)行密切觀察和隨訪。需進(jìn)行單獨的臨床試驗，制定相應(yīng)臨床試驗方案。一般對需要停藥的受試者不應(yīng)嘗試進(jìn)行再暴露。（九）病例報告表應(yīng)收集的內(nèi)容肝損傷病例的病例報告表應(yīng)收集關(guān)于臨床癥狀和體征、實驗室異常及任何肝病的潛在原因，包含但不限于下述內(nèi)容：.開始給藥至開始發(fā)病的時間和日期；.停止給藥的時間和日期；.藥物再暴露的時間和日期（如再暴露，需反應(yīng)出藥物暴露時間）；.合并用藥包括非處方用藥劑量、開始和結(jié)束時間、藥物是否已知有肝毒性；.可疑藥物的再暴露和去激發(fā)信息，包括開始和結(jié)束時間及劑量詳情；.臨床癥狀（疲勞、虛弱、惡心、厭食、腹痛、深色尿、瘙癢）和體征（如發(fā)熱、黃疸、皮疹、腦?。┏霈F(xiàn)及結(jié)束時間；.包括存在缺血/低血壓、嚴(yán)重低氧血癥或充血性心臟衰竭、敗血癥及懷孕等與肝功能異常有關(guān)的病史；.飲酒史：平均每天或每周飲酒量（應(yīng)折算成酒精克數(shù)）及持續(xù)時間等；.潛在的肝病史；10.肝外特點：是否存在超敏反映（噬酸粒細(xì)胞增多，自身抗體陽性）；1.實驗室動態(tài)評估： ALT、AST、ALP、GGT及膽紅素（直接和間接）開始異常、峰值以及恢復(fù)至正常的時間（注明日期）。如果沒有恢復(fù)正常，對于肝細(xì)胞型3月后、膽汁淤積型6月后的隨訪結(jié)果，如果可能的話應(yīng)長期隨訪；12.病毒學(xué)指標(biāo)：anti-HAV-IgM、HBsAg、anti-HCV、anti-HEV-IgM、EB病毒外殼抗原IgM抗體及巨細(xì)胞病毒IgM抗體等；13.血液學(xué)指標(biāo)：噬酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及凝血功能測定等；14.免疫學(xué)指標(biāo)：免疫球蛋白、蛋白電泳、類風(fēng)濕因子及自身免疫性肝病抗體等；15.能排除其他相關(guān)肝損傷的測試；16.影像學(xué)與組織病理學(xué)：肝臟超聲、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）、磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）或其他，必要時肝活檢。所有可能的Hys法則病例均應(yīng)作為藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件進(jìn)行處理，并迅速報告藥品監(jiān)督管理部門及倫理委員會。報告應(yīng)包含所有可用信息，并應(yīng)開始密切隨訪，直至問題完全解決且盡所能獲取補充數(shù)據(jù)。（十）藥物性肝損傷與“肝臟實驗室檢查異?！钡膮^(qū)別CIOMS將肝臟生化學(xué)檢查異常區(qū)分為兩種情況，一種是“肝損傷”，一種是“肝臟實驗室檢查異常” 5，認(rèn)為“肝臟實驗室檢查異?！辈粚儆凇案螕p傷”。“肝損傷”是指在缺乏組織學(xué)檢查的情況下，ALT或結(jié)合膽紅素（conjugated bilirubin）2ULN，或AST、ALP和TBil三者均升高，且其中之一2ULN?！案闻K實驗室檢查異?！笔侵窤ST或ALP或TBil中某一項單項指標(biāo)升高2ULN，或ALT、AST、ALP和TBil的升高介于12ULN之間。據(jù)此，受試者在接受試驗藥物后，如實驗室檢查顯示為“肝損傷”，則要考慮到DILI的可能性；如實驗室檢查顯示為“肝臟實驗室檢查異?！?，則似乎暫時還夠不上DILI的診斷條件，對此需要跟蹤觀察和隨訪。參考文獻(xiàn)1 Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 13231330.2 Tajiri K,Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injuryJ.World J Gastroenterol，2008，14(44)：6774-6785.3 De Valle MB,Av Klinteberg V,Alem N,et al.Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital outpatient hepatologyclinicJ.Aliment Pharmacol Ther，2006，24，1187-1195.4Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Seminars In Liver Dis. 2002;22(2):145-155. 5 International Consensus Meeting. Criteria of drug-induced liver disorders. J Hepatol 1990; 11:272-276. 6 Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ,et al. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: summary of a clinical research workshop. Hepotology,2010,52(2):730-742. 7Zimmerman, HJ, 1978,Drug-Induced Liver Disease,in:Hepatotoxicity, The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver,1st ed.pp.351-3, Appleton-Centu ry -Crofts, New York.8Zimmerman, HJ, 1999, Drug-Induced Liver Disease, in:Hepatotoxicity, The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd ed.pp.428-33, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.9 Temple, R, 2001, Hepatotoxicity Through the Years: Impact on the FDA, presented /12/2001, /downloads/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas /ucm122149.pdf. 10 Reuben, A, 2004, Hys Law, Hepatology, 39(2):574-8.11 Guidance for Industry Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for