回顧陶瓷在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用.docx

回顧陶瓷在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用Maria Vallet-Regi2006年7月17日收稿, 2006年9月12日接收了第一次出版是在一種進(jìn)步的文章網(wǎng)站2006年10月3日DOI: 10.1039/b610219k非常重要的生物材料需要提供給大量的臨床治療病人這已經(jīng)成為一個(gè)現(xiàn)實(shí)。尋找可能的解決方案生產(chǎn)大量的適合骨修復(fù)或更換的材料。鈣磷酸鹽,生物玻璃, 生物玻璃陶瓷,以及有序的二氧化硅介孔材料,其他類型的材料,將從不同的角度回顧和研究他們作為替代材料，在骨修復(fù)和再生組織工程領(lǐng)域的潛在應(yīng)用,以及作為藥物輸送系統(tǒng)的應(yīng)用。概述了目前的成就,以及欠缺和不足。摘要：在20世紀(jì)末期，在臨床應(yīng)用上最流行的陶瓷材料是鈣磷酸鹽，玻璃和玻璃陶瓷,以及氧化鋁、鋯-碳合成的生物活性用途的惰性材料。在21世紀(jì)的頭五年里,這個(gè)現(xiàn)狀發(fā)生了顯著變化。二氧化硅介孔材料的潛在用途使陶瓷基體對(duì)藥物的吸附和隨后的釋放得以控制,總和上述二氧化硅基體的生物活性運(yùn)行狀況，開(kāi)發(fā)這些材料在生物學(xué)領(lǐng)域的預(yù)期前景。另一方面,研究混合有機(jī)-無(wú)機(jī)材料的生物活性功能,也是最近的一項(xiàng)科學(xué)趨勢(shì)，應(yīng)該召回脊椎動(dòng)物硬組織天然復(fù)合材料。 因此在實(shí)驗(yàn)室模擬實(shí)驗(yàn)，這樣來(lái)模仿自然,嘗試從不同的角度和尺度,即納米結(jié)構(gòu)、微觀結(jié)構(gòu)和宏觀結(jié)構(gòu)研究。同時(shí)，在一定范圍內(nèi)的陶瓷臨床應(yīng)用上可以設(shè)計(jì)和擬定成千上萬(wàn)的變化，一些陶瓷的臨床應(yīng)用他們已經(jīng)廣為人知,然而另一些相對(duì)較新的技術(shù)在臨床領(lǐng)域卻鮮為人知。例如,它是由疏松組織和有序的多孔介孔材料組成的有出色生物活性的玻璃，這樣得到的一流玻璃結(jié)構(gòu)是以表明活性劑為介質(zhì)構(gòu)成的，這些在實(shí)驗(yàn)室合成的玻璃就是“模板化玻璃”。還可以搜索合理的方法，結(jié)合最佳力學(xué)性能構(gòu)成有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化材料和出色生物活性的一流玻璃。所有這些創(chuàng)新只是開(kāi)始。有很多方法,化學(xué)開(kāi)辟了許多路徑來(lái)探索在尋求更有效的骨頭替代材料。關(guān)于陶瓷材料的臨床應(yīng)用,在某些情況下, 執(zhí)業(yè)外科醫(yī)生會(huì)要求它是密集的塊,而在其他情況下更可取的是一塊多孔的固體,在其他情況下, 又必需是一種粒狀的,雖然這是最不可能。另一方面,當(dāng)使用金屬植入物時(shí)，在假肢表面覆蓋一層陶瓷外套來(lái)改進(jìn)假肢的性能，停止或者至少減少金屬離子由金屬植入物釋放到人體內(nèi)成為一種趨勢(shì)，由于陶瓷層作為障礙物的影響。還應(yīng)該提及的陶瓷材料，以注射形式進(jìn)行, 應(yīng)用于非侵入性手術(shù)。然而,無(wú)論外科醫(yī)生怎么選擇材料和應(yīng)用方法,其植入總是導(dǎo)致炎癥反應(yīng),且經(jīng)常感染。因此,潛在的某些制藥生物陶瓷基體用于骨骼和牙齒修復(fù)無(wú)疑是一個(gè)有價(jià)值的，值得考慮。陶瓷基體的另一個(gè)重要用途是用于生產(chǎn)組織工程的基質(zhì)。陶瓷顯然是最好的生物相容性功能材料，他們非常類似于許多自然界的硬組織。在骨頭再生的各種可能性中,組織工程是一個(gè)很好的選擇,骨頭在體外修復(fù),然后植入病人體內(nèi)。組織工程技術(shù)一般需要使用支架,它作為初始細(xì)胞三維模板附件和隨后的組織形成。在骨頭再生的時(shí)候,支架必須促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,它必須容易與骨頭結(jié)合，且在降解過(guò)程開(kāi)始前應(yīng)該具有良好的力學(xué)性能。天然硬組織:骨骼和牙齒所有脊椎動(dòng)物的骨骼和牙齒是天然的復(fù)合材料,其中一個(gè)無(wú)機(jī)固體成分是碳酸羥基磷灰石。它占總骨量的65%,剩下的質(zhì)量由有機(jī)物和水。脊椎動(dòng)物的骨頭可以視為“活生物礦物”因?yàn)槔锩嬗屑?xì)胞永久活動(dòng)。成骨細(xì)胞的骨形成過(guò)程首先由特殊細(xì)胞合成和釋放的類骨質(zhì)蛋白質(zhì)混合物,以I型膠原蛋白為主。隨后控制磷酸鈣的的沉積使類骨質(zhì)礦化。成骨細(xì)胞仍然在被礦化階段,向骨細(xì)胞發(fā)展不斷維持骨頭的形成活動(dòng)。與此同時(shí),另一種類型的細(xì)胞,破骨細(xì)胞,分解代謝骨頭,破壞它。這個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程中骨頭的形成和破壞占身體的發(fā)展階段,保留其形狀和一致性,萬(wàn)一骨折了可使其再生。它也構(gòu)成了存儲(chǔ)和搬運(yùn)磷和鈣的兩個(gè)基本要素,這主要是儲(chǔ)存在骨頭里。牙齒骨骼表現(xiàn)出相似的特征,除了其外部表面涂層,牙釉質(zhì)。牙釉質(zhì)具有比骨頭更多的無(wú)機(jī)物成分,達(dá)到90%,并且由很多大小和方向一樣的柱狀晶體生成。簡(jiǎn)單的說(shuō)在骨骼，牙和牙釉質(zhì)(有類似特征)之間結(jié)晶度和碳酸鹽含量存在差異。所有這些特性用于不同的機(jī)械性能。事實(shí)上,在生物世界里牙釉質(zhì)被認(rèn)為是最耐藥和最硬的材料。然而,與骨頭相比,成年人的體內(nèi)釉質(zhì)沒(méi)有細(xì)胞,因此無(wú)法再生;任何退化可能會(huì)變得不可逆轉(zhuǎn)。沒(méi)有修復(fù)或分解牙釉質(zhì)的生物過(guò)程,證明需要生物相容性牙釉質(zhì)材料修復(fù)腐爛牙齒。人造陶瓷鈣磷酸鹽,玻璃和玻璃陶瓷三個(gè)家庭取得了幾個(gè)生物活性陶瓷材料的產(chǎn)品,將兩個(gè)或更多的原料混合從而獲得機(jī)械等級(jí)高的組件,比如在較短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)生物活性反應(yīng)。尤其是鈣磷酸鹽與其他無(wú)機(jī)鹽產(chǎn)生磷酸鈣骨結(jié)合劑。這些類型的陶瓷的研究定義塑造方法和獲得一個(gè)允許植入體所需的形狀和大小,與給定的孔隙度,根據(jù)每個(gè)陶瓷植入的特定作用決定的。因此,如果驗(yàn)證的主要要求是在最短的時(shí)間內(nèi)化學(xué)反應(yīng)形成的納米磷灰石的前身新形成的骨,有必要設(shè)計(jì)高度多孔的碎片,還必須包括一定程度的大孔隙,確保骨骼氧化和血管生成。然而,當(dāng)設(shè)計(jì)陶瓷片時(shí)這些需求通常被丟棄。結(jié)果,化學(xué)反應(yīng)只發(fā)生在外部表面的生物活性陶瓷制成的(如果)或它只是不會(huì)發(fā)生如果一件是一種惰性材料制成的,在這兩種情況下,里面的部分仍然是一個(gè)堅(jiān)實(shí)的龐然大物能夠?qū)崿F(xiàn)骨替換功能,但沒(méi)有相關(guān)生物活性陶瓷再生的作用。惰性陶瓷通常是符合固體和密集的部分,因?yàn)闆](méi)有再生功能可以期望從他們;這是,例如,氧化鋁和氧化鋯生產(chǎn)股骨頭移植使用?？商娲牧谆沂疕A的生物活性行為可以通過(guò)引入一些替換結(jié)構(gòu)來(lái)提高。磷灰石結(jié)構(gòu)可以包含各種各樣的離子,影響其陽(yáng)離子和陰離子的型格。比如：生物磷灰石中的CO32-很有可能可以用PO43-（B型）或者OH-（A型）替換。在b型碳酸磷灰石中，通常以鈣離子進(jìn)入中立性一價(jià)陽(yáng)離子（鈉離子或鉀離子）合并的位置。卡萊爾所進(jìn)行的研究表明了硅在骨形成和礦化作用的重要性。作者報(bào)道在年輕小鼠和大鼠活體的骨頭未鈣化類骨質(zhì)區(qū)域(活躍的鈣化區(qū)域)中發(fā)現(xiàn)了硅元素。在這些領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)硅含量0.5 wt %,表明硅在骨骼鈣化過(guò)程中是一個(gè)重要的角色。此外,最高的硅基玻璃和生物活性玻璃陶瓷(和生物活性機(jī)制運(yùn)行狀況)顯示硅并入磷灰石將會(huì)提高體內(nèi)生物活性的性能。在模擬體液幾小時(shí)后新磷灰石層表面形成生物活性硅基玻璃和玻璃陶瓷。硅烷醇基(顆粒)的形成以磷灰石的成核階段作為催化劑，在這個(gè)動(dòng)力學(xué)過(guò)程中硅元素的溶解率被認(rèn)為是一個(gè)重要的角色。這些事件表明了將硅元素或硅酸鹽與HA結(jié)構(gòu)合并的想法。用硅元素取代羥磷灰石(SiHA)做有趣的生物陶瓷是生物活性的觀點(diǎn)。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明改進(jìn)生物活性行為不是替換磷灰石。生物活性的過(guò)程是一個(gè)表面的過(guò)程,這是由物質(zhì)反應(yīng)性增強(qiáng)。一種惰性材料生物相容性,但表面不反應(yīng)將不會(huì)導(dǎo)致化學(xué)鍵與骨組織的結(jié)合。當(dāng)硅元素或硅酸鹽替代磷或磷酸鹽的數(shù)量介于0.1和5%w時(shí)HA的反應(yīng)性增加。體外模擬體液的研究中清楚地表明,在缺乏任何有機(jī)細(xì)胞成分,SiHA在其表面發(fā)展成一個(gè)新的類磷酸鹽,其礦物成分與骨頭非常相似。這種增強(qiáng)反應(yīng),發(fā)生在無(wú)機(jī)媒體,將導(dǎo)致一系列生理反應(yīng)在細(xì)胞和組織的水平。不同的因素證明了無(wú)機(jī)反應(yīng)性合理。從晶體結(jié)構(gòu)的角度,硅四面體屈服變形和扭曲占據(jù)了羥基的位置,這可能降低磷灰石結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,因此,增加反應(yīng)性。從微觀結(jié)構(gòu)的角度來(lái)看,變化更加明顯。晶界缺陷的起點(diǎn)是在體內(nèi)條件下溶解。這和硅溶解率有密切的關(guān)系。特別是在SiHA三重連接處陶瓷與骨頭的反應(yīng)速率對(duì)重復(fù)反應(yīng)和結(jié)果有重要作用。當(dāng)合并SiO44離子進(jìn)入晶格時(shí)硅元素屈服會(huì)有更好的生物活性。當(dāng)有陰離子時(shí)，由于陶瓷表面電荷的減少了，因此SiO44的存在很重要。這種影響也可能部分由于生物反應(yīng)的變更。衍射技術(shù)提供并入水晶硅晶格的證據(jù),但硅效果明顯表現(xiàn)為表面的過(guò)程。衍射研究表明SiO44并入晶格,由水沉淀的方法獲得SiHA。另一方面,能譜分析研究顯示邊緣之間沒(méi)有差異而且大量的微晶分布均勻。在多晶陶瓷中顆粒是由眾多微晶組成。從水溶液SiHA降水過(guò)程中,鈣磷酸鹽微晶可能會(huì)成核第一沒(méi)有SiO44離子進(jìn)入晶格。硅主要是包含在隨后的熱處理,成立后的第一個(gè)核HA. 事實(shí)上, SiO44陰離子不容易融入HA結(jié)構(gòu),可以知道產(chǎn)量很低，可以在外面添加硅酸鹽使其偏析。此外,當(dāng)CO32陰離子作為中間體存在時(shí)，硅酸鹽離子可取代磷灰石結(jié)構(gòu)。在隨后的熱處理過(guò)程中,晶粒尺寸增加,將合并這些微晶硅顆粒表面。粉末衍射技術(shù)不能區(qū)分微晶的一粒一粒表面或體積。因此,當(dāng)硅是合并時(shí)從多個(gè)微晶觀察結(jié)構(gòu)扭曲和障礙，統(tǒng)計(jì)收集結(jié)果和數(shù)據(jù)(體積和表面)。硅較高含量的表面區(qū)域?qū)⒊霈F(xiàn)紋理成分梯度,并應(yīng)考慮SiHA紋理的化學(xué)均勻性。在顆粒表面的硅微晶的解釋重要的表面電荷減少,和大量的晶界缺陷由少量的硅。硅基有序介孔材料介孔材料構(gòu)成的新一代材料表現(xiàn)出有序排列的不同幾何形狀的通道和空腔，由單位二氧化硅建立?？紫洞笮∈强勺兊?2nm Dp 50 nm),可以控制和修改,在合理的范圍內(nèi),利用原位和非原位合成策略。著名的例子是2d-hexagonal(信號(hào)發(fā)生器p6毫米)MCM-41 SBA-15二氧化硅介孔材料和氣孔大約2納米到10納米,分別和3維立方MCM-48密度(Ia3d)之間的孔隙大小2納米和4納米。通過(guò)組裝分子獲得不同范圍的孔隙大小和幾何形狀的材料的可能性比那些表現(xiàn)出典型的微孔材料更高,如沸石。此外,吸收屬性可以修改,因?yàn)槊妆?表現(xiàn)出高濃度的硅醇組的表面,可以攜帶不同的化學(xué)物種取決于分子的吸附(圖1)?？紤]到這些特點(diǎn),自2001年以來(lái)介孔材料作為藥物輸送系統(tǒng)。圖1：硅基介孔材料空隙的功能化,通過(guò)共縮合和快速合成。它是基于這些基質(zhì)對(duì)分子的藥理學(xué)的吸收,其次是一個(gè)潛在的控制釋放。這項(xiàng)工作為醫(yī)學(xué)研究打開(kāi)了新的方向，來(lái)自一個(gè)介孔基對(duì)質(zhì)藥物釋。介孔材料具有生物活性的行為。在這一點(diǎn)上,它值得回憶,在介孔材料和生物活性玻璃的表面有硅烷醇基(圖2)。自1975年Hench等人的很多研究發(fā)現(xiàn)了生物玻璃,包括不同成分的玻璃和硅酸鈣,顯示體外生物活性。盡管磷灰石形成的機(jī)制尚未完全闡明,表面硅烷醇基團(tuán)體的存在似乎是至關(guān)重要的。從這個(gè)意義上說(shuō),一些作者提出,硅醇組織作為成核點(diǎn)。然而,有更多的因素強(qiáng)制磷灰石形成,其中,有趣的是指出結(jié)構(gòu)屬性,即那些孔隙度。已經(jīng)證明,孔隙的大小和體積之間與磷灰石的成核率存在直接關(guān)系。圖2: 硅烷醇基組在硅基介孔材料壁上和硅玻璃表面。 考慮到上面的因素,似乎邏輯關(guān)注介孔二氧化硅,因?yàn)樗麄儽憩F(xiàn)出較高的比表面積,高濃度的表面硅醇組、可行的孔隙大小(2 - 10 nm)和體積,也可以表現(xiàn)出生物活性的行為。從這個(gè)意義上講,當(dāng)生物活性測(cè)定三個(gè)眾所周知的介孔材料,SBA-15 MCM-48 MCM-41,具有積極的響應(yīng)。結(jié)構(gòu)的作用和結(jié)構(gòu)性能對(duì)于介孔材料在生物活性的行為是相當(dāng)重要的。另外,磷灰石的形成可以修改和改進(jìn)它的動(dòng)力學(xué)性能。結(jié)合表面和氣孔內(nèi)成骨物質(zhì)的引入，盡可能控制所需的時(shí)間積極響應(yīng) ,為設(shè)計(jì)新型介孔材料開(kāi)辟新的期望，指向特定的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(圖3)。圖三：磷灰石形成并分布在二氧化硅介孔材料的表面上。最終目標(biāo)是在骨再生過(guò)程中的應(yīng)用。有機(jī)-無(wú)機(jī)混合物骨頭可以看作一種由一個(gè)有機(jī)組成部分膠原蛋白和一個(gè)無(wú)機(jī)納米晶體碳酸羥基磷灰石組成的生物混合材料。兩階段集成在納米尺度的微晶尺寸,納米纖維取向,這兩個(gè)組件之間的短程有序,等確定其納米結(jié)構(gòu),因此決定每個(gè)類型的骨骼的功能和力學(xué)性能。骨再生的基礎(chǔ)上,新的生物材料已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)。這些材料刺激骨組織形成促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化。其中一個(gè)最有前途的替代方案是應(yīng)用類似天然骨組織的納米結(jié)構(gòu)材料。從這個(gè)意義上說(shuō),納米技術(shù)和有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化材料的發(fā)展為改善傳統(tǒng)的骨植入提供優(yōu)秀的可能性。近年來(lái),有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化材料的研究已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)材料一個(gè)重要的研究課題。有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化材料的概念出現(xiàn)在1980年代,軟無(wú)機(jī)化學(xué)的發(fā)展過(guò)程。這些材料具有獨(dú)特的特性，在納米尺度上與傳統(tǒng)材料的屬性相結(jié)合,如陶瓷、有機(jī)聚合物。通常,混合材料的運(yùn)行狀況一般取決于自然無(wú)機(jī)和有機(jī)成分的相對(duì)含量,依賴實(shí)驗(yàn)條件。最終產(chǎn)品必須是一個(gè)致密的“混合物”,至少一個(gè)域(無(wú)機(jī)或有機(jī))維度從幾埃到幾十納米。當(dāng)合成一個(gè)包含混合硅酸鹽材料時(shí)其主要目標(biāo)是它的用途,包括生物醫(yī)學(xué)的,是利用兩個(gè)領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)提高最終的屬性。為了實(shí)現(xiàn)與自然骨骼相似的力學(xué)性能以及骨骼結(jié)合能力,研制了許多包含混合硅材料。高生物活性的硅酸鹽玻璃表明硅酸鹽作為無(wú)機(jī)成分的加入將通過(guò)混合材料合成的有機(jī)組成部分供應(yīng)生物活性。盡管使用生物活性的玻璃和陶瓷在臨床應(yīng)用上成功,牙齒修和骨替有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化材料的使用和代仍然是相當(dāng)新。不管怎樣,在過(guò)去的幾年里這一研究領(lǐng)域的巨大潛力在吸引了許多研究人員。用溶膠-凝膠方法合成含硅酸鹽混合物來(lái)準(zhǔn)備生物活性植入體是一個(gè)新的路線,力學(xué)性能也有所改善。此外,這些材料可以通過(guò)身理環(huán)境分解,其中包括最終的骨骼定殖和完整的組織修復(fù)。然而,由于溶膠-凝膠法固有的化學(xué)過(guò)程,最終產(chǎn)品的機(jī)械性能肯定能得到改善。實(shí)際上,溶膠-凝膠方法導(dǎo)致內(nèi)形成微孔結(jié)構(gòu),這使得它難以控制或改善混合物的機(jī)械強(qiáng)度。未來(lái)混合移植物必須是骨再生組織而不是骨替換。含硅酸鹽的混合物必須促進(jìn)類成骨細(xì)胞的成骨性能。它可以實(shí)現(xiàn)特定種類的釋放。這些物種可以包含無(wú)機(jī)離子成分如Ca2 +、PO43，Si(OH)4等等,或者釋放成骨藥物,如生長(zhǎng)因子的釋放,激素或肽,預(yù)先編入混合矩陣內(nèi)。通過(guò)這種方式,有機(jī)-無(wú)機(jī)混合物可以看作是潛在的藥物輸送系統(tǒng)。模板化玻璃使用表面活性劑作為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑，以類似的方式合成的二氧化硅介孔材料，就是所謂的“高度有序介孔生物活性玻璃”。通過(guò)比較熔體衍生的玻璃與溶膠-凝膠玻璃的生物活性行為，很容易理解，增加的表面面積和孔隙體積可改善的碳酸鹽羥基磷灰石生長(zhǎng)在他們的表面上，浸泡在模擬體液的體外實(shí)驗(yàn)。然而,與通過(guò)溶膠-凝膠法得到生物活性玻璃相比有序介孔二氧化硅材料的生物活性行為并不完全令人滿意的。雖然高度有序的孔隙度方法的附加價(jià)值超過(guò)了傳統(tǒng)生物活性溶膠-凝膠玻璃,可他們都沒(méi)有改善后者的生物活性的行為。真正的挑戰(zhàn)是獲得具有生物活性的多組分溶膠-凝膠法玻璃,和結(jié)構(gòu)特性的有序介孔二氧化硅。然而,一個(gè)多組分的玻璃系統(tǒng)非常復(fù)雜,主要由無(wú)定形氧化物組成。2004年,燕等人證明了高度有序的介孔生物活性玻璃是通過(guò)嵌段共聚物模板。這些作者進(jìn)行SiO2-CaO-P2O5有序介孔眼玻璃的合成通過(guò)非離子三嵌段共聚物蒸發(fā)誘導(dǎo)自組裝方法(EO20PO70EO20),得到六角p6 mm結(jié)構(gòu)。最后材料顯示的結(jié)構(gòu)特性比傳統(tǒng)的溶膠-凝膠方法獲得的生物活性溶膠-凝膠玻璃好很多。由于CaO和P2O5連同他們的優(yōu)秀的結(jié)構(gòu)屬性,在模擬體液這些材料在碳酸羥基磷灰石表面發(fā)育4小時(shí)后,觀察到SiO2-CaO-P2O5系統(tǒng)到目前為止顯示的最高的生物活性率。進(jìn)一步研究證明,這些“模板化玻璃”比傳統(tǒng)的生物活性玻璃在成分上更均勻。由于無(wú)機(jī)物均勻分布在硅納米級(jí)別的網(wǎng)絡(luò)里(壁厚 7納米)即使在高溫煅燒結(jié)構(gòu)密度增加時(shí)這些無(wú)機(jī)物也不聚合或成為異構(gòu)。其次,這些材料具有不同成分主要存在于非晶的狀態(tài),相比傳統(tǒng)的溶膠-凝膠法生物玻璃,經(jīng)常顯示磷酸鈣豐富的集群由與化學(xué)性質(zhì)的不均一性。這些材料是骨移植和后續(xù)的材料吸收的最佳選擇。在水中浸泡后2.5天,鈣，磷，硅的質(zhì)量損失,大約分別是35，6和48%,提出了對(duì)未來(lái)生物應(yīng)用很重要體液降解。特別注意設(shè)計(jì)時(shí)前體必須采用有序介孔的生物玻璃。對(duì)于多組分的系統(tǒng)，比如SiO2CaOP2O5，氧化鈣的加入通常添加Ca(NO3)24H2O。反應(yīng)物的添加涉及兩個(gè)因素，高度影響介孔材料:(a)合并網(wǎng)絡(luò)修飾(Ca2 +)和(b)系統(tǒng)中額外的水分子。事實(shí)上,通過(guò)X射線衍射和透射電鏡分析表明，介孔二氧化硅SiO2CaOP2O5生物活性玻璃的結(jié)構(gòu)不僅取決于表面活性劑的種類和數(shù)量,而且與Ca(NO3)4H2O的量有關(guān)。一般情況下 “傳統(tǒng)”SiO2-CaO-P2O5溶膠-凝膠玻璃,有助于磷灰石結(jié)晶的主要因素是其表面上氧化鈣的含量:氧化鈣含量越高碳酸羥基磷灰石結(jié)晶越快。不管怎樣,模板化玻璃展現(xiàn)出特定的動(dòng)力學(xué)性能。在這些材料中,主要因素似乎表面積。有的材料氧化鈣含量減少但是有更高的表面積價(jià),在模擬體液中浸泡較短的時(shí)間，觀察到的碳酸鹽羥磷灰石結(jié)晶。這是用于骨填充和再生一個(gè)非常有趣的材料屬性,因?yàn)樯锘钚匀苣z-凝膠玻璃的問(wèn)題之一是他們的“過(guò)度”反應(yīng)，由于Ca2 +釋放的影響開(kāi)始破裂。第一階段的生物活性過(guò)程，強(qiáng)烈的離子交換導(dǎo)致局部pH值增加。根據(jù)該區(qū)域的滲透條件(主要是血液灌注)pH值增加對(duì)周圍組織是有毒的。用這些材料我們可以設(shè)計(jì)鈣離子含量較低的生物活性玻璃,從而保持一個(gè)很好的生物活性的行為。星凝膠1995年杜邦公司開(kāi)發(fā)了星凝膠材料。星凝膠是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化物，有機(jī)核心被柔韌性臂包圍,終止烷氧基硅烷組成。宏觀層面上,星凝膠在力學(xué)性能上展現(xiàn)出傳統(tǒng)玻璃和高度交聯(lián)橡膠之間的一個(gè)中間運(yùn)行狀況。目前,在混合材料領(lǐng)域星凝膠仍是最有趣的一個(gè)研究主題。合成的材料能與骨結(jié)合,同時(shí)保留星凝膠的力學(xué)性能,這將意味著在生物醫(yī)學(xué)材料科學(xué)應(yīng)用一個(gè)非常重要的進(jìn)步。這些材料可以是人類骨骼組織再生很好的選擇，如果滿足幾個(gè)條件:(a)為了適應(yīng)任何類型的中型或大型骨缺損，星凝膠必須制得不同形狀的整塊材料; (b)星凝膠必須結(jié)構(gòu)均勻,植入時(shí)可以安全地預(yù)測(cè)他們的生物活性和力學(xué)反應(yīng); (c)星凝膠必須能夠開(kāi)發(fā)一個(gè)類磷灰石階段與生理體液接觸,必須是生物活性；(d)星凝膠必須表現(xiàn)出力學(xué)性能明顯優(yōu)于傳統(tǒng)生物活性玻璃具有的特征。生物活性星凝膠可以制得任何形狀和大小的整塊材料,當(dāng)在模擬體液中浸泡時(shí)在其表面能夠表現(xiàn)出磷灰石相,均勻,且從機(jī)械的角度大大優(yōu)于傳統(tǒng)的生物活性玻璃。因此,中型和大型骨缺損的骨再生，生物活性星凝膠可能是最好的選擇。陶瓷基體藥物釋放制造陶瓷植入體的附加潛在的藥物種類如抗生素、抗炎、抗癌藥物,以漸進(jìn)的方式獲得釋放。從這個(gè)意義上說(shuō),如果我們考慮髖關(guān)節(jié)假體感染的發(fā)生率在2%至4%,高達(dá)到45%以螺栓作為外固定。在這些情況下的一個(gè)主要問(wèn)題是接近骨頭受感染區(qū)域,為了給予適當(dāng)?shù)目股?。如果上訴藥品可以包含在植入物本身內(nèi),那么增加他的價(jià)值會(huì)很簡(jiǎn)單。圖4描繪了一系列用于此目的矩陣。圖4 矩陣用于藥物輸送系統(tǒng),這樣的矩陣和理想的屬性描述的骨頭已經(jīng)植入藥物陶瓷。然而,一個(gè)明顯的事實(shí):重要的是要找到方法,將藥物納入生物材料植入體,由于任何外科手術(shù)都有很高的感染風(fēng)險(xiǎn)。如果抗生素和/或消炎藥物可以被添加到植入物內(nèi),它的功能是在主要區(qū)域增加其有效性,同時(shí)避免不良反應(yīng)影響身體的其他地方。陶瓷材料的構(gòu)造不太復(fù)雜。陶瓷的技術(shù)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種方法，一些他們相當(dāng)傳統(tǒng)，其他的相當(dāng)新穎，要解決的問(wèn)題是每個(gè)問(wèn)題的技術(shù)性問(wèn)題。高溫?zé)崽幚硎亲畛Ｒ?jiàn)和最容易路線，且適用于陶瓷,但處理藥物種類的分子時(shí)它是非常不方便的,如果與陶瓷處理的一般溫度相比其分解溫度非常低。它制備的疏松組織陶瓷材料將有巨大表面積和高程度的孔隙度。這種結(jié)構(gòu)可以實(shí)現(xiàn)在傳統(tǒng)陶瓷如磷酸鹽、玻璃、水泥或任何兩相的組合,使用適當(dāng)?shù)某绦?或合成完全由二氧化硅為支架的通道和空腔有序分布的不同的幾何體有序介孔材料。這些陶瓷,表現(xiàn)出許多適當(dāng)大小的氣孔可以滿足宿主分子藥物的需要適合用于控制藥物輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。首先,藥物必須填充陶瓷矩陣空孔中;第二階段,控釋將從這些被占領(lǐng)了氣孔開(kāi)始。因此,第一步設(shè)計(jì)陶瓷材料氣孔,適當(dāng)控制他們的數(shù)量,大小、形狀、分布、連通性和潛在功能的壁,這取決于使用的藥物。讓我們首先考慮一些藥物分子的尺寸,植入物的臨床應(yīng)用,布洛芬的最長(zhǎng)尺寸分子,例如,是1納米,慶大霉素分子在0.9 納米和順鉑0.5納米。一般來(lái)說(shuō),藥物分子的尺寸在一個(gè)納米的范圍。因此,任何材料的孔徑大于納米這些分子應(yīng)該容易進(jìn)入。陶瓷矩陣的孔隙度可以有序或無(wú)序。很明顯,一個(gè)孔隙有序分布陶瓷基體有利于吸附和階段性釋放;此外,在這些發(fā)布的研究結(jié)果中有序孔隙基體帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)是可再生的,且是一個(gè)無(wú)序結(jié)構(gòu)不能提供的。但是藥物的吸附和隨后的釋放不僅取決于基質(zhì)孔隙度的設(shè)計(jì)。一旦選擇加載醫(yī)藥分子,基體孔隙與藥物分子之間的的尺寸比例必須計(jì)算,研究藥物溶解度與氣孔壁及其交互。最后一個(gè)方面是至關(guān)重要的,調(diào)節(jié)藥物釋放需要?jiǎng)恿W(xué)的特殊設(shè)計(jì)應(yīng)用。事實(shí)上,孔壁陶瓷基體可以功能化大范圍的化學(xué)物種,為了修改他們的吸附特性。這些特性使它們適合于不同的藥物種類宿主，以外部介質(zhì)，在適當(dāng)?shù)臈l件下，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的釋放藥物。已經(jīng)觀察到在有序介孔材料的影響因素主要是吸附和釋放機(jī)制的功能化。生物活性玻璃內(nèi)的抗生素正如前面提到的,隨后的過(guò)程包括抗生素植入物的制造階段，必須有力的實(shí)現(xiàn)溫度總是低于藥物分解值。當(dāng)處理陶瓷塊和抗生素時(shí)這個(gè)限制尤為復(fù)雜,因?yàn)閭鹘y(tǒng)陶瓷的身體構(gòu)造方法需要高溫。然而,對(duì)于這個(gè)問(wèn)題有一些替代品,比如結(jié)合單軸分子和等壓條件; 該解決方案可以不改變抗生素在整個(gè)塊中均勻的分布。為了說(shuō)明這個(gè)構(gòu)造方法,我們可以選擇一個(gè)生物活性玻璃陶瓷基體; 這些玻璃展現(xiàn)出優(yōu)秀的生物相容性和生物活性屬性,并能與骨組織緊密結(jié)合形成一個(gè)中間纖維組織,從而促進(jìn)骨再生過(guò)程。這些玻璃通常以顆粒的形式應(yīng)用,構(gòu)成了一個(gè)額外的手術(shù)治療并發(fā)癥:材料在其應(yīng)用期間可以很容易擴(kuò)散,塊狀將是更好的操縱。但接下來(lái)的問(wèn)題是如何抗生素合并到表面溫度很高的塊中。為了探索零件完全由一個(gè)生物活性玻璃和抗生素合成的可能性,沒(méi)有任何添加聚合物,一個(gè)適當(dāng)?shù)臉?gòu)造過(guò)程是必需的。目的是準(zhǔn)備的零件能夠施加控制和局部抗生素長(zhǎng)時(shí)間釋放的同時(shí),玻璃刺激骨組織再生; 因?yàn)樗袎K的化學(xué)成分在中期內(nèi)是可吸收的,不需要后續(xù)的取出過(guò)程。冷的生物活性玻璃和慶大霉素的構(gòu)造方法尋找一個(gè)有效的方法來(lái)獲得生物活性植入體對(duì)抗生素的臨時(shí)控釋,對(duì)于有兩個(gè)選擇生物活性玻璃材料和慶大霉素作為通用抗生素的系統(tǒng),只要植入體的制造可以在室溫下進(jìn)行。因此,一個(gè)穩(wěn)定的混合生物活性玻璃與慶大霉素產(chǎn)生一個(gè)均勻的固體,必須用于制造植入體。交替單軸分子和均衡的壓力在室溫下可以符合部分應(yīng)用于骨科手術(shù)作為骨缺損填充劑的設(shè)計(jì)。圖5描述了這個(gè)過(guò)程的示意圖。圖5 構(gòu)象過(guò)程示意圖描述含有抗生素的生物活性玻璃碎片。塊被植入在新西蘭兔體內(nèi)股骨中進(jìn)行研究，獲得了在1、4和12周研究的生物反應(yīng)。骨骼反應(yīng)了植入體展現(xiàn)出很好的骨結(jié)合性,松質(zhì)骨和骨皮質(zhì)缺損終于恢復(fù)了增長(zhǎng),同時(shí)部分吸收植入物(圖6)。硅介孔基體內(nèi)的藥物種類在這個(gè)領(lǐng)域盡管仍有大量的工作要做,一些主要參數(shù)已知,如孔隙大小的影響,介孔的結(jié)構(gòu)矩陣和功能化孔壁以動(dòng)力學(xué)釋放不同的藥物。額外的因素,如壁厚和粒子的形態(tài)是目前研究。該藥物由注入加載到介孔矩陣。加載后,進(jìn)行體外釋放研究。幾個(gè)選項(xiàng)可用于研究。由于這個(gè)系統(tǒng)是植入體釋放之前引入的藥物,即一個(gè)生物材料在人體內(nèi)部應(yīng)執(zhí)行其功能,一個(gè)不錯(cuò)的選擇可以在模擬體液浸泡植入體模仿人類的等離子體,或者使用其他更簡(jiǎn)單的離子解決方案以簡(jiǎn)化檢測(cè)系統(tǒng)。最后,藥物濃度分解方案和分散過(guò)程所需的總時(shí)間必須確定(圖7)。在加載過(guò)程中硅烷醇基組出現(xiàn)在孔壁和某些藥物分子群體之間的相互作用。圖8展示了硅醇組在中孔壁和布洛芬酸組分子之間的相互作用,硅醇組和磷酸基分子和磷酸基分子之間的交互。圖9描述了兩個(gè)MCM-41矩陣對(duì)布洛芬和阿侖膦酸鈉的加載。藥物釋放是一個(gè)擴(kuò)散的過(guò)程。一般來(lái)說(shuō),正確的功能化孔壁可以增加藥物吸附和減緩其擴(kuò)散過(guò)程,但由于存在很強(qiáng)相互作用,妨礙運(yùn)動(dòng)。圖6說(shuō)明抗生素玻璃塊的植入,和上述植入物的放射學(xué)圖像。圖7 藥物的負(fù)載階段和釋放過(guò)程。圖8分別說(shuō)明了硅醇組與酸根和磷酸酸在布洛芬和阿侖膦酸鈉之間的相互作用。事實(shí)上,功能化孔隙壁似乎是控制藥物釋放的主要因素。當(dāng)MCM-41基體加載功能化壁與氨基酸組時(shí)布洛芬的釋放周期增加。當(dāng)分別比較釋放阿侖膦酸鈉MCM-41和MCM-41 功能化氨基酸組時(shí)獲得了類似的結(jié)果。圖9MCM41基體分別加載布洛芬和阿侖膦酸鈉。圖10 圖形表示未來(lái)植入用硅基介孔材料制作的含有肽;當(dāng)接觸生活的組織,它將理想表現(xiàn)為骨再生器和肽釋放系統(tǒng),增強(qiáng)了這一過(guò)程?？紫洞笮『途仃嚱Y(jié)構(gòu)因素也要考慮,事實(shí)上,可以修改藥物釋放的動(dòng)力學(xué); 但結(jié)果通常不像那些觀察到顯著的適當(dāng)?shù)墓δ芑?。在任何情況下,仍然有尚未采取重要步驟可以與這些矩陣設(shè)計(jì)智能藥物輸送系統(tǒng)。介孔材料的雙潛在作用,作為藥物控制釋放系統(tǒng)和骨骼植入物再生,可以同時(shí)結(jié)合矩陣是否含有肽、蛋白質(zhì)或生長(zhǎng)因子來(lái)改善骨組織再生的動(dòng)力。圖10顯示了這個(gè)未來(lái)的可能。鳴謝我想表達(dá)我最深的謝意,我所有的同事和其他同事們貢獻(xiàn)了多年來(lái)的努力和思考這些研究。非常感謝西班牙技術(shù)委員會(huì)Mat 2005-01486 和 CAM P-Mat-000324-0505 的財(cái)政支持。參考文獻(xiàn)1 The Chemistry and Biology of Mineralized Connective Tissues, ed.A. 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