乳膏劑清潔驗證方案.doc

XX藥業(yè) GMP文件 技術(shù)標準 第 24 頁 共 24 頁文件名稱： 乳膏劑清潔驗證方案文件編號： 起 草部 門：審 核部 門：起草人：審核人：日 期：日 期：批 準部 門：版 次第2版批準人：頒發(fā)部門生產(chǎn)部日 期：實施日期年 月 日分發(fā)至修訂情況變更記載及原因版本號實施日期變更原因、依據(jù)及變更內(nèi)容根據(jù)2010版GMP實施條例新增目錄1.概述41.1目的41.2 范圍41.3 職責(zé)41.3.1質(zhì)量管理部41.3.2 質(zhì)量授權(quán)人41.3.3 制劑部41.3.4生產(chǎn)部51.3.5 設(shè)備動力部51.3.6行政人事部51.3.7物控部51.3.8確認與驗證領(lǐng)導(dǎo)小組51.4 驗證安排及時間進度51.5 系統(tǒng)描述61.6 設(shè)備參數(shù)61.7 清潔方法61.7.1設(shè)備的清潔方法61.7.2 設(shè)備清潔操作規(guī)程62.風(fēng)險評估62.1風(fēng)險評估表62.2 最差條件分析92.2.1 產(chǎn)品共用設(shè)備情況92.2.2參照產(chǎn)品及檢測對象的選擇92.2.3 取樣位置分析93.驗證參數(shù)的選擇和確定93.1生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的時間間隔（待清潔放置時間）93.2批量和日用劑量93.3 驗證連續(xù)次數(shù)93.4化學(xué)殘留量的可接受標準93.4.1化學(xué)殘留量限度建立的原則93.4.2化學(xué)殘留量可接受標準的確定103.5目測檢查可接受標準103.6 微生物限度可接受標準104.取樣104.1取樣方案104.2 取樣規(guī)程104.2.1棉簽擦拭法104.2.2 均質(zhì)頭最終淋洗水取樣114.2.3灌裝閥最終沖洗水取樣115.檢測115.1目測檢查115.2 XXX殘留量檢測115.3 微生物檢測116. 清潔有效期的驗證116.2確認方法117. 化學(xué)殘留取樣回收因子的測定127.1 目的127.2 測定方法128.驗證實施前的確認128.1 文件確認128.1.1 目的128.1.2 可接受標準128.1.3 確認記錄128.2 培訓(xùn)確認128.2.1 目的128.2.2 可接受標準128.2.3 確認記錄128.3 儀器、儀表確認138.3.1目的138.3.2 可接受標準138.3.3 確認記錄139.驗證實施1310. 驗證結(jié)論判定1311.再驗證1312.偏差目錄1313.變更控制、1313. 人員簽名1313.1目的1313.2 可接受標準1313.3確認記錄14附件1文件確認記錄15附件2培訓(xùn)確認記錄16附件3儀器、儀表確認記錄17附件4回收因子測定記錄18附件5清潔驗證取樣記錄19附件6清潔驗證檢測記錄20附件7清潔有效期驗證取樣記錄21附件8清潔有效期驗證檢測記錄22附件9偏差目錄23附件10人員簽名列表241.概述1.1目的按照公司確認與驗證領(lǐng)導(dǎo)小組和GMP要求根據(jù)GMP的要求，在乳膏制劑生產(chǎn)結(jié)束后，要對生產(chǎn)設(shè)備及操作間進行徹底清潔，以避免造成不同批號或不同品種產(chǎn)品之間的污染和交叉污染。根據(jù)各生產(chǎn)設(shè)備的相應(yīng)標準操作規(guī)程，進行風(fēng)險分析，選出最壞情況產(chǎn)品。為了驗證清潔方法的穩(wěn)定性與可靠性，對所選的最壞產(chǎn)品進行三次清潔驗證。每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，對所有在生產(chǎn)中使用的生產(chǎn)設(shè)備及容器具進行清潔，清潔后取樣檢測化學(xué)殘留及微生物殘留，要求殘留量低于設(shè)定的殘留限度要求，從而證明經(jīng)批準的清潔規(guī)程可以始終有效清潔設(shè)備，防止可能發(fā)生的污染和交叉污染，持續(xù)滿足生產(chǎn)要求。1.2 范圍本方案適用于乳膏劑車間設(shè)備的清潔驗證，并按方案中規(guī)定的范圍實施驗證項目。1.3 職責(zé) 1.3.1質(zhì)量管理部組織確認與驗證方案、報告、結(jié)果的會審、會簽，對確認與驗證全規(guī)程實施監(jiān)督，負責(zé)確認與驗證的協(xié)調(diào)工作，保證確認與驗證實施過程嚴格執(zhí)行確認與驗證方案的規(guī)定；負責(zé)建立確認與驗證檔案，歸檔確認與驗證資料；組織做好確認與驗證過程的取樣、檢測和報告工作，并年起草有關(guān)檢驗標準操作規(guī)程1.3.2 質(zhì)量授權(quán)人參與對確認與驗證方案的程度和范圍進行風(fēng)險評估。，參與確認與驗證的協(xié)調(diào)工作參與制定確認與驗證方案，參與確認與驗證的實施。1.3.3 制劑部負責(zé)起草確認與驗證方案，設(shè)備所在操作間的清潔處理，保證安裝環(huán)境、運行環(huán)境符合要求；負責(zé)協(xié)同設(shè)備動力部實施確認與驗證方案；起草設(shè)備清潔標準操作規(guī)程；配合做好確認與驗證的各項工作，參與確認與驗證方案的審核。1.3.4生產(chǎn)部參與會簽確認與驗證方案、報告，并收集匯總分析相關(guān)性的確認與驗證記錄。1.3.5 設(shè)備動力部參加確認與驗證方案、報告的會簽；負責(zé)設(shè)備的安裝、調(diào)試以及儀表的校正，負責(zé)收集驗證記錄；建立設(shè)備檔案；組織機修車間起草設(shè)備操作、維護保養(yǎng)的標準操作規(guī)程。1.3.6行政人事部負責(zé)組織實施培訓(xùn)，并做好培訓(xùn)記錄的存檔1.3.7物控部為確認與驗證過程提供物資支持1.3.8確認與驗證領(lǐng)導(dǎo)小組小組成員所屬部門組長質(zhì)理管理部副組長質(zhì)量授權(quán)人組員生產(chǎn)部組員制劑部組員制劑部組員制劑部組員制劑部組員設(shè)備動力部組員行政人事部組員物控部組員質(zhì)理管理部：QA組員質(zhì)理管理部：QA組員質(zhì)理管理部：QA組員質(zhì)理管理部組員質(zhì)理管理部組員質(zhì)理管理部1.4 驗證安排及時間進度驗 內(nèi) 容時 間 安 排人員培訓(xùn)驗證實施驗證報告1.5 系統(tǒng)描述 公司乳膏劑車間僅生產(chǎn)1%和3%XXX乳膏，生產(chǎn)設(shè)備相同，均由真空乳化攪拌機、鋁管灌裝封尾機組成。真空乳化機用于乳膏的配制；鋁管灌裝封尾機用于膏體的灌裝和封尾。兩種設(shè)備接觸藥品部位均是光滑不銹鋼材質(zhì)。真空乳化機由三個夾套鍋組成，內(nèi)表光滑易清潔，采用在線清潔，自動灌裝封尾機加料斗、灌裝閥、注料管嘴為接觸物料部位，采用拆洗方式進行清潔，折（封）尾等其它部位采用在線清潔。上述所有設(shè)備接觸物料部位材質(zhì)全為316L不銹鈉，清潔方法均采用在線清潔和拆洗相結(jié)合，使用相同的清潔劑。同時這些設(shè)備服務(wù)于同一產(chǎn)品的不同生產(chǎn)階段，任一設(shè)備清潔后前一產(chǎn)品的殘留將在后一產(chǎn)品中累積影響。因此，特將上述設(shè)備歸為一組，對各清潔程序的清潔效果進行考察和驗證，以保證清潔程序的有效性。1.6 設(shè)備參數(shù)設(shè)備型號名稱編號所處房間主要特性制造廠家KRGRS-300真空乳化攪拌機Z-2-004三個光滑內(nèi)表反應(yīng)鍋組成，生產(chǎn)能力100Kg/批。溫州科瑞機械有限公司KRGFJ-60鋁管灌裝封尾機Z-2-003加料斗、裝裝閥、下料管嘴全不銹鋼材質(zhì)，可拆洗。40-60支/分。溫州科瑞機械有限公司1.7 清潔方法1.7.1設(shè)備的清潔方法在XXX乳膏生產(chǎn)結(jié)束設(shè)備待清潔放置1小時后，操作人員按相應(yīng)的清潔標準操作程序執(zhí)行清潔。1.7.2 設(shè)備清潔操作規(guī)程清潔操作規(guī)程清單序號名稱編號1KRGRS-300真空乳化攪拌機清潔、消毒標準操作規(guī)程SB/SQ/SOP/020012KRGFJ-60鋁管灌裝封尾機清潔與消毒標準操作規(guī)程SB/SQ/SOP/021012.風(fēng)險評估2.1風(fēng)險評估表FMEA分析評估表風(fēng)險影響嚴重程度（S）發(fā)生的可能性（P）風(fēng)險等級不可探測性（D）風(fēng)險優(yōu)先級別實施措施人員清潔操作失敗XXX殘留超標高中高高高加強培訓(xùn)，清潔后由QA檢查確認人員取樣失敗不能得到準確的檢測結(jié)果高中高高高加強培訓(xùn)，在文件及方案中明確需在最難清潔部位取樣產(chǎn)品活性成分殘留量超標混淆、污染高中高高高加強培訓(xùn)、規(guī)范標準操作規(guī)程合理選擇恰當(dāng)?shù)那鍧崉╇y于清潔的輔料殘留量超標混淆、污染高中高高高清潔劑殘留量超標污染中中中高高合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。車間凈度超標導(dǎo)致清潔的可能失敗污染高低中高高加強HVAC、水或者壓縮空氣等維護保養(yǎng)和定期檢測工作，驗證前予以確認水的污染導(dǎo)致清潔的可能失敗污染高低中高高在清潔后放置過程中設(shè)備被污染污染高中高高高通過清潔驗證確認清潔后存放時間取樣錯誤不能得到準確的檢測結(jié)果高中高中高取樣點進行規(guī)定，并編號、對取樣方法進行驗證檢測人員對檢測方法不熟悉不能得到準確的檢測結(jié)果高中高中高對參加人員進行培訓(xùn)檢測方法不適宜不能得到準確的檢測結(jié)果高中高高高需采用經(jīng)驗證的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)、2.2 最差條件分析2.2.1 產(chǎn)品共用設(shè)備情況設(shè)備或器具名稱數(shù)量型號和藥品接觸面積真空乳化攪拌機1KRGRS-30027000cm2鋁管灌裝封尾機1KRGFJ-603000cm2不銹鋼桶214306 cm2不銹鋼勺和鏟800 cm2和藥品接觸總面積59412cm22.2.2參照產(chǎn)品及檢測對象的選擇因本車間只生產(chǎn)XXX乳膏，XXX不溶解于水故選擇XXX（1%）為參照產(chǎn)品，選擇XXX為檢測對象。2.2.3 取樣位置分析設(shè)備或器具名稱編號取樣位置選擇原因真空乳化攪拌機A1均質(zhì)頭較難清洗A2攪拌槳清洗時攪拌槳的轉(zhuǎn)動使得清洗水呈漩渦狀、靠近攪拌槳軸心處的槳葉接觸水的機會少鋁管灌裝封尾機B1料斗底部內(nèi)壁的邊緣較狹窄、不易清洗B1灌裝閥較難清洗其他不銹鋼器具表面光滑、無死角、無難清洗部位，不設(shè)取樣位置3.驗證參數(shù)的選擇和確定3.1生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的時間間隔（待清潔放置時間）設(shè)備在沾污了藥膏之后，如果沒有及時清潔，隨著時間的延長，藥膏將干燥、變硬，不利于清潔，藥膏中微生物數(shù)量也將隨著放置時間的延長而繁殖增加。根據(jù)最差條件選擇原則，本次驗證時應(yīng)在清潔程序規(guī)定的最長放置時間1小時后開始清潔，完成清潔后取樣檢測驗證。如果驗證證明清潔是有效的，據(jù)此推斷在1小時內(nèi)的待清潔放置時間內(nèi)進行同樣的清潔操作后，清潔效果也是同樣可靠的。3.2批量和日用劑量XXX乳膏（1%）的批量為100kg、最小單劑量MSD=1g1%10mg，最大日用量MDD1g1%330mg，按一次使用1g計算。3.3 驗證連續(xù)次數(shù)連續(xù)生產(chǎn)三批，每批清潔后按本方案進行驗證，共驗證三個連續(xù)生產(chǎn)的清潔循環(huán)。3.4化學(xué)殘留量的可接受標準3.4.1化學(xué)殘留量限度建立的原則目前可接受的最常用三個標準是：一、10ppm限度標準，即在另一個產(chǎn)品中出現(xiàn)時不得過10ppm/kg二、生物活性（劑量）限度標準，即在其隨后產(chǎn)品的極限日劑量中的量，應(yīng)不得超過其正常治療量的0.1%，即最低日治療量的1/1000三、目視清潔標準，即不得有可見的殘留物，該法是限度的補充，如果清潔度不合格，即判斷清潔不合格。3.4.2化學(xué)殘留量可接受標準的確定依據(jù)三個標準分別計算最大允許殘留MACO，計算如下：一、10ppm限度標準MACO10mg/kg二、生物活性（劑量）限度標準MACO（mg/kg）=( MSD1000000)/( MDD1000)，1000為安全系數(shù)，1000000為mg與kg換算因子，MACO單位為MACO=( 101000000)/( 301000)=333.33mg/kg選擇以上計算結(jié)果中最小值，則最終最大允許殘留MACO為10mg/kg則表面殘留量限度（mg/25cm2）= （MACO批量25）/和藥品接觸總面積 1010025/59412 0.42 mg/25cm2得化學(xué)殘留量的可接受標準為0.42 mg/25cm2或0.42 mg/25ml為了安全起見，需將實際測得的樣品殘留量測定值用回收因子進行修正、修正后的值如均小于限度標準，則判定清潔效果合格，修正值測定值回收因子。3.5目測檢查可接受標準目測設(shè)備上無粉塵、殘留物；凈手觸摸無無油污、油膩感。3.6 微生物限度可接受標準參照D級潔凈區(qū)表面微生物限度標準，確定清潔后可接受的微生物限度為50cfu/25cm2或50cfu/ml4.取樣4.1取樣方案設(shè)備編號取樣位置取樣方式取樣量檢測項目真空乳化攪拌機A1均質(zhì)頭最終淋洗水25ml化學(xué)殘留、微生物A2攪拌槳棉簽擦拭法25cm22棉簽化學(xué)殘留、微生物鋁管灌裝封尾機B1料斗底部內(nèi)壁的邊緣棉簽擦拭法25cm22棉簽化學(xué)殘留、微生物B1灌裝閥最終沖洗水25ml化學(xué)殘留、微生物4.2 取樣規(guī)程4.2.1棉簽擦拭法計算所要擦拭表面的表面積為25cm2。用95%乙醇溶液潤濕已滅菌棉簽，并將其靠在溶劑瓶上壓以出去多余的溶劑。將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直，見下圖。 擦拭完成后，將棉簽放入試管，并用蓋旋緊密封，密封送檢作為化學(xué)殘留檢測樣共兩支棉簽，另取2支已滅菌棉簽，同法擦拭后將棉簽放入試管，并用蓋旋緊密封密封送檢作為微生物樣，取樣后注明取樣日期、取樣位置號、樣品名稱及取樣目的，并填寫附加5清潔驗證取樣記錄。4.2.2 均質(zhì)頭最終淋洗水取樣取最終淋洗純化水各25ml，密封送檢作為化學(xué)殘留檢測樣和微生物，取樣后注明取樣日期、取樣位置號、樣品名稱及取樣目的，并填寫附加5清潔驗證取樣記錄。4.2.3灌裝閥最終沖洗水取樣設(shè)備清潔安裝后，加入純化水500ml沖淋，從注料嘴位置取最終沖洗水樣各25ml，密封送檢作為化學(xué)殘留檢測樣和微生物樣，取樣后注明取樣日期、取樣位置號、樣品名稱及取樣目的，并填寫附加5清潔驗證取樣記錄。5.檢測5.1目測檢查在完成清潔后，直接目檢設(shè)備內(nèi)表面，填寫附件6清潔驗證檢測記錄。5.2 XXX殘留量檢測按XXXXX標準操作，編號：進行檢測，填寫附件6清潔驗證檢測記錄。5.3 微生物檢測按XXXXX標準操作，編號：進行檢測，填寫附件6清潔驗證檢測記錄。6. 清潔有效期的驗證6.1 目的 證明在清潔有效期制定的合理性6.2確認方法在清潔驗證過程中的第三批清潔后，放置24小時、48小時、72小時分別檢測微生物限度，參照4.2.1的方法每次在攪拌槳和料斗底部內(nèi)壁的邊緣不同位置上用棉簽取兩個樣后（同步填寫附件7清潔有效期確認取樣記錄），按5.3項的方法進行檢測，填寫附件8清潔有效期檢測記錄。7. 化學(xué)殘留取樣回收因子的測定7.1 目的證明化學(xué)殘留取樣方法的適宜性。7.2 測定方法精密稱取50mgXXX溶解于10ml 95%乙醇中， 吸取1ml使其均勻分布于25cm2的不銹鋼板上，自然干燥后，按4.2.1項方法取樣，按5.2項進行檢測，按公式：RF(回收因子)殘留量的實際值/殘留量的測量值，計算回收因子。在驗證前重復(fù)三次試驗，取平均值，填寫附件4回收因子測定記錄，回收因子應(yīng)2。8.驗證實施前的確認8.1 文件確認8.1.1 目的確認本方案、清潔標準操作規(guī)程、分析方法驗證、風(fēng)險評估、取樣方法、校準計劃等文件是否具備，并按規(guī)定存放。8.1.2 可接受標準文件可接受標準本清潔驗證案已批準清潔標準操作規(guī)程已批準分析方法驗證有批準的方案且完成風(fēng)險分析已完成校準計劃需要校準的項目已加入企業(yè)校準計劃中，并被批準取樣方法已批準8.1.3 確認記錄填寫附件1文件確認記錄，并在偏差報告中記錄在確認中所發(fā)生的偏差。8.2 培訓(xùn)確認8.2.1 目的確認本方案、清潔標準操作規(guī)程、分析方法、取樣方法等相關(guān)人員的培訓(xùn)已經(jīng)完成。8.2.2 可接受標準相關(guān)人員已得到合適的培訓(xùn)，人員培訓(xùn)記錄必須存在8.2.3 確認記錄填寫附件2培訓(xùn)確認記錄，并在偏差報告中記錄在確認中所發(fā)生的偏差。8.3 儀器、儀表確認8.3.1目的確認所用儀器、儀表已校準并有校準標簽。8.3.2 可接受標準所用儀器、儀表已經(jīng)得到校準，并在校準有效期內(nèi)，校準證書可用。8.3.3 確認記錄填寫附件3儀器、儀表確認記錄，并在偏差報告中記錄在確認中所發(fā)生的偏差。9.驗證實施在XXX乳膏生產(chǎn)結(jié)束設(shè)備待清潔放置1小時后，操作人員按清潔標準操作程序執(zhí)行清潔，記錄清潔過程。清潔結(jié)束后，按取樣計劃取樣、檢測。 10. 驗證結(jié)論判定通過上述驗證和數(shù)據(jù)分析，當(dāng)驗證設(shè)備的所有樣品的目檢、化學(xué)殘留物、微生物限度均在可接受限度標準內(nèi)時，判定該次清潔效果合格，當(dāng)連續(xù)三個清潔循環(huán)的清潔效果均合格時，判定本組設(shè)備的清潔驗證結(jié)果合格，說明制定的清潔程序可靠，作出結(jié)論，提交驗證報告。11.再驗證對已經(jīng)驗證合格的設(shè)備或容器，若出現(xiàn)以下情況需要再驗證1、 定期2年后驗證2、 清潔規(guī)程修改3、 品種改變或新增品種12.偏差目錄附件9是一總結(jié)性的偏差記錄表，每一偏差對一相應(yīng)編號，分類并作調(diào)查，把詳細情況記錄在偏差調(diào)查表中。13.變更控制、任何變更需要按變更控制管理規(guī)程執(zhí)行。13. 人員簽名13.1目的記錄所有參與實施本方案的人員13.2 可接受標準所有參與實施本方案人員（姓名、簽名和部門）已記錄13.3確認記錄填寫附加10人員簽名列表，并在偏差報告中記錄在確認中所發(fā)生的偏差附件1文件確認記錄文件可接受標準文件確認存放地點檢查結(jié)果文件可接受標準本清潔驗證案已批準清潔標準操作規(guī)程已批準分析方法驗證有批準的方案且完成風(fēng)險分析已完成校準計劃需要校準的項目已加入企業(yè)校準計劃中，并被批準取樣方法已批準檢查日期復(fù)核日期評價評價日期附件2培訓(xùn)確認記錄序號培訓(xùn)內(nèi)容授課人被培訓(xùn)人培訓(xùn)記錄存放處1本清潔驗證案2清潔標準操作規(guī)程3分析方法驗證4風(fēng)險分析5取樣方法檢查日期復(fù)核日期評價評價日期附件3儀器、儀表確認記錄儀器、儀表名稱型號校準證書存放處.校準校準日期有效期至檢查日期復(fù)核日期評價評價日期附件4回收因子測定記錄序號殘留量的實際值殘留量的測量值RF(回收因子)殘留量的實際值/殘留量的測量值測定人123平均值所用儀器等列表名稱編號檢查日期復(fù)核日期評價評價日期附件5清潔驗證取樣記錄生產(chǎn)品種： 批號： 日期：設(shè)備取樣位置編號取樣位置取樣方式取樣量樣品編號檢測用途取樣人真空乳化攪拌機A1均質(zhì)頭最終淋洗水25mlA1-1化學(xué)殘留A1-2微生物A2攪拌槳棉簽擦拭法25cm22棉簽A2-1化學(xué)殘留A2-2化學(xué)殘留A2-3微生物A2-4微生物鋁管灌裝封尾機B1料斗底部內(nèi)壁的邊緣棉簽擦拭法25cm22棉簽B1-1化學(xué)殘留B1-2化學(xué)殘留B1-3微生物B1-4微生物B1灌裝閥最終沖洗水25mlB2-1化學(xué)殘留B2-2微生物檢查日期復(fù)核日期評價評價日期附件6清潔驗證檢測記錄生產(chǎn)品種： 批號： 日期：化學(xué)殘留及微生物檢測設(shè)備取樣位置編號取樣位置樣品編號檢測項目限度檢測值修正值RF=結(jié)果檢測人真空乳化攪拌機A1均質(zhì)頭A1-1化學(xué)殘留0.42mg/25mlA1-2微生物50cfu/mlA2攪拌槳A2-1化學(xué)殘留0.42mg/25cm2A2-2化學(xué)殘留0.42mg/25cm2A2-3微生物50cfu/25cm2A2-4微生物50cfu/25cm2鋁管灌裝封尾機B1料斗底部內(nèi)壁的邊緣B1-1化學(xué)殘留0.42mg/25cm2B1-2化學(xué)殘留0.42mg/25cm2B1-3微生物50cfu/25cm