原料藥生產(chǎn)管理.ppt

原料藥生產(chǎn)管理 一 原料藥簡(jiǎn)介二 原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)和工藝流程三 原料藥生產(chǎn)中關(guān)鍵控制點(diǎn)四 生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語(yǔ)五 原料藥制備工藝變更 一 原料藥簡(jiǎn)介 指通過(guò)化學(xué)合成 半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的 經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的 用于制造藥物制劑的活性成分 簡(jiǎn)稱API activepharmaceuticalingredient 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 二 原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)和工藝流程 原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn) 往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 或生物變化過(guò)程具有較為復(fù)雜的中間控制過(guò)程生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物 通常需要有純化過(guò)程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)用于不同的反應(yīng)自動(dòng)化程度越來(lái)越高 自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備 過(guò)程分析技術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越多有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了污染更多可能來(lái)自設(shè)備中物料的降解物 可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 三 合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點(diǎn) 合成原料藥生產(chǎn)每步合成步驟一般包括反應(yīng)和后處理兩部分 2 1反應(yīng)的關(guān)鍵控制點(diǎn)反應(yīng)物濃度 選擇一個(gè)適中的反應(yīng)物濃度 使得有一個(gè)較好的反應(yīng)速度 可操作性及可控性物料配比 一般會(huì)選擇使一種較便宜的原料過(guò)量 來(lái)提高較貴原料的轉(zhuǎn)化率投料順序 投料順序的不同將導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)不同的物料配比 而生成不同的產(chǎn)物 溶劑的選擇 反應(yīng)溫度pH值反應(yīng)壓力催化劑攪拌 不同的物料粘度和傳質(zhì)效果需要選用不同的攪拌型式反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)終點(diǎn)控制 反應(yīng)不完全 收率低 在產(chǎn)品中殘留的原料多 可能導(dǎo)致雜質(zhì)含量不合格原料和中間體的質(zhì)量控制 中間體作為下一步反應(yīng)的原料 控制其質(zhì)量有利于下一步的反應(yīng)傳熱和傳質(zhì) 三 合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點(diǎn) 后處理單元操作蒸餾萃取結(jié)晶過(guò)濾干燥 解決生產(chǎn)中出現(xiàn)問(wèn)題的一般步驟 調(diào)查生產(chǎn)中是否有出現(xiàn)操作偏差 包括對(duì)批記錄的檢查 設(shè)備日志的檢查 物料的檢查 對(duì)當(dāng)班人員的詢問(wèn)等 如果有偏差 對(duì)照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析判斷是否是造成問(wèn)題的原因 調(diào)查生產(chǎn)中與以前正常批次有什么不同的地方 比如物料的生產(chǎn)廠家 批號(hào) 質(zhì)量指標(biāo)等是否有區(qū)別 如有必要進(jìn)行小試驗(yàn)證 判斷是否是造成問(wèn)題的原因 檢查使用設(shè)備是否存在問(wèn)題 四 生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語(yǔ) 批定義 在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量 并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥 在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 間歇生產(chǎn)的原料藥 可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 且有可追蹤的記錄 批號(hào) 用于識(shí)別 批 的一組數(shù)字或字母加數(shù)字 用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史 正常批號(hào) 年 月流水號(hào) 如011201批 即2001年12月的第1批 批生產(chǎn)記錄 一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄 批生產(chǎn)記錄應(yīng)能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史 以及與質(zhì)量有關(guān)的情況 批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容 產(chǎn)品名稱 生產(chǎn)批號(hào) 生產(chǎn)日期 操作者 復(fù)核者的簽名 有關(guān)操作與設(shè)備 相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量 物料平衡的計(jì)算 生產(chǎn)過(guò)程的控制記錄及特殊問(wèn)題的記錄 批生產(chǎn)記錄應(yīng)按產(chǎn)品種類按批歸檔保存至產(chǎn)品有效期后一年 未規(guī)定在效期的藥品 其批生產(chǎn)記錄至少應(yīng)保存三年 生產(chǎn)工藝規(guī)程 規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量 以及工藝 加工說(shuō)明 注意事項(xiàng) 包括生產(chǎn)過(guò)程中控制的一個(gè)或一套文件 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法 生產(chǎn)工藝規(guī)程 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程一經(jīng)制定 不得任意更改 如需更改時(shí) 應(yīng)按照規(guī)定的程序辦理修訂 審批手續(xù) 混合 原料藥或中間產(chǎn)品的混合 定義 將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并 以得到均一產(chǎn)品的工藝過(guò)程 將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品 如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心 在生產(chǎn)中進(jìn)行合并 或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工 可作為生產(chǎn)工藝的組成部分 不視為混合 原料藥或中間產(chǎn)品的混合 要求 擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn) 單獨(dú)檢驗(yàn) 并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 不得將不合格批次與其它合格批次混合 物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥 如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥 其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證 驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性 如粒徑分布 松密度和堆密度 的檢測(cè) 混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的 應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察 混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定 將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量 將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次 原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形 變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變 包括在生產(chǎn) 質(zhì)量控制 安全性 有效性等方面所發(fā)生的變化 變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中 Changeistheonlyconstant 變化是唯一的永恒 Changemaygenerate risk 變化可能產(chǎn)生 風(fēng)險(xiǎn) 五 原料藥制備工藝變更 原料藥制備工藝 質(zhì)量研究 結(jié)構(gòu)確證 安全有效性 制劑處方工藝 穩(wěn)定性研究 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后 首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu) 質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響 原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化 也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變 進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響 結(jié)構(gòu)不能改變質(zhì)量不能降低穩(wěn)定性不能降低 總體思路 原料藥制備工藝變更的幾種情況 1 工藝路線的變更 由于采用新工藝路線 新技術(shù) 使得制備工藝發(fā)生變化 目的 提高產(chǎn)品質(zhì)量 降低成本 擴(kuò)大生產(chǎn) 增加利潤(rùn) 環(huán)保和勞保的需要 避免專利侵權(quán)的需要 實(shí)例1 黃連素 提高產(chǎn)品質(zhì)量原合成線路較長(zhǎng) 且產(chǎn)品純度不好 不適宜工業(yè)化生產(chǎn) 2 所用起始原料 試劑 有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí) 由于供應(yīng)商的變化 使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化 因此可能需要調(diào)整工藝條件 3 工藝路線的條件發(fā)生變化由于工業(yè)化生產(chǎn)的需要 反應(yīng)容器的變化 引起攪拌條件 加熱條件 反應(yīng)時(shí)間等的變化 勢(shì)必影響到反應(yīng)條件的變更 4 其他變更 更換產(chǎn)地 由于更換生產(chǎn)地點(diǎn) 原料藥的制備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證 放大生產(chǎn) 由于放大生產(chǎn)的需要 所用的生產(chǎn)設(shè)備 試劑的規(guī)格 會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變 反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整 原料藥工藝變更研究的分類 變更的分類 類變更 1 變更試劑 起始原料的來(lái)源變更原料藥合成工藝中所用試劑 起始原料的來(lái)源 而不變更其質(zhì)量 一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量 不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作 例1 維生素E中間體 所用起始原料原來(lái)由國(guó)外進(jìn)口 為節(jié)約成本 改為由國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn) 經(jīng)對(duì)兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究 結(jié)果表明 國(guó)產(chǎn)的質(zhì)量與國(guó)外的一致 因此 采用國(guó)產(chǎn)的起始原料 不會(huì)引起原料藥的質(zhì)量降低 可免作進(jìn)一步的驗(yàn)證工作 2 提高試劑 起始原料 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更主要包括 a 增加試劑 起始原料 中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目 b 提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求 c 改用專屬性 靈敏度更高的分析方法等 如 所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查 現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查 起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用TLC的方法 現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法 對(duì)于這類變更 實(shí)際上提高了對(duì)試劑 起始原料 中間體的質(zhì)控要求 研究工作重點(diǎn)應(yīng)是對(duì)增加的方法或變更方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證 以考察方法是否可行 變更的分類 類變更 變更起始原料 溶劑 試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更包括 a 減少起始原料 溶劑 試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目 b 或放寬限度 c 或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法 但新方法在專屬性 靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高 前提條件 變更后原料藥的質(zhì)量不得降低 例 某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對(duì)含量進(jìn)行檢查 申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等 變更的分類 類變更 此類變更比較復(fù)雜 一般認(rèn)為可能對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響 包括 a 變更反應(yīng)條件 b 某一步或幾步反應(yīng) 甚至整個(gè)合成路線等 c 將原合成路線中的某中間體作為起始原料 此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作 1 說(shuō)明變更的原因 說(shuō)明變更后詳細(xì)工藝路線 操作條件 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間