反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物ppt課件

兒童反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物 王曉川復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 SeminRespirInfect9 3 140 52 1994 mortality per10000 MortalityTrendswithPneumoniafrom1900to1990inUSA 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 青霉素 磺胺 抗生素更新時(shí)代 公共衛(wèi)生改善時(shí)代 醫(yī)學(xué) 長尾理論 多發(fā)感染80 少見特殊感染20 發(fā)展中地區(qū) 發(fā)達(dá)地區(qū) 反復(fù)嚴(yán)重多種 特殊病原常規(guī)治療效果不佳 免疫系統(tǒng)基本功能 免疫防御 免疫自穩(wěn)與耐受 免疫監(jiān)視 感染 自身免疫性和過敏性疾病 腫瘤 病原毒力X數(shù)量宿主抵抗力 感染 內(nèi)容 反復(fù)呼吸道感染的一般問題反復(fù)呼吸道感染的免疫學(xué)基礎(chǔ)分類的初步探討分類的目的和對(duì)臨床用藥的指導(dǎo) 是否存在單純的RRTIs 否定的觀點(diǎn) 兒童時(shí)期正?，F(xiàn)象肯定的觀點(diǎn) 存在著的現(xiàn)象 并不同于正常人群 存在的問題 定義 缺乏廣泛權(quán)威機(jī)構(gòu)的定義主要根據(jù)發(fā)病次數(shù) 癥狀和體征臨床實(shí)驗(yàn)室證據(jù)較少但現(xiàn)象是明確的 反復(fù)呼吸道感染標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)兒童RRTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國88年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn) 注 上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上 若上呼吸道感染次數(shù)不夠 可加上下呼吸道感染次數(shù) 反之則不可 胡儀吉 中華兒科雜志 1988 26 41 比利時(shí) 反復(fù)中耳炎 3次 6個(gè)月或 4次 12個(gè)月 反復(fù)上呼吸道感染 4次 12個(gè)月 鼻竇炎 2次 12個(gè)月 臨床和X光片異常 2次X光胸片證實(shí)的肺炎 或1次難治性肺炎 ClinicalandExperimentalImmunology 2007 149 295 302 意大利 8次急性呼吸道感染 3歲 每年 6次急性呼吸道感染 ImmunopharmacolImmunotoxicol 1993 15 4 447 59 支氣管擴(kuò)張 王曉川中華兒科雜志2004 42 564 567WangY KaneganeH WangX etal JClinImmunol2008 DOI10 1007 s10875 008 9262 8 T NK m IgM IgD IgG IgA IgE 漿細(xì)胞 A R agammaglobulinemia m Iga l5 BLNK B細(xì)胞發(fā)育及相關(guān)基因 BTK XLA BTKgene proteinstructureandmutationsidentifiedbygeneanalysis 7 10 15 1 2 3 4 5 6 8 9 1 1 12 13 14 16 17 18 19 PH TH SH3 SH2 Kinase 138 1 215 280 377 659 1kb 11 28 114 138 197 234 281 355 525 590 591 594 598 Mutationtypes L11P R28C F114delX115 W588delX589 L138ins140X I197ins207X Q234X W281X I355N R525Q I590F Y591S G594E Y598X 588 http bioinf uta fi BTKbase WangY KaneganeH WangX etal JClinImmunol2008 死亡 使用過的部分抗感染藥物 頭孢唑啉哌拉西林 氧哌嗪青霉素 伊米配能 西司他丁鈉 泰能 頭孢硫脒頭孢吡肟 馬斯平 克林霉素鹽酸酚芐胺 美平 酸去甲萬古霉素 穩(wěn)可信 氟康唑 大扶康 阿奇霉素 因培康 頭孢哌酮 舒巴坦 舒普深 頭孢地嗪紅霉素更昔洛韋哌拉西林 三唑巴坦 特治星 兩性霉素丁胺卡那霉素伊曲康唑帕尼培南 倍他米隆 克倍寧 阿莫西林 克拉維酸鉀 安美汀 4 1 2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y SH2D1A CYBB FOXP3 PTPRC NCF2 RFX5 LCK IGKC ZAP70 IL7R IL12B IGAD1 TAP IFGR1 NCF1 IL2RA PRF1 BLNK RAG ATM CD3D AICDA RFXAP NP IGHG MHC2TA JAK3 RFXANK Chromosomallocalizationofgenesresponsibleforprimaryimmunodeficiencydiseases UNG ARTEMIS LIG4 CD8A IGHM IGHA IGHD CD3E CD3G LRRC8 ICOS MREI1A NBS1 RECQL3v RAB27A FasL CASP8 CASP10 GFI1 ACTB CTCS CEBPE SBDS G6PD IL23R STAT1 NEMO IKBA IRAK4 CXCR4 EVER1 2 MASP2 MEFV TNFRSF1A MVK PSTPIP1 C1q C1r C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8a b C9 1F DF PFC 反復(fù)呼吸道感染的病因 健康兒童 RRTIs 原發(fā)免疫缺陷 HIV 過敏性疾病 病因不明 抗體水平淋巴細(xì)胞分群補(bǔ)體水平中性粒細(xì)胞功能家族史基因診斷 過敏表現(xiàn)過敏原檢測家族史 抗體檢測病原檢測 基礎(chǔ)疾病 先心腎臟食道反流免疫抑制劑 目前免疫學(xué)研究的問題 免疫球蛋白水平的單純比較T細(xì)胞表型百分比的單純比較難以說明問題 針對(duì)性免疫學(xué)研究 免疫球蛋白亞類劉爽實(shí)用兒科臨床雜志2002 17 4 328 329甘露糖凝集素CedzynskiM etal ClinExpImmunol2004 136 304 311特異性抗體 抗細(xì)菌脂多糖抗體 ClinicalandExperimentalImmunology 2007 149 295 302 科學(xué)的基礎(chǔ) 定義分類分類的目的探討病因指導(dǎo)治療 免疫系統(tǒng)分類與PI分類 固有免疫Innate 適應(yīng)免疫Adaptive 免疫分子 免疫細(xì)胞 體液免疫 細(xì)胞免疫 補(bǔ)體 吞噬細(xì)胞 B細(xì)胞 抗體 T細(xì)胞 免疫系統(tǒng) 補(bǔ)體缺陷 吞噬細(xì)胞缺陷 抗體缺陷 T細(xì)胞缺陷 聯(lián)合免疫缺陷 其他 免疫缺陷綜合征 反復(fù)呼吸道感染的免疫學(xué)基礎(chǔ) 兒童免疫發(fā)育特點(diǎn)體液免疫細(xì)胞免疫免疫紊亂感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 兒童免疫球蛋白的發(fā)育 6月 出生 100 兒童血中IgG水平 發(fā)病年齡 出生 6個(gè)月齡 體液免疫 固有免疫細(xì)胞免疫 兒童特異性抗體應(yīng)答 雖然患兒常規(guī)免疫功能檢查正常 但他們對(duì)某些病原的特異性應(yīng)答可能存在障礙 導(dǎo)致其易發(fā)生呼吸道感染BoyleRJ etal ClinExpImmunol 2006 146 486 92正常群體中不同個(gè)體病原特異性抗體產(chǎn)生和持續(xù)的時(shí)間也各不相同HelfandRF etal ClinicalAndDiagnosticLaboratoryImmunology 1999 6 178 180 免疫紊亂的問題 什么叫免疫紊亂 英語對(duì)應(yīng)詞 immunedisorder 也是一個(gè)十分含混的概念 迫切需要明確的定義三個(gè)公式 CD3 CD19 CD16 56 100 CD4 CD8 CD3CD4 CD8 感染后機(jī)體常規(guī)免疫狀況的變化 體液免疫 Ig改變Ig增高或降低特異性抗體產(chǎn)生受影響細(xì)胞免疫 T細(xì)胞亞群比例發(fā)生改變CD4 CD8 T細(xì)胞比值雙陰性和雙陽性T細(xì)胞 兒童接觸微生物 胚胎 足月 6月齡 入托幼機(jī)構(gòu) 病原微生物 益生菌 兒童感染增加的幾個(gè)時(shí)期 早產(chǎn) 足月 6月齡 入托幼機(jī)構(gòu) 小結(jié) 6個(gè)月齡是機(jī)體體液免疫變化的重要時(shí)間點(diǎn)出生至6個(gè)月齡個(gè)體體液免疫作用不大 細(xì)胞免疫起重要作用感染可以造成機(jī)體免疫功能受損入托可能導(dǎo)致病原微生物暴露增加 基于流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究對(duì)RRTIs的初步分類 流行病學(xué)調(diào)查 2004年9月至2005年8月徐匯區(qū)托幼機(jī)構(gòu)分層抽樣調(diào)查共2457名 年齡2 6歲 平均年齡為4 9 0 8歲 男女比例為1 17 1呼吸道感染發(fā)生頻率 流行病學(xué)調(diào)查 患病率 RRTIs12 3 流行病學(xué)調(diào)查 發(fā)病分析 一次感染后 研究背景 臨床中發(fā)現(xiàn)入托后發(fā)病高峰患兒中3 4以上入托1年以上 PRIMAKid 03 Cohort Vaccine2005 23 41 4906 14 臨床病例研究 研究對(duì)象 時(shí)間 2005年9月到2006年12月131名患兒因反復(fù)呼吸道感染在我院免疫專科門診初診患兒排除過敏等疾病 納入診斷患兒共106名其中男性65例 女性41例 男女比例為1 59 1 臨床病例研究 預(yù)防接種后起病 接種后起病的患兒其IgG平均低于低限 其他起病類型的患兒IgG水平基本正常 臨床病例研究 特異性抗體 HBsAb水平檢測在臨床上 10mIU ml為陽性 一般認(rèn)為具有保護(hù)性抗體7歲以內(nèi)陽性率為80 1 5歲以內(nèi)為98 75 王建設(shè) 朱啟容中國實(shí)用兒科雜志2000 15 8 461 463本研究發(fā)現(xiàn)HBsAb的陽性率僅為41 2 n 68 臨床病例研究 HBsAb水平與發(fā)病的關(guān)系 一次感染后發(fā)病的患兒 其HBsAb平均值為陰性入托后發(fā)病的患兒HBsAb水平也較低 P 0 05 提示他們可能存在特異性免疫應(yīng)答功能問題 RRTIs可能存在的免疫異常 特異性抗體應(yīng)答異常由于B細(xì)胞自身問題T細(xì)胞紊亂導(dǎo)致免疫功能紊亂 CD4 CD8比例 雙陰性T細(xì)胞 多見于長期反復(fù)感染者 預(yù)防接種和一次嚴(yán)重感染后 臨床病例研究 起病分類 n 106 RRTIs的分類 發(fā)病時(shí)間出生后6個(gè)月后入托后發(fā)病誘因預(yù)防接種后一次感染后 RRTIs分類的免疫學(xué)提示意義 出生后發(fā)病 細(xì)胞免疫相關(guān)6個(gè)月后發(fā)病 體液免疫相關(guān)入托后發(fā)病 體液免疫相關(guān)預(yù)防接種后發(fā)病 細(xì)胞免疫相關(guān)一次感染后發(fā)病 細(xì)胞免疫 體液免疫相關(guān) RRTIs使用免疫調(diào)節(jié)劑的現(xiàn)狀 臨床現(xiàn)象是明確的機(jī)體狀況是復(fù)雜的藥物作用是含糊的 群而無分則爭 爭則亂 亂則離 離則弱 弱則不能勝物 荀子 王制 根據(jù)分類使用免疫調(diào)節(jié)劑的經(jīng)驗(yàn) 出生后 免疫調(diào)節(jié)性多肽6個(gè)月后 細(xì)菌溶解產(chǎn)物入托后 細(xì)菌溶解產(chǎn)物預(yù)防接種后 免疫調(diào)節(jié)性多肽 細(xì)菌溶解產(chǎn)物一次感染后 免疫調(diào)節(jié)性多肽 細(xì)菌溶解產(chǎn)物 泛福舒 使頻繁上呼吸道感染兒童發(fā)生呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)降低了2倍 結(jié)果泛福舒 安慰劑 Schaad2002 Chest 122 204