Her-2資料.doc

1. Her-2結(jié)構(gòu)：Her2位于染色體17q21，編碼分子量為185KD的跨膜糖蛋白，由胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞外結(jié)構(gòu)域(extraeellular domain，ECD)三部分組成，是具有蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinace，PTK)活性的跨膜蛋白，屬于表皮生長因子受體家族的成員。2. Her-2功能：目前還沒有發(fā)現(xiàn)能與Her2直接結(jié)合的配體，但HER-2與其他受體結(jié)合成異二聚體后能發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，與不含Her2的二聚體相比其信號更強(qiáng)；另一方面，Her2的異二聚體使EGFR(表皮生長因子受體)在細(xì)胞膜過表達(dá)，加速了細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤形成和生長加快。HER-2 + 其他受體 異二聚體 發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能HER2的異二聚體使EGFR(表皮生長因子受體)在細(xì)胞膜過表達(dá) 細(xì)胞的增殖 腫瘤形成和生長3.Her2分子的檢測目前一般采用免疫組織化學(xué)(IHC)檢測Her2受體蛋白過表達(dá)，應(yīng)用熒光原位雜交(FISH)和顯色原位雜交(CISH)法檢測Her2基因擴(kuò)增的水平。4.Her2與腫瘤發(fā)生及發(fā)展（1）文獻(xiàn)一：Her2受體胞內(nèi)區(qū)有PTK活性，自身也具有若干酪氨酸殘基磷酸化位點(diǎn)。當(dāng)生長因子與Herl、Her3或Her4結(jié)合后，誘導(dǎo)蛋白膜外區(qū)構(gòu)象改變，與Her2受體分子形成異二聚體，使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的活性顯著增加，導(dǎo)致受體分子Tyr互相催化發(fā)生自身磷酸化。進(jìn)而引發(fā)瀑布式的連鎖反應(yīng)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)細(xì)胞膜和細(xì)胞間質(zhì)至細(xì)胞核，激活基因，促進(jìn)有絲分裂等，從而誘發(fā)腫瘤。較多的研究發(fā)現(xiàn)Her2原癌基因通過其介導(dǎo)的主要信號通路如RasRafMekMAPK(絲裂原活化蛋白激酶通路、P13KAkt(磷脂酰肌醇一3一激酶)通路等使細(xì)胞增殖周期縮短，惡性表現(xiàn)增強(qiáng)以及抗凋亡。（2） 文獻(xiàn)二： HER2與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展HER2基因擴(kuò)增與增加細(xì)胞分化、遷移、腫瘤侵襲、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、加快血管發(fā)生和減少細(xì)胞凋亡密切相關(guān) 。目前研究的較為清楚的HER2胞內(nèi)信號途徑主要有2條，分別為絲裂原活化蛋白激酶(RasMAPK)、磷酸肌醇3激酶蛋白激酶B(PI3KAKT)。一般認(rèn)為，HER2的ECD與配體結(jié)合后，引發(fā)受體變構(gòu)，導(dǎo)致其與相同的或其他EGFR家族成員形成同、異二聚體，隨后受配體被內(nèi)吞并激活蛋白酪氨酸激酶(PTK)，可使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的PTK活性顯著增加。其ICD具有PTK活性，受配體內(nèi)吞后，受體分子酪氨酸殘基互相催化發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)而引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)細(xì)胞膜和細(xì)胞間質(zhì)、細(xì)胞核，激活基因，最終使核內(nèi)早期反應(yīng)基因如原癌基因f0s和jun等轉(zhuǎn)錄水平增加，促進(jìn)有絲分裂等，從而能夠促進(jìn)腫瘤形成、進(jìn)展 。HER2還可通過抑制乳腺癌腺泡細(xì)胞極化阻止細(xì)胞凋亡。5.Her2與乳腺癌的治療Her2過表達(dá)見于20一30乳腺癌，Her2陽性提示對CMF方案和TAM耐藥，患者預(yù)后差，對該組患者，應(yīng)考慮使用含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合方案化療。臨床上Her2過表達(dá)的乳腺癌患者往往表現(xiàn)出生存率低，腫瘤惡性程度增強(qiáng)，進(jìn)展迅速，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移，化療緩解期短，對三苯氧胺和細(xì)胞毒性化療藥耐藥，而對蒽環(huán)類、紫杉類藥物療效較好。但是，當(dāng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，特別是多發(fā)性轉(zhuǎn)移，常規(guī)的療法如化療、放療、手術(shù)治療等均不能達(dá)到腫瘤的局部或全身控制時，針對Her2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，特異地發(fā)揮殺傷作用已成為可能。6. 以Her2為靶點(diǎn)的乳腺癌治療 （1）抗Her2抗體 體外、臨床前及臨床試驗(yàn)均證實(shí)Her2單克隆抗體的抗腫瘤作用?？笻er2的微瓔抗體可以特異地與Her2結(jié)合，抑制其自身磷酸化活性，阻止Her2的內(nèi)化，并可有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在多種Her2單克隆抗體中，研究較為深入的當(dāng)屬M(fèi)ab4D5，命名為Trastuzumab或Herceptin，它具有抗Her2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)的鼠源性單克隆抗體。1998年美國FDA正式批準(zhǔn)Herceptin單抗用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，Herceptin與紫杉醇聯(lián)用作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌Her2(+)患者的一線治療方案，并確認(rèn)當(dāng)乳腺癌患者前期治療失敗，且Her2過表達(dá)時，Herceptin可以作為治療單藥應(yīng)用。（2） Her2主動免疫治療一肽疫苗 Her2蛋白是癌癥主動免疫治療的理想靶點(diǎn)，理論上，Her2疫苗能特異性激發(fā)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，使其成為抗腫瘤治療的理想靶位。華盛頓大學(xué)的Human Subjects Division和FDA已經(jīng)通過了Her2多肽疫苗的I期臨床試驗(yàn)。（3） 酪氨酸激酶抑制劑在正常細(xì)胞調(diào)節(jié)過程中，酪氨酸激酶發(fā)揮著重要作用。異常的酪氨酸激酶活性能導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展，Her2是一個具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體，Her2的過表達(dá)能導(dǎo)致它本身和EGFR家族其他成員的酪氨酸磷酸化，隨后觸發(fā)腫瘤發(fā)展和藥物抵抗。單獨(dú)使用酪氨酸激酶抑制劑，或與其它抗癌藥物聯(lián)用，如OSI一774、ZD一1839等酪氨酸激酶抑制劑已被應(yīng)用于臨床。Lapatinib(GW572016，拉帕替尼)是繼Herceptin后的第2個乳腺癌分子靶向藥物，可同時抑制EGFR和Her2受體酪氨酸激酶的雙靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，與曲妥珠單抗并無交叉耐藥性，美國FDA已于2007年3月批準(zhǔn)Lapatinib聯(lián)合卡培他濱用于治療高表達(dá)Her2的復(fù)發(fā)難治性IBC(炎性乳腺癌)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。于丁報道Lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療含有曲妥珠單抗聯(lián)合治療失敗后的乳腺癌患者優(yōu)于單用卡培他濱者；對于在含有曲妥珠單抗聯(lián)合方案治療失敗后，應(yīng)考慮應(yīng)用含酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療的新治療方案，而并非過去對含有曲妥珠單抗聯(lián)合方案治療失敗后，將曲妥珠單抗聯(lián)合不同的化療藥物作為二線治療的策略。這一研究結(jié)果同樣也被NCCN乳腺癌治療指南的專家組高度重視。（4） Her2的RNA干涉體外實(shí)驗(yàn)表明，將siRNA導(dǎo)入Her2陽性的腫瘤細(xì)胞系，細(xì)胞表面Her2蛋白的表達(dá)大大減少。同時細(xì)胞顯示多種生物學(xué)效應(yīng)，諸如生長抑制和凋亡。當(dāng)Her2被siRNA沉默時，腫瘤細(xì)胞HLA-class I抗原表達(dá)上調(diào)。細(xì)胞周期分析顯示，Her2 siRNA處理的SKBr-3和MCF-7 / Her2腫瘤細(xì)胞系，導(dǎo)致生長阻滯，并且細(xì)胞積聚在G1 / S期。利用Her2為靶點(diǎn)的siRNA逆病毒載體轉(zhuǎn)染卵巢癌細(xì)胞，觀察到Her2分子下調(diào)后，細(xì)胞增殖緩慢，出現(xiàn)凋亡和G0 / G1期阻滯，并觀察到細(xì)胞周期相關(guān)分子的變化，包括P13K，pAkt細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)量的減少；p27和磷酸化的Rb蛋白表達(dá)的增多，同時對Her2分子的干涉還引起抗血管生成因子凝血反應(yīng)素I的上調(diào)表達(dá)以及血管內(nèi)皮生長因子的下調(diào)，提示Her2引起的腫瘤生長可能也與血管調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。（5） 過繼免疫治療樹突狀細(xì)胞(De)：是一大類重要的抗原遞呈細(xì)胞(APG)，參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)是以T細(xì)胞為主要成分的異質(zhì)細(xì)胞群，DC與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)產(chǎn)物稱為DCIK細(xì)胞，即DC調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(DCIK細(xì)胞)，DC負(fù)載Her2多肽后和CIK細(xì)胞共培養(yǎng)產(chǎn)生DCIK細(xì)胞，并鑒定其HLA基因型。實(shí)驗(yàn)證明負(fù)載Her2多肽的DCIK細(xì)胞能顯著提高對Her2(+)的乳腺癌細(xì)胞的殺傷作用，為乳腺癌患者進(jìn)行過繼免疫治療提供了理論依據(jù)舊。7.HER2與腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移HER2可通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤，還可通過RasMAPK、PI3KAKT等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對血管內(nèi)皮生長因子進(jìn)行調(diào)控，通過增加血供來增強(qiáng)腫瘤的惡性程度。HER2增強(qiáng)MMP一2、MMP-9降解基膜的主要成分型膠原能力，介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解，促進(jìn)腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移。HER2通過核因子一B(NFB)通路增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，從而直接促進(jìn)管生成，也可通過PI3KAkt、MAPK等途徑增加缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1 )蛋白質(zhì)水平的合成，間接誘導(dǎo)血管新生 。此外，HER2還可通過促進(jìn)人成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白(Fnl4)的表達(dá)和提高腫瘤細(xì)胞對乙醇的敏感性等途徑增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移作用。新近研究表明，HER2還可調(diào)節(jié)人類干細(xì)胞群促使腫瘤血管生成和侵襲。通過上述途徑HER2能夠?qū)е掳┘?xì)胞運(yùn)動加速，間質(zhì)血管形成，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。8.曲妥珠單抗 曲妥珠單抗通過抑制MAPK和PI3KAKT通路，降低存活素水平和凋亡抵抗，上調(diào)p53與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白p27(p27Kip1)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G1期停滯，促進(jìn)凋亡。Lazar等 發(fā)現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞上的FC受體可以與曲妥珠單抗的Fc段結(jié)合，激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)作用。曲妥珠單抗可以阻止HER2的ECD溶蛋白性裂解。Wen等發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗可以通過激活HER2-p38-TSP-1通路和對HER2-PI3K-AKT-VEGF / IL-8通路阻滯作用抑制血管生成和腫瘤生長。曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌療效確切，但即使是HER2高表達(dá)或基因擴(kuò)增的患者，有效率也僅為1234 ，中位緩解期約9個月，而且多數(shù)患者1年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐藥。因此曲妥珠單抗抵抗是1個重要的臨床問題。目前另外一個用于HER2依賴性腫瘤治療的抗體是帕妥珠單抗，可與HER2的ECD 11區(qū)結(jié)合，抑制HER2二聚體的形成及受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 。I期臨床試驗(yàn)顯示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，兩藥聯(lián)用可進(jìn)一步改善晚期乳腺癌療效，已進(jìn)入期臨床試驗(yàn) 。但Portera等研究顯示，曲妥珠單抗加帕妥珠單抗對于先前接受過曲妥珠單抗治療的患者有治療效果(客觀應(yīng)答率18)，但可出現(xiàn)與治療相關(guān)的左心室收縮功能不全的不良反應(yīng)，整體風(fēng)險和患者獲益有待進(jìn)一步評估。9.酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶在細(xì)胞正常生理過程中起著重要作用，酪氨酸激酶異常激活能導(dǎo)致腫瘤惡性轉(zhuǎn)化及進(jìn)展，HER2蛋白是1個具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為一類小分子化學(xué)制劑，可封閉HER細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻礙向胞內(nèi)傳遞有絲分裂信號。拉帕替尼是繼曲妥珠單抗后第二個乳腺癌分子靶向藥物，該藥已經(jīng)在2007年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HER2過度擴(kuò)增的既往用過赫塞汀、紫杉類和（或）蒽環(huán)類藥物的晚期乳腺癌患者。拉帕替尼是一種口服的可同時作用于EG-FR / HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用的機(jī)理為通過競爭性結(jié)合EGFR和HER2的ICD的ATP位點(diǎn)，可逆的抑制酪氨酸激酶，減少EGFR異型二聚體形成，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化，阻斷下游MAPK和PI3K / AKT信號通路，導(dǎo)致凋亡增多和細(xì)胞分化減少。以往的研究已經(jīng)證實(shí)，本品能被患者良好耐受。在HER2過度表達(dá)的乳腺癌患者，單獨(dú)使用本品的有效率為28 ，且對曲妥珠單抗治療失敗的患者，仍具有8的有效率。Lin等 進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)表明，拉帕替尼能夠透過血腦屏障，從而減輕乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并提高患者無進(jìn)展生存期。大部分HER2陽性的晚期乳腺癌患者都接受過曲妥珠單抗及蒽環(huán)類藥物治療，這兩類藥物均有心臟毒性，使用后可導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)降低，甚至出現(xiàn)心力衰竭。最近發(fā)表的關(guān)于拉帕替尼的大型期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，人組的579名患者中44的使用過或同時使用蒽環(huán)類藥物；心功能變化情況分析結(jié)果顯示使用拉帕替尼后僅2患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)下降，這一數(shù)據(jù)不但低于曲妥珠單抗治療后左室射血分?jǐn)?shù)下降的比例，也較同期正常人群對照組中左室射血分?jǐn)?shù)下降的比例低，目前對于拉帕替尼與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用的心臟毒性有待進(jìn)一步評價。10.瘤苗 HER2neu蛋白可以作為腫瘤主動免疫治療的理想靶點(diǎn)。B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體可以通過觸發(fā)ADCC作用于HER2的ECD，而且基于HER2的ECD和細(xì)胞內(nèi)區(qū)的抗原可以通過人類白細(xì)胞抗原(HLA)呈遞到CD8 或者CD4T細(xì)胞，HER2陽性腫瘤自發(fā)性T和B細(xì)胞反應(yīng)證實(shí)了HER2 / neu的免疫原性。目前有多種誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗HER2免疫應(yīng)答的瘤苗正在實(shí)驗(yàn)過程中，主要有蛋白瘤苗、肽瘤苗、DNA瘤苗、抗獨(dú)特型(Id)瘤苗等。11.靶向性融合蛋白以HER2為靶向的融合蛋白抗腫瘤療法是以抗HER2抗體為載體，將其與具有特殊功能的蛋白或蛋白片段融合表達(dá)，獲得的蛋白將同時具有抗原結(jié)合能力和融合蛋白功能。利用抗體與HER2腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合的靶向性，將融合蛋白攜帶至靶細(xì)胞，引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)，如細(xì)胞毒類物質(zhì)、細(xì)胞因子等。融合蛋白中HER2抗體可以與過表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合，通過對細(xì)胞毒類物質(zhì)、細(xì)胞因子靶向輸送，實(shí)現(xiàn)定向殺傷腫瘤細(xì)胞或活化免疫效應(yīng)細(xì)胞，提高靶向殺傷腫瘤的活性。12. 其他： 熱休克蛋白90(nse90)是1種分子伴侶，廣泛分布于人類腫瘤細(xì)胞，是多種蛋白質(zhì)正確折疊和細(xì)胞內(nèi)定位的所依賴的分子，同時與癌蛋白突變或過表達(dá)有著密切的關(guān)系。其客戶蛋白包括關(guān)鍵的癌基因，如HER2、Raf-1、HIF-1d、AKT、突變型p53。HSP90可結(jié)合于HER2的ICD，穩(wěn)定HER2的結(jié)構(gòu)。HSP90阻滯劑可阻滯HSP90，使HSP90客戶蛋白HER2變得不穩(wěn)定，最終被蛋白酶體降解 。坦螺旋霉素(17-AAG)是1種水溶性HSP90抑制劑，體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明其具有減少HER2蛋白表達(dá)及抗乳腺癌細(xì)胞生長作用，而且毒性較小 ，作為單一藥劑被廣泛應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)。Modi等進(jìn)行了I期臨床劑量遞增實(shí)驗(yàn)，共25例接受過常規(guī)治療的乳腺癌患者(其中l(wèi)5例患者HER2陽性)人組，每周聯(lián)合給予曲妥珠單抗和坦螺旋霉素，結(jié)果顯示只在HER2陽性患者出現(xiàn)腫瘤抑制作用。隨后進(jìn)行了臨床II期試驗(yàn)，29例患者接受了曲妥珠單抗和坦螺旋霉素周劑量聯(lián)合治療，其中21例患者被評估為有效，總體有效率為24 ，臨床獲益率為57 ?；谂R床I期試驗(yàn)，坦螺旋霉素與曲妥珠單抗聯(lián)用尤其適用于曲妥珠單抗治療過的乳腺癌患者。Wong等 在芳香酶抑制劑抵抗的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7aro和LTEDaro中應(yīng)用HSP90阻滯劑17(17-DMAG)，發(fā)現(xiàn)在這兩種細(xì)胞系中，17-DMAG呈現(xiàn)出劑量依賴性抑制增殖作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G2期細(xì)胞阻滯。機(jī)制研究顯示17-DMAG可通過降解HSP90客戶蛋白AKT和HER2，抑制細(xì)胞生長。提示對于芳香酶抑制劑抵抗的乳腺癌，17-DMAG是1種有效的治療策略，并且聯(lián)用TKI可增加其效能。13. 乳腺癌治療方案選擇原則（1）手術(shù)治療乳腺癌是乳腺組織的惡性腫瘤，手術(shù)治療在治療方案中占有重要地位。伴隨著乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，外科手術(shù)治療的觀念也在不斷進(jìn)步。在不降低治療效果的前提下，更注重保留乳腺功能和乳腺外形的美觀?，F(xiàn)在絕大多數(shù)醫(yī)院采取乳腺癌改良根治手術(shù)。2008年NCCN指南提倡早期保乳治療，前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩淋巴結(jié)清掃，增加了乳腺癌根治手術(shù)后乳房重建的機(jī)會。乳房重建包括即刻重建和延遲重建。利用自身皮瓣、乳房假體或者兩者聯(lián)合。在充分評估病情危險程度，結(jié)合患者的實(shí)際情況，詳細(xì)討論后再行決定。延遲重建應(yīng)根據(jù)手術(shù)后輔助治療的情況決定。由于患者吸煙可能導(dǎo)致乳房重建并發(fā)癥機(jī)率增高，因此吸煙是乳房重建的相對禁忌證。（2）放射治療 不同患者的放射治療方案不盡相同。對于腋窩淋巴結(jié)(LNM)13個的患者，NCCN指南建議給予同側(cè)胸壁區(qū)和鎖骨上區(qū)的放療。對于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)4個的患者，也要進(jìn)行同側(cè)胸壁區(qū)和鎖骨上區(qū)的放療。如果腋窩淋巴結(jié)陰性，局部復(fù)發(fā)的危險因素是腫瘤直徑5cm，切緣陽性或者切緣與腫瘤距離小于lcm者，這樣的患者應(yīng)給予胸壁放療。研究證實(shí)，原位癌保乳術(shù)后接受全乳放療，可使局部復(fù)發(fā)率下降50。NCCN指南對原位癌治療提出3條可供選擇方案：保乳手術(shù)聯(lián)合全乳放療，不行腋窩淋巴結(jié)清掃；乳癌根治術(shù)考慮乳房重建，行前哨淋巴結(jié)活檢；行保乳手術(shù)，不行淋巴結(jié)清掃和放療。目前，臨床實(shí)踐提倡保乳手術(shù)聯(lián)合全乳放療。（3）術(shù)后化療 乳腺癌化療藥物，從環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶發(fā)展到含蒽環(huán)類藥物阿霉素、表阿霉素的聯(lián)合化療，再到紫杉醇、多西紫杉醇。蒽環(huán)類藥物加上紫杉類藥物可進(jìn)一步提高早期乳腺癌術(shù)后輔助化療的療效。近幾年的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)多個輔助化療方案的療效。NCCN指南列舉以下方案供臨床醫(yī)生選擇：AC(多柔比星或環(huán)磷酰胺)、CE(表柔比星或環(huán)磷酰胺)、Tc(多西紫杉醇或環(huán)磷酰胺)、FAC(氟脲嘧腚或多柔比星或環(huán)磷酰胺)、FEC(氟脲嘧啶或表柔比星或環(huán)磷酰胺)、ACT(紫杉類)、FEC3-T3(多西紫杉醇)、TAC(多西紫杉醇或多柔比星或環(huán)磷酰胺)，也可以在GCSF支持下采用每兩周一次的劑量密集化療。根據(jù)國內(nèi)的實(shí)際情況，總結(jié)如下方案：如果腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的激素依賴性患者可選擇AC(CE)或Tc；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的三陰性患者可選擇FAC(FEC)或AcT；HER-2陽性(ICH+AK FISH陽性)患者選擇ACTH或TCH；HER-2陰性腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(St Gallen中高危)患者可選擇ACPI(紫杉醇周療) / D3(多西紫杉醇三周方案)，F(xiàn)EC3T3，TAC；也可以采用每兩周一次的劑量密集化療即ddAC4ddT4；或ddAddTddC。（4）內(nèi)分泌治療三苯氧胺(TAM)是乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床上應(yīng)用最多的藥物，可用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療、術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療以及高危健康女性預(yù)防乳腺癌。第三代芳香化酶抑制劑，如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦，明顯優(yōu)于TAM。新一代的芳香化酶抑制劑在乳腺癌術(shù)后輔助治療也取得顯著成效。（5） 分子靶向治療 赫賽汀是針對HER-2的單克隆抗體，是乳腺癌治療領(lǐng)域的第一個分子靶向藥物。治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有效率1530，在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域也取得很好療效。美國NCCN和中國cNCCN指南都將赫賽汀列入HER-2陽性乳腺癌輔助治療的推薦，治療選擇可以是化療后赫賽汀1年，ACTH或TCH。（6）術(shù)前輔助化療在當(dāng)今時代手術(shù)依然是乳腺癌治療的重要手段，術(shù)前輔助治療的合理應(yīng)用，改變了傳統(tǒng)模式，提高治療效果。新輔助治療適應(yīng)證是不適合手術(shù)的局部晚期乳腺癌、有保乳意愿的部分T2期患者。新輔助化療方案推薦含蒽環(huán)類(A)和紫杉類(T)藥物的方案，可以聯(lián)合也可以序貫使用。新輔助治療的周期數(shù)要根據(jù)不同病期和治療目的而定，嚴(yán)格的療效評價對決定后續(xù)治療時間非常重要。局部晚期患者有效的新輔助治療后，一般選擇改良根治術(shù)。新輔助治療前要明確病理診斷和分期治療前原發(fā)灶穿刺活檢，確定腫瘤組織ER、PR和Her-2狀態(tài)。新輔助治療后術(shù)后輔助治療，注意患者手術(shù)時分期已經(jīng)改變，所以應(yīng)該根據(jù)新輔助治療前的分期來決定輔助治療。14. 曲妥珠單抗耐藥機(jī)制：（1） PI3K/AKT信號通路過度激活 PI3K/AKT信號通路是ErbB受體激活的主要下游信號通路，所以該通路的狀態(tài)在決定曲妥珠單抗療效方面有著舉足輕重的作用，PI3K、PTEN和AKT是該信號通路上被研究最多的信號分子。 PI3K由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成，p85與磷酸化的表皮生長因子受體（EGFR）接合，而p110亞基能催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）磷酸化形成PIP3。25%的原發(fā)性乳腺癌病例中有pI3K亞基p110 a基因的突變。p110a的突變多發(fā)生于外顯子9和20上，這2個突變熱點(diǎn)的突變可導(dǎo)致PI3K催化活性增強(qiáng)。Berns等的研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA突變的乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療中預(yù)后不及PIK3CA未突變的患者。PTEN是一種作用正好與PI3K相拮抗的磷酸酶。PTEN催化PIP3脫去一個磷酸基團(tuán)，形成無信號傳遞活性的PIP2。Berns等應(yīng)用大規(guī)模RNA干擾的方法篩選乳腺癌曲妥珠單抗抗耐藥相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)PTEN對乳腺癌細(xì)胞的曲妥珠單抗耐藥性調(diào)節(jié)較明顯。Kortlever等利用基因敲除技術(shù)，抑制細(xì)胞內(nèi)PTEN蛋白的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)了PTEN表達(dá)下調(diào)能夠引起乳腺癌細(xì)胞對曲妥珠單抗耐藥性增強(qiáng)。蛋白激酶B（PKB），又稱AKT，在PI3K/AKT信號通路中起著樞紐性的作用，AKT接受PIP3分子的調(diào)節(jié)，而AKT則調(diào)控下游一系列的轉(zhuǎn)錄分子，抑制P21/Waf1/Cip1和P27/kip1蛋白的抑癌功能，激活mTOR蛋白。在多項(xiàng)研究中，未發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)有AKT基因的突變，但有報道發(fā)現(xiàn)AKT基因擴(kuò)增。AKT活性的增強(qiáng)則較常見，它可由上游信號增強(qiáng)引起。She等發(fā)現(xiàn)Her-2擴(kuò)增或PI3K突變的乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，AKT活性上升，而AKT抑制物AKTi-1/2能夠明顯抑制AKT的活性，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞凋亡或者細(xì)胞周期滯留于G1期。Chan等通過對曲妥珠單抗耐藥和非耐藥乳腺癌細(xì)胞的比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗作用于非耐藥乳腺癌細(xì)胞后，AKT磷酸化水平和蛋白表達(dá)水平降低，而耐藥細(xì)胞則沒有變化。（2） EerbB及其配體異常表達(dá) EGFR家族，又稱EerbB，共有4個成員，各個成員之間可以相互聚合形成二聚體，Her-2與HER3聚合形成的異二聚體能夠強(qiáng)烈激活PI3K/AKT信號通路。雖然有學(xué)者推測Her-2陽性乳腺癌細(xì)胞對曲妥珠單抗耐藥性的產(chǎn)生與Her-2表達(dá)下調(diào)有關(guān)，但多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)Her-2減少，而是發(fā)現(xiàn)EGFR表達(dá)上調(diào)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗和EGFR的酪氨酸激酶抑制劑，如埃羅替尼或吉非替尼，共同使用能夠抑制對曲妥珠單抗耐藥的細(xì)胞生長，EGFR/Her-2 酪氨酸激酶雙重抑制劑拉帕替尼單獨(dú)使用也能抑制曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞株的增殖。曲妥珠單抗耐藥株細(xì)胞表達(dá)生長因子的水平比非耐藥性細(xì)胞高。Ritter等18發(fā)現(xiàn)EGFR磷酸化水平增高，其配體TGF-過表達(dá)，若使用EGFR抗體西妥昔單抗，即能在一定程度上克服曲妥珠單抗的耐藥性。此外，還能檢測到曲妥珠單抗耐藥株細(xì)胞中heregulin表達(dá)升高，heregulin與HER3結(jié)合，可促進(jìn)Her-2/HER3二聚體的形成，且heregulin誘導(dǎo)形成的Her-2/HER3二聚體不受曲妥珠單抗的解聚作用影響。（3） Her-2或曲妥珠單抗被封閉 有文獻(xiàn)報道稱，曲妥珠單抗耐藥性與膜相關(guān)糖蛋白黏蛋白4（MUC4）表達(dá)升高有相關(guān)性，MUC4能與Her-2結(jié)合，并阻止曲妥珠單抗作用于Her-2。Nagy等將曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞株JIMT-1的MUC4基因敲除后，即可增強(qiáng)該細(xì)胞株對曲妥珠單抗的敏感性。 Her-2蛋白的相對分子質(zhì)量為185103，能被基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水解成相對分子質(zhì)量為110103的胞外段（ECD）和95103的膜相連段。ECD如被釋放到血液中，即可以與曲妥珠單抗結(jié)合，從而阻止曲妥珠單抗與細(xì)胞膜上Her-2的結(jié)合，降低曲妥珠單抗的抗腫瘤效果。另一部分與膜相連的Her-2蛋白仍然具有信號傳導(dǎo)功能，且其酪氨酸激酶活性被增強(qiáng)22。一項(xiàng)針對臨床實(shí)驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在曲妥珠單抗治療早期，若血液中Her-2 ECD的含量降低20%以上，則患者的預(yù)后比不降低的要好。（4）IGF-1R旁路活化PI3K/AKT信號通路 IGF-1R是一個跨膜的酪氨酸激酶受體，它激活的下游信號通路能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖。由于IGF-1R與Her-2及其他EerbB有共同的下游信號通路，所以IGF-1R可能通過旁路活化PI3K/AKT和RAS/MAPK信號通路，模擬Her-2激活信號通路，產(chǎn)生曲妥珠單抗耐藥性。已有研究證明，IGF-1R介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)增強(qiáng)與EGFR過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生拮抗吉非替尼耐藥性相關(guān)。Lu等將IGF-1R基因轉(zhuǎn)入SKBR3細(xì)胞中，使之過度表達(dá)IGF-1R蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IGF-1R過度表達(dá)的SKBR3細(xì)胞對曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性，而當(dāng)加入IGF結(jié)合蛋白3之后，SKBR3細(xì)胞對曲妥珠單抗的敏感性又恢復(fù)。但Kostler等通過對72例臨床病例的分析，發(fā)現(xiàn)IGF-1R的表達(dá)與臨床上對曲妥珠單抗治療的敏感度沒有相關(guān)性。15.曲妥珠單抗耐藥機(jī)制研究的最新進(jìn)展 Darpp-32是蛋白磷酸酶1（PP1）的抑制物，主要存在中樞神經(jīng)中，受到多巴胺受體D1的激活。Chan等發(fā)現(xiàn)具有曲妥珠單抗耐藥性的BT/Her(R)細(xì)胞內(nèi)Darpp-32 mRNA和蛋白表達(dá)水平上都有上調(diào)，因此，推測可能是Darpp-32的上調(diào)抑制了PP1的活性，從而使PP1的底物Akt持續(xù)磷酸化Akt活性增強(qiáng)。t-Darpp是Darpp-32被截短后的一種形式，t-Darpp在結(jié)腸癌、食管癌、乳腺癌和前列腺癌等上皮細(xì)胞腫瘤中均有過度表達(dá)。t-Darpp過度表達(dá)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗凋亡特性，但其具體機(jī)制尚待研究。而Gu等27檢測BT/Her(R)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Darpp-32的表達(dá)并沒有增強(qiáng)，只是t-Darpp過度表達(dá)。之后，Gu等將t-Darpp和Darpp-32基因轉(zhuǎn)入Her-2表達(dá)陽性的SK-Br-3細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只轉(zhuǎn)入t-Darpp基因的細(xì)胞獲得耐藥性，而與Darpp-32共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞能夠抑制t-Darpp介導(dǎo)的耐藥性。16.、拉帕替尼的作用機(jī)制 人類EGFR家族包括4個成員，即Herl(EGFR)、Her2、Her3和Hell4，它們具有相似的結(jié)構(gòu)，由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成。其配體(EGF)與受體結(jié)合形成二聚體(EGFREGFR)或異二聚體(Her2EGFR)，可引起受體構(gòu)象改變。酪氨酸激酶利用ATP自磷酸化酪氨酸殘基而激活，繼而激活下游R鵲-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和P13KAkt通路等，調(diào)控細(xì)胞生長、分裂和增殖。但Her2沒有已知的配體，其優(yōu)先與受體家族中的其他成員形成異二聚體，參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)。Her3有6個P13K結(jié)合位點(diǎn)，是P13K的有力激活子，其本身缺乏激酶活性，而是與Her2形成異二聚體，介導(dǎo)信號傳導(dǎo)。Her2與EGFR關(guān)系最為密切，Her2通過增加EGFR與EGF的親和性，減少降解，增強(qiáng)EGFR信號傳導(dǎo)活性；而EGF誘發(fā)的EGFR激活，導(dǎo)致Her2與EGFR形成異二聚體而激活。因此，Her2是EGFR最常見的異二聚體伙伴。拉帕替尼通過氫鍵可逆地結(jié)合到EGFR和Her2酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)上，阻止ArIP結(jié)合到酪氨酸激酶區(qū)，抑制酪氨酸激酶的自磷酸化和激活。拉帕替尼還抑制EGFR和Her2的下游效應(yīng)子MAPK的激活，從而抑制細(xì)胞增殖。另外，拉帕替尼抑制Akt的激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加舊J。與單酪氨酸激酶抑制劑相比，拉帕替尼具有以下優(yōu)勢：(1)同時抑制EGFR和Her2，可以改變細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中信號過多的現(xiàn)象；(2)同時抑制EGFR和Her2，可對細(xì)胞生長起到協(xié)同抑制作用。 拉帕替尼口服耐受性好，并具有治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛力，腹瀉、皮疹、惡心、疲勞等是其最常見的毒副反應(yīng)，但多為1、2度。初步結(jié)果顯示，單藥及聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her2陽性的乳腺癌有效，聯(lián)合用藥可以提高化療的療效。曲妥珠單抗治療有效的乳腺癌患者多在1年左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)，拉帕替尼也存在類似的問題，對于耐藥的具體機(jī)制以及如何克服或延緩耐藥等問題，尚有待于進(jìn)一步研究。敏感的生物學(xué)標(biāo)志物目前仍無法確定，尋找最有可能從拉帕替尼治療中受益的患者，實(shí)現(xiàn)個體化治療，也是今后需要解決的課題。目前已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果多為小樣本，可靠性不足。但是，隨著期和期臨床試驗(yàn)的不斷開展，拉帕替尼將會給乳腺癌的綜合治療提供更多的選擇。17. 乳腺癌發(fā)病的高危險因素：（1）月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲、絕經(jīng)年齡大于55歲 （2）生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于35歲、40歲未孕 （3）哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時間長短和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) （4）產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) （5）家族史：有家族乳腺癌史者23倍于普通人群 （6）其他：肥胖與脂肪飲食，有胸壁放療史，部分良性增生性乳腺疾病，絕經(jīng)后補(bǔ)充雌激素,在更年期長期服用雌激素可能增加乳腺癌的危險性等18.乳腺癌目前多采用的病理分型 （1）非浸潤性癌：也叫原位癌(導(dǎo)管內(nèi)癌、小葉原位癌及乳頭濕疹樣乳腺癌）。指癌細(xì)胞局限在基底膜以上。轉(zhuǎn)移很少，預(yù)后很好。（2）早期浸潤性癌：早期浸潤性導(dǎo)管癌、早期浸潤性原位癌。癌細(xì)胞侵及基底膜向間質(zhì)浸潤，仍是早期 （3）浸潤性特殊癌：包括乳頭樣癌、髓樣癌（有大量淋巴細(xì)胞浸潤）、小管癌、腺樣囊性癌、粘液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細(xì)胞癌、乳頭濕疹樣癌。分化高，預(yù)后較好 （4）浸潤性非特殊癌：包括浸潤性小葉癌、浸潤性導(dǎo)管癌、硬癌、單純癌、髓樣癌（無大量淋巴細(xì)胞浸潤）、腺癌。此性分化低，預(yù)后差。其中硬癌最多見，占60%。（5）其他罕見型 纖維腺瘤癌變、富脂質(zhì)癌、乳頭樣瘤癌變19. 乳腺癌TNM分期：Tx 原發(fā)腫瘤無法評估 To 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌(包括小葉原位癌及導(dǎo)管內(nèi)癌)； Tl 腫瘤最大徑小于2cm Paget病局限于乳頭，乳房未捫及腫塊T1mic腫瘤最大徑小于01cm T1a 腫瘤最大徑0，1cm-05cmT1b腫瘤最大徑05cm-1cm T1c 腫瘤最大徑1Cm-2cmT2 腫瘤最大徑2cm-5cm T3 腫瘤最大徑超過5cmT4 腫瘤任何大小，直接侵犯胸壁和皮膚 T4a 腫瘤直接侵犯胸壁T4b乳房表面皮膚水腫(包括橘皮樣水腫)，皮膚潰瘍或腫瘤周圍皮膚有衛(wèi)星結(jié)節(jié)，但不超過同側(cè)乳房T4c 包括T4a及T4b， T4d 炎性乳腺癌注：皮膚粘連、乳頭回縮或其他皮膚改變除了T4d外，可以出現(xiàn)在T1、T2、T3中，不影響分期。 Paget病時如乳房內(nèi)有腫塊則按照腫瘤大小區(qū)分。胸壁指肋骨、肋間肌及前鋸肌，不包括胸肌。N 區(qū)域淋巴結(jié) N0:同側(cè)腋窩淋巴結(jié)無腫大 N1:同側(cè)腋窩有腫大淋巴結(jié),但可推動 N2:同側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)彼此融合,或與周圍組織粘連 N3:有同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)和或胸骨旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M0:無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(