冠心病治療的沖突和策略課件

ZHOUYu JieMD PhD FACC FHRS FSCAIBeijingAnZhenHospital CapitalMedicalUniversity BeijingResearchInstituteonHeartandLungDisease 冠心病治療的沖突與現(xiàn)行策略 關注冠心病治療引發(fā)的藥物源性出血不同抗血小板藥物的出血并發(fā)癥比較 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 CAPRIE 氯吡格雷與阿司匹林對缺血事件患者應用的安全性比較 單獨應用氯吡格雷其出血事件發(fā)生率略低于單獨應用阿司匹林 阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷與單藥治療的安全性評價 8項大型隨機對照試驗 91744例患者 BowryDKetal AmJCard2008 101 960 66 雙聯(lián)抗血小板較單聯(lián)治療無論在短期還是長期均會增加出血危險 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療與單藥應用出血發(fā)生風險比較 納入18項隨機對照試驗共129314例患者的薈萃分析 SerebruanyVLetal Fund22 315 21 急性心肌梗死后患者出血風險與抗血小板治療之間的關系 SorensenReaal Lancet2009 374 1967 74 單獨應用氯吡格雷或維生素K拮抗劑出血發(fā)生率均高于單獨應用阿司匹林 PLATO 替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者中安全性對比 WallentinLal NEnglJMed2009 361 1045 57 在累積缺血事件發(fā)生率方面替格瑞洛高于氯吡格雷 WallentinLal NEnglJMed2009 361 1045 57 PLATO 替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者中安全性對比 WiviottSD etal NEJM2007 15 357 20 2001 15 TRITON 普拉格雷與氯吡格雷在ACS患者中療效與安全性的比較 非CABG相關出血事件 WiviottSD etal NEJM2007 15 357 20 2001 15 TRITON 普拉格雷與氯吡格雷在ACS患者中療效與安全性的比較 老年ACS患者長期抗血小板治療安全性評價 一項共納入9326例患者的隨機對照試驗 MatthewT Roeetal Circulation 2013 128 823 833 雙抗中應用普拉格雷出血發(fā)生風險高于氯吡格雷 特別是在老年患者 年齡 75歲 當中 防治措施 ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST segmentelevation 指南推薦 ESC 關于出血并發(fā)癥 ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST segmentelevation 指南推薦 ESC 關于出血并發(fā)癥 用CRUSADE出血風險預測模型 對患者出血風險個體化評估 根據(jù)評分分為很低危 50 采用TIMI GUSTO BAIRC方法對出血情況定義分類 根據(jù)使用藥物和出血嚴重程度 停用抗血小板藥物或輸注血小板 小出血可在充分治療基礎上不停用抗血小板治療 嚴密觀察 大出血患者 除通過特殊止血方法充分控制的患者 推薦停用和 或 中和抗凝和抗血小板治療胃腸道出血高?；颊叻每寡“逅幬?聯(lián)合應用質(zhì)子泵抑制劑 PPI 或 2受體拮抗劑 潰瘍病活動期或幽門螺桿菌陽性者 先治愈潰瘍病并根除幽門螺桿菌雙聯(lián)抗血小板治療時 如需合用PPI 建議連續(xù)使用不超過6個月 此后可換用H2RA或間斷使用PPI輸血對預后可能有害 只有在充分個體化評估后實施 血液動力學穩(wěn)定 紅細胞壓積 25 或血紅蛋白水平 70g L患者不應輸血 2013抗血小板治療中國專家共識臨床推薦 中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會中華心血管病雜志 2013 4 3 183 194 SubherwalSetal Circulation 2009 119 1873 1882 CRUSADE出血風險評分 CRUSADE評分來自于CRUSADE注冊研究 共納入71277例患者 其后在17857例患者中得到驗證2011ESCNSTE ACS管理指南首次推薦了CRUSADE評分用于評估ACS患者院內(nèi)出血風險 CRUSADE評分越高 患者出血的風險就越高出血評分 30分的中高危患者死亡風險較無出血患者升高2 3倍 SubherwalSetal Circulation 2009 119 1873 1882 CRUSADE出血風險評分 缺血風險與出血風險升高相并行 兩個評分系統(tǒng)評價指標有四項接近 GRACE危險評分心率心衰 Killip分級 收縮壓血肌酐年齡心肌壞死標志物心跳驟停心電圖ST段變化心衰壓酐 齡死停電 CRUSADE出血風險評分心率充血性心力衰竭收縮壓肌酐清除率性別糖尿病血球壓積既往血管性疾病史心衰壓酐 別尿球史 氯吡格雷 奧艾蘭潘雷 究竟您選誰 消化道出血發(fā)生的預防 早期評估識別高危人群 抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識 2012年更新版 評估抗血小板適應癥 評估消化道出血風險 符合下列 1項 消化性潰瘍及并發(fā)癥史消化道出血史雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療 檢測HP 如陽性則給予治療 下列 2項危險因素 年齡 65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管返流病 預防性應用PPI或H2RA 否 是 停用抗血小板藥物 權衡利弊 抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識 2012年更新版 阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制劑 只有補充新鮮血小板才能緩慢逆轉(zhuǎn)如要立即糾正抗血小板作用 需輸注血小板 建議劑量為1 2個單位 機采血小板每200ml含2 5 1011個血小板 輸血適應證 血液動力學異常 低血壓 或嚴重貧血 嚴格掌握輸血適應證 血液動力學穩(wěn)定 紅細胞壓積 25 或HB 70g L時 暫不輸血內(nèi)鏡下治療時 明確適應癥 評價患者疾病及內(nèi)鏡操作出血危險內(nèi)科治療無效轉(zhuǎn)入外科手術止血治療 對于嚴重出血者經(jīng)判斷需要停藥者 2009年 急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者的抗血小板治療中國專家共識 結(jié)腸息肉 NBIg光學染色窄帶成像圖片 活檢后出血鈦夾止血 鈦夾成功止血 十二指腸球后壁出血可見血管殘端出血 十二指腸降部可見紅色血跡 鈦夾夾閉出血血管殘端內(nèi)鏡下鹽水沖洗創(chuàng)面清晰視野 夾成功止血 It sallaboutbalancing 血管的火山爆發(fā)是ACS始動環(huán)節(jié)動脈粥樣斑塊破裂 血栓形成的基質(zhì) 動脈粥樣硬化最新認識 定義 慢性 多發(fā) 炎性 壁性病變實質(zhì) 血管壁 血流和血液有形成分 多發(fā)異常相互作用病理生理過程進行性病變 人為干預可使其發(fā)展減緩 靜止甚或消退 動脈粥樣硬化血管鈣化鈣質(zhì)被動沉積或退行性病變 還是血管鈣化細胞有關的主動過程心臟事件 急性冠脈綜合征 并非粥樣斑塊不斷進展必然現(xiàn)象主要原因 斑塊破裂與血栓形成 動脈粥樣硬化最新認識 多病因?qū)W說的核心內(nèi)皮功能紊亂 oxLDL是主要的致病因子Ross理論AS發(fā)生與發(fā)展的每一環(huán)節(jié)均與炎癥有關粥樣斑塊慢性進展與斑塊裂痕有關粥樣斑塊快速進展與血栓形成有關 動脈粥樣硬化最新認識 粥樣斑塊破裂 急性冠脈綜合征溶栓治療 緩解缺血與相應癥狀PCI治療 改善癥狀與部分患者預后 冠心病研究走向那里 PCI與溶栓不能改變斑塊的生物學特性 斑塊不穩(wěn)定及斑塊破裂的可能性仍然存在病變血管壁而非管腔重點病因?qū)W研究與防治減少斑塊形成穩(wěn)定斑塊 冠心病研究走向那里 PCI 目前存在的主要問題 BMSDES 再狹窄 血栓 心絞痛 死亡 DES 主要局限 需要長期 有效的抗血小板治療仍有一定的支架內(nèi)再狹窄 ISR 發(fā)生率早 晚期支架內(nèi)血栓形成 內(nèi)皮延遲修復與支架貼壁不良 血管瘤的發(fā)生分叉病變?nèi)杂休^高的ISR發(fā)生率 四類降低冠心病死亡率藥物 同時使用上述4種藥物 可使總的危險性減少70 FonarowGC NEJM 2013 動脈粥樣硬化是血管壁的病變 后果是粥樣斑塊形成 導致管腔狹窄 斑塊破裂是急性冠脈綜合征發(fā)生的主要機制 多種因素可觸發(fā)斑塊急性破裂 研究斑塊破裂動物模型 積極探索穩(wěn)定斑塊的檢測與防治措施具有重要意義 21世紀的血管研究可望有所突破 臨床應用的第一代DES TAXUS Polyolefinderivative Paclitaxel Express Drug Polymer Stent Cypher PEVA PBMAblend Sirolimus BXVelocity Resolute BioLinx Zotarolimus Driver Drug Polymer XienceV VDF HFPcopolymer Everolimus Vision Stent 當前臨床應用的第二代DES 涂層可降解支架 Sirolimus ISARTEST BiolimusA9 BioMatrixNobori Axxess XTENT Sirolimus NEVO Sirolimus GenousBioengineeredRStent Everolimus BSC Synergy Sirolimus Meril Biomime 無載體藥物洗脫支架 YUKONVariousDrugs BioFreedomBiolimusA9 OptimaTacrolimus VESTAsyncSirolimus AmazonPaxPaclitaxel 促進內(nèi)皮化的DES Orbus EPCCapture Cellspecificpeptidelinkers Affinergy NanotexturedSurfaces ExampleofIrOx 分叉病變專用支架 Taxuspetal Abbottpathfinder YMedsidekick Devax BA9 True bifurcationdesigns Side branchdesigns Cappella Tryton MDT 藥物洗脫球囊 SeQuent PleasePaccocath Technology B Braun In PactInvatec Elutax AachenResonance DIOR EuroCor ClearWay Atrium Genie Acrostak Cricket Mercator 完全可吸收DES BVS REVA Biotronik BTI Igaki Tamai PLA Iodinatedtyrosine polycarbonate withPTX PAE salicylate withsirolimus Magnesium PLA everolimuscoat 完全可降解支架被稱為冠脈介入的 第四次革命 有可能主導未來的冠脈支架市場尚需回答的問題 支架降解的時間為多久才合適過早 則無法達到抵抗PTCA術后血管急性回縮的目的 且由于此時 正性血管重構(gòu) 尚未完全 支架降解產(chǎn)物極有可能造成血管狹窄過遲 則生物降解支架的臨床應用價值將大打折扣支架降解及其降解產(chǎn)物對靶血管和人體的影響 完全生物可降解支架的長期有效性和安全性等 也需要更多的研究工作予以解決 46 關注微血管 開啟冠心病治療新篇章 從2013ESC指南看冠脈微血管的重要意義 新指南在定義 診斷評估及治療方面做了大量更新 1 TaskForceMembers etal EurHeartJ 2013Oct 34 38 2949 3003 2013ESC指南強調(diào)微血管功能障礙的重要性 擴大了SCAD的范圍 強調(diào)微血管功能障礙的重要性 強調(diào)PTP的重要性在PTP基礎上形成SCAD三步?jīng)Q策流程區(qū)分了診斷與評估流程更新了風險分層的方法和標準 推薦了針對微血管功能障礙的藥物治療簡化并微調(diào)了藥物治療推薦重新評估了冠脈血運重建的價值對特殊人群如女性 老年等的治療進行了關注和深入分析 47 2006年穩(wěn)定性心絞痛指南定義的穩(wěn)定性冠心病 左主冠脈狹窄 50 或1支 多個主要冠狀動脈狹窄 70 導致的由運動或應激引起的胸部癥狀 2013年穩(wěn)定性冠心病指南定義的穩(wěn)定性冠心病 重新定義了SCAD 擴大了疾病范疇SCAD 梗阻性 非梗阻性冠狀動脈疾病 固定或動態(tài)心外膜冠狀動脈狹窄微血管功能障礙局灶性或彌漫性心外膜冠脈痙攣以上機制可能重疊 并隨著時間的遷移改變導致的由運動或應激引起的胸部癥狀 1 TaskForceMembers etal EurHeartJ 2013Oct 34 38 2949 3003 48 主動脈近端血壓 毛細血管微靜脈遠端血壓 前小動脈 500 m 微小動脈 200 m 微小動脈 大型 直徑100 200 m 通過內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)血管舒縮反應 微小動脈 中型 直徑40 100 m 通過血管平滑肌上的感受器調(diào)節(jié)管腔壓力變化 從而調(diào)控血管舒縮又稱 肌源性控制 包括磷脂酶C KATP等 微小動脈 小型 直徑 40 m 通過心肌代謝活動調(diào)節(jié)血管舒縮反應 如一氧化氮 KATP等 1 HerrmannJ etal EurHeartJ 2012Nov 33 22 2771 2782b 冠脈微血管調(diào)節(jié)機制 冠狀動脈血流量是由主動脈和毛細血管床之間的壓力差驅(qū)動 并通過各種影響微循環(huán)的物理和神經(jīng)因素進一步調(diào)節(jié)微循環(huán)中最重要的生理機制在于通過心臟代謝控制血管張力 49 微血管功能障礙的機制 1 LanzaGA etal Circulation 2010Jun1 121 21 2317 25 2 CreaF etal EurHeartJ 2014May 35 17 1101 11 冠脈微血管功能障礙 加速因素更年期提前肥胖 炎癥和促氧化應激 風險因素高血壓血脂異常吸煙胰島素抵抗糖尿病 交感神經(jīng)興奮內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞功能障礙小動脈重塑 冠狀動脈粥樣硬化 冠脈血流儲備下降 微血管性心絞痛 心肌缺血 左心室功能障礙 Takotsubo綜合征 50 彌漫性缺血 缺血成點狀 SIG 2014 SL02V2 有效期 03 2015 微血管功能障礙表現(xiàn)為心肌點片狀缺血 1 LanzaGA etal Circulation 2010Jun1 121 21 2317 25 心外膜血管 前動脈 小動脈 導管血管 流量分布 代謝流量控制 心外膜 心內(nèi)膜 心內(nèi)膜 心外膜 心肌 心肌 冠脈微血管功能障礙 冠狀動脈狹窄 51 微血管功能障礙致心肌纖維化和左室功能下降 1 SangaralinghamSJ etal CircCardiovascImaging 2012Jul 5 4 518 24 C 左心室纖維化 P 0 05 圖A 微循環(huán)正常的冠脈血管影像圖B 微循環(huán)障礙的冠脈血管影像圖C 兩組左心室纖維化程度比較圖D 兩組左室EF值比較 左心室EF D P 0 05 A B Red epicardialvesselsBlue intramyocardialvessels 52 冠脈微血管病變涉及的患者人群廣泛 冠心病合并糖尿病3 心臟X綜合征3 女性冠心病4一半以上女性穩(wěn)定性心絞痛患者冠脈造影正?；蚍亲枞元M窄 PCI術后無復流 慢血流2約有5 50 的患者在PCI術后發(fā)生無復流現(xiàn)象 冠心病合并高血壓3 急性心肌梗死后1心梗后患者冠脈微血管病變的發(fā)生率為53 1 VanAssche etal JournalofCardiovascularMagneticResonance2011 13 Suppl1 P147 2 NiccoliG etal JAmCollCardiol 2009Jul21 54 4 281 92 3 CreaF etal EurHeartJ 2014May 35 17 1101 11 4 Thetaskforce 2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease addenda 53 傳統(tǒng)擴張冠脈大血管的治療方法對微血管障礙治療無效 冠狀動脈大血管 硝酸酯類鈣通道阻滯劑血運重建 微血管 1 MichaelA etal CircRes 1991 68 847 855 2 KuoIY etal JPhysiol 2011Feb15 589 Pt4 783 95 54 與心肌缺血相關的ATP敏感性鉀通道 血管平滑肌細胞膜上的KATP sarcolemmalKATPchannel sKATP 線粒體膜上的KATP mitochondrialKATP mitoKATP 55 冠狀循環(huán) 不僅關注大冠狀動脈 還要關注微血管不僅關注血管 還要關注心肌 線粒體 缺血性心臟病的管理 尼可地爾 56 尼可地爾對穩(wěn)定性心絞痛患者冠脈事件的影響 IONA隨機對照研究 作者 IONA研究組出版雜志 Lancet 2002Apr13 359 9314 1269 75 57 基線時10mg bid2周后20mg bid IONAStudyGroup Lancet 2002 359 9314 1269 75 5126名接受標準治療的高危穩(wěn)定性心絞痛患者 尼可地爾 20mg 治療組 n 2565 安慰劑組 n 2561 平均隨訪1 6年 數(shù)據(jù)記錄 主要終點 冠心病死亡 非致死性心梗 因心源性胸痛意外住院 隨機 雙盲 安慰劑對照研究 58 研究設計 IONA研究基線合并用藥情況 組間無差異 IONAStudyGroup Lancet 2002 359 9314 1269 75 59 尼可地爾顯著降低主要終點發(fā)生率 主要終點包括 冠心病死亡 非致死性心梗 因心源性胸痛意外住院 HR 0 8395 CI 0 72 0 97 IONAStudyGroup Lancet 2002Apr13 359 9314 1269 75 17 60 無事件發(fā)生率 尼可地爾 安慰劑 風險降低14 P 0 027 隨訪時間 年 HR 0 8695 CI 0 75 0 98 尼可地爾顯著降低所有心血管事件發(fā)生率 14 1 IONAStudyGroup Lancet 2002Apr13 359 9314 1269 75 所有心血管事件包括 心血管死亡 非致死性心梗 非致死性卒中 因短暫性腦缺血入院 因心源性胸痛意外入院 61 2013年ESCSCAD指南 7 1 3 3 5Nicorandil Nicorandilisanitratederivativeofnicotinamidethatcanbeusedforthepreventionandlong termtreatmentofangina 177andmaybeaddedafterb blockersandCCBs ItisEMAbutnotFDAapproved NicorandildilatesepicardialcoronaryarteriesandstimulatesATP sensitivepotassiumchannels KATP invascularsmoothmuscle IntheprospectiveImpactOfNicorandilinAngina IONA study overameanof1 6yearsin5126patientswithSCAD CVeventswerereducedby14 relativerisk0 86 P 0 02