利尿劑抵抗.doc

利尿劑抵抗開(kāi)始應(yīng)用利尿劑后，病人體重與身體內(nèi)鈉鹽量都下降，但是非常快就達(dá)到鈉鹽攝入與排泄的平衡，這一生理性抗利尿作用是機(jī)體對(duì)水鹽過(guò)度喪失的保護(hù)。假如這一平衡比治療目標(biāo)出現(xiàn)早，則會(huì)發(fā)生利尿劑抵抗（耐藥）。對(duì)利尿劑的治療反應(yīng)決定于藥物濃度與進(jìn)入尿液的時(shí)間過(guò)程。輕度心力衰竭病人即或使用小劑量利尿劑也反應(yīng)較好，因利尿劑從腸道吸收速度快，到達(dá)腎小管的速度也快；但是，伴隨著心力衰竭的進(jìn)展，因腸管水腫或者小腸低灌注，藥物吸收延遲；加之因腎血流與腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受到損害，所以當(dāng)心力衰竭進(jìn)展惡化時(shí)，經(jīng)常需要加大利尿劑劑量，最終，再大的劑量也無(wú)反應(yīng)，即出現(xiàn)利尿劑抵抗。這時(shí)，可以用下列方法克服：1、靜脈應(yīng)用利尿劑。如呋噻米持續(xù)靜滴（每小時(shí)15mg）。2、兩類或者兩類以上利尿劑聯(lián)合使用。3、應(yīng)用增加腎血流的藥物，如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺或多巴酚丁膠（1kg體重每min25微克）。非類固醇類抗炎藥可以抑制絕大部分利尿劑的利鈉作用，尤其是襻利尿劑，并且增進(jìn)利尿劑的致氮質(zhì)血癥傾向，要避免使用。導(dǎo)致真正難治性水鈉潴留的原因是頑固性心力衰竭導(dǎo)致的腎前性腎衰竭，這個(gè)時(shí)候最主要的治療方法是改善心功能，增加心排出量。ACE抑制劑對(duì)治療利尿劑耐藥的難治性水腫也很有效，能夠使體重降低、血清肌酐水平降低，預(yù)防低鈉血癥，其機(jī)制可能和心功能改善和血管緊張素刺激的口渴感、血管加壓素釋放與腎小管重吸收鈉受到抑制有一定的關(guān)系。利尿劑抵抗發(fā)生的原因利尿劑抵抗心力衰竭治療方法：在神經(jīng)體液內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療基礎(chǔ)上，靜脈用小中劑量多巴胺、多巴酚丁胺210/g(kgmin)，呋塞米注射液20100 mgd，每天維持 8 h，連續(xù)使用37 d，予低鹽飲食，常規(guī)監(jiān)測(cè)肝腎功能和電解質(zhì)，口服或靜脈酌情補(bǔ)充氯化鉀、氯化鈉。利尿劑抵抗是指心衰時(shí)，描述腎小管內(nèi)利尿劑濃度的對(duì)數(shù)與其利尿作用的S形曲線發(fā)生右移，最大利尿作用降低，從而出現(xiàn)顯著水鈉潴留，病情惡化，頑固性水腫、少尿，其在心衰患者中的發(fā)生率約為1/3 。其主要原因有：心衰時(shí)利尿劑藥物動(dòng)力學(xué)變化。隨著心衰的進(jìn)展，由于腸管水腫或小腸低灌注，藥物吸收延遲；加之由于腎血流和腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受到損害，利尿劑的藥物動(dòng)力學(xué)有所變化，呋塞米在尿液中峰濃度降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng) ，而吸收總量無(wú)顯著下降。腎功能受損。灌注不足及長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑引起遠(yuǎn)離襻利尿劑作用部位的腎小管上皮細(xì)胞代償性肥大，增加腎臟溶質(zhì)重吸收以及其他適應(yīng)機(jī)制，從而使利尿效果鈍化。低鈉血癥與水鈉潴留。由于遠(yuǎn)端腎小管鈉鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減弱和繼發(fā)性高醛固酮血癥，低鈉血癥通常伴 有利尿作用下降。低鈉血癥可能是由于利尿劑的應(yīng)用，尤其是噻嗪類，但更多的是由于嚴(yán)重心衰導(dǎo)致對(duì)渴感的刺激，并且非滲透性刺激血管加壓素系統(tǒng)，使自由水的排出受損；同時(shí)，由于血管緊張素和兒茶酚胺對(duì)近端小管的作用，刺激近端和遠(yuǎn)端小管對(duì)鈉鹽的重吸收，而且對(duì)心房利尿鈉肽的抵抗也加重了心衰時(shí)鈉潴留。有效動(dòng)脈血容量下降，這是因?yàn)樾牧λソ邥r(shí)心排血量和或外周阻力下降所致。藥物之間的相互作用如非甾體類抗炎藥物等也可能與利尿劑抵抗有關(guān)。 利尿劑抵抗定義：尋找一個(gè)確切的定義似乎有些困難，按臨床上理解，應(yīng)該是按一般規(guī)范使用利尿劑沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的效果，可以參照“激素抵抗”類似的概念來(lái)理解。腎科的利尿劑使用，主要集中在2個(gè)病種：腎病綜合征，慢性腎衰竭，（高血壓我看成是和心內(nèi)科公用的），劑型主要為袢利尿劑。對(duì)慢性腎衰竭患者而言，因?yàn)槟I臟結(jié)構(gòu)的破壞，腎小球萎縮，硬化，腎小管間質(zhì)萎縮等，造成利尿劑的作用靶點(diǎn)喪失，此外，腎單位的血供下降，血液中達(dá)到靶點(diǎn)的藥物劑量也隨之下降，在腎衰竭的晚期，這可能是利尿劑抵抗的主要原因，這種改變只能靠增加藥量來(lái)達(dá)到利尿的目的，這種利尿劑抵抗對(duì)于臨床的研究意義不是很大，也是腎科醫(yī)師容易忽視這個(gè)問(wèn)題的原因之一。但是，在臨床上，還存在在一大部分患者，腎功能正常，或輕到中度損害，這個(gè)時(shí)候出現(xiàn)的利尿劑抵抗就更值得我們深思。首先，使用利尿劑時(shí)，患者的血容量狀態(tài)對(duì)藥效有著很大的影響。血容量不足，利尿效果不好，這點(diǎn)我想大家應(yīng)該能夠理解，源頭上的“水”少了，再怎么利也效果不好啊！有些患者臨床表現(xiàn)為浮腫，貌似容量負(fù)荷較大，但因?yàn)榇罅康囊后w儲(chǔ)留在組織間歇，造成事實(shí)上血管內(nèi)的低血容量，這個(gè)時(shí)候使用利尿劑，不僅效果不好，而且容易加重低血容量狀態(tài)，引起腎功能惡化，此時(shí)還有另外一只手在助紂為虐：RAAS。低血容量會(huì)激活RAAS系統(tǒng)腎血管收縮腎血流量下降血液中到達(dá)靶點(diǎn)的藥量。其次，低蛋白血癥。袢利尿劑在體內(nèi)需要和白蛋白結(jié)合，只有結(jié)合的袢利尿劑才能發(fā)揮生物學(xué)作用，低白蛋白血癥的時(shí)候，結(jié)合的利尿劑減少，這樣利尿作用也會(huì)相應(yīng)減弱。提到低蛋白血癥就不得不提到與之關(guān)系密切而同樣影響利尿劑效果的臨床征象：大量白蛋白尿。歷經(jīng)千辛萬(wàn)苦達(dá)到作用靶點(diǎn)附近的利尿劑們，本準(zhǔn)備大展身手，但不幸的是，當(dāng)尿中白蛋白含量很高的時(shí)候，這部分利尿劑又重新被白蛋白綁上戰(zhàn)車，跨不過(guò)這離勝利僅有的一步之遙。那么，是不是尿中沒(méi)有白蛋白“搶親”，利尿劑就一定能得償所愿呢？答案仍然是：NO。袢利尿劑要發(fā)揮作用，就必須在近端小管通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入小管液，而轉(zhuǎn)運(yùn)利尿劑的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并不是特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，除了利尿劑之外，還轉(zhuǎn)運(yùn)其他物質(zhì)，比如青霉素等，如果同時(shí)使用這些藥物的話，那只能和利尿劑說(shuō)對(duì)不起了，“哥們，看誰(shuí)本事大能擠進(jìn)去了撒”。 對(duì)于腎病綜合征而言，利尿劑抵抗可能還和腎小管的重吸收增加有關(guān)。除了上面提到的競(jìng)爭(zhēng)性爭(zhēng)奪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物外，其他可以引起利尿劑抵抗的藥物，比較公認(rèn)的主要是非甾體類藥物，即NSAID。此外，酸堿失衡據(jù)稱也會(huì)影響利尿劑的作用。利尿劑抵抗，還有很重要的一點(diǎn)：水鈉潴留。具體的機(jī)制很復(fù)雜（個(gè)人感覺(jué)，因?yàn)槲乙矝](méi)有一直弄通，所以就不拿出來(lái)糊弄人了，誰(shuí)要是能講的通俗易懂，咋啥也不說(shuō)了，上分）。這里需要理解一個(gè)名詞：利尿劑阻斷。所謂利尿劑阻斷，就是說(shuō)在使用袢利尿劑之后，機(jī)體自發(fā)的一個(gè)代償性儲(chǔ)鈉過(guò)程。所以，不能一邊利尿，一邊還“補(bǔ)鈉”，這樣的話，剛“尿”出去的一點(diǎn)鈉水，很快就會(huì)被“補(bǔ)”起來(lái)！所以要限制鈉攝入。不過(guò)如果限過(guò)頭，出現(xiàn)低鈉血癥，那又不行，低鈉時(shí)，利尿劑的效果直線下降.獨(dú)木橋難走扯了這么多，大家對(duì)利尿劑的抵抗應(yīng)該也有一個(gè)初步的認(rèn)識(shí)了，最后簡(jiǎn)單總結(jié)下經(jīng)常用來(lái)解決利尿劑抵抗的辦法： 1、 基本處理：糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充血容量，治療原發(fā)病，限鹽。 2、 停用相關(guān)藥物，比如NSAID 3、 糾正酸堿平衡紊亂 4、 糾正低鈉血癥 5、 加大利尿劑劑量 6、 持續(xù)靜脈輸入利尿劑 7、 聯(lián)合用藥：噻嗪類、保鉀類、袢利尿劑。 8、 有報(bào)道，激素使用后再用利尿劑效果好利尿劑臨床應(yīng)用進(jìn)展利尿劑泛指一類通過(guò)增加尿液溶質(zhì)及水分排除而減少細(xì)胞外液量的藥物。其廣泛應(yīng)用于臨床治療各種原因引起的機(jī)體水鈉潴留。作為一名臨床醫(yī)師，熟悉利尿劑作用機(jī)制及特點(diǎn)，并合理正確使用，十分必要。一、利尿劑的分類及作用機(jī)制根據(jù)利尿劑的作用部位分不同分為四大類：(1）作用于近曲小管的利尿劑：如乙酰唑胺，美托拉宗；(2)作用于髓袢升支粗段：如呋塞米，托拉塞米；(3)作用于遠(yuǎn)曲小管近端皮質(zhì)部：如噻嗪類；(4)作用于集合管的利尿劑：如氨本蝶啶，螺內(nèi)酯。二、機(jī)體對(duì)利尿劑的若干反應(yīng)(一)利尿劑“剎車現(xiàn)象”利尿劑可引起機(jī)體的代償機(jī)制，減少腎臟鈉、水的排泄。在正常人或腎病患者，口服首劑呋塞米可引起6小時(shí)利鈉利尿，隨后18小時(shí)又回到服藥水平，在攝鈉較多情況下，每次服呋塞米24小時(shí)內(nèi)即可達(dá)到平衡，維持原來(lái)體重，即稱為利尿劑“剎車現(xiàn)象”。引起“剎車”現(xiàn)象的機(jī)制：(1)提供到呋塞米作用部位的NaCl減少；(2)呋塞米抑制髓袢重吸收NaCl降低；(3)遠(yuǎn)端腎小管重吸收NaCl增加。針對(duì)利尿劑“剎車”現(xiàn)象，臨床使用利尿劑應(yīng)注意：(1)限制鈉鹽攝入：即使使用強(qiáng)效襻利尿劑，為減少利尿后鈉潴留，也應(yīng)嚴(yán)格限制鈉鹽攝入；(2)長(zhǎng)期使用一種利尿劑，療效下降時(shí)，應(yīng)換用另一種可能有效；(3)不可突然停藥；(4)持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的給藥方式較短時(shí)間大劑量給藥療效好(二)利尿劑抵抗當(dāng)使用充分劑量利尿劑之后，水鈉潴留仍無(wú)改善，稱為利尿劑抵抗。引起利尿劑抵抗的原因：(1)原發(fā)病治療不充分；(2)鈉鹽攝入過(guò)多；(3)循環(huán)血容量不足；(4)利尿劑可引起一系列神經(jīng)、體液因子改變；(5)其他藥物影響：如NSAIDS(6)利尿劑抵抗常伴有代堿。處理利尿劑抵抗的對(duì)策：(1)基礎(chǔ)疾病的治療；(2)嚴(yán)格限鹽；(3)采用長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)作用的給藥方式，如小劑量多次給藥或持續(xù)靜脈給藥；(4)不同作用部位機(jī)制的利尿劑聯(lián)合使用；(5)合用ACEI藥物(6)及時(shí)糾正低鉀性代堿；(7)其他：臥床休息，餐后用藥(三)利尿劑引起的體液因子及神經(jīng)調(diào)節(jié)改變： 1RAAS系統(tǒng)的激活 2增加前列腺素的合成和釋放 3誘導(dǎo)AVP的釋放 4交感神經(jīng)興奮性增加，兒茶酚胺釋放增加四利尿劑的副作用1容量不足；2電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂(低鉀、低鈉、低鈣、低鎂、代堿)；3高血糖、高血脂、高尿酸；4耳毒性(呈劑量相關(guān)性，早期多數(shù)可逆)；5惡性腫瘤(長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑后腎細(xì)胞瘤發(fā)生率為50；噻嗪類是結(jié)腸癌死亡的獨(dú)立高危因素)。五利尿劑的臨床應(yīng)用：利尿治療原則及注意事項(xiàng)：(1)限制鈉鹽攝入是利尿治療的基礎(chǔ)；(2)利尿力避過(guò)快過(guò)猛，從小劑量開(kāi)始，逐漸加量；(3)增加利尿劑劑量可提高利尿強(qiáng)度；(4)通過(guò)改進(jìn)用藥方法，以增加療效： 延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；不同作用機(jī)制(部位)的利尿劑聯(lián)合使用；間歇用藥；(5)關(guān)注利尿劑的不良反應(yīng)(6)重度難治性水腫可借助血液凈化超濾脫水 (一)利尿劑在高血壓中的應(yīng)用 利尿劑是治療高血壓的一線用藥之一，臨床上選用：氫氯噻嗪(小劑量：12525mgd)和吲達(dá)帕胺。其降壓機(jī)制主要為利尿排鈉、減少血容量，另還有減少血管壁Na，擴(kuò)張血管的作用。吲達(dá)帕胺擴(kuò)血管作用強(qiáng)于其利尿作用。(二)利尿劑在心衰中的應(yīng)用 利尿劑是治療有癥狀性心力衰竭的重要藥物，但利尿劑在心衰治療中容易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)。用在心衰中的利尿劑是一把“雙刃劍”，并且容易產(chǎn)生利尿劑抵抗。因此，對(duì)于心衰患者，利尿劑的使用更應(yīng)遵循科學(xué)、合理的原則。對(duì)于無(wú)癥狀患者(NYHA分級(jí)1)一般不使用利尿劑，有癥狀的、級(jí)患者選用噻嗪類利尿劑，癥狀嚴(yán)重的III、級(jí)病人使用襻利尿劑。利尿劑很少單獨(dú)使用，常與ACEI、地高辛等合用。在用藥方式選擇上，靜脈用藥優(yōu)于口服用藥，靜脈持續(xù)滴注優(yōu)于靜脈快速推注。(三)利尿劑在急性腎衰中的應(yīng)用ARF時(shí)利尿劑的作用尚無(wú)明確共識(shí)。以往認(rèn)為呋塞米能抑制腎小管的重吸收水鈉，減少腎小管上皮細(xì)胞氧耗量，減輕缺血導(dǎo)致的腎小管損傷。若在ARF早期給藥，大劑量的呋塞米可促進(jìn)部分缺血性ARF患者少尿狀態(tài)轉(zhuǎn)為非少尿狀態(tài)，降低對(duì)透析的要求，雖然非少尿者的死亡率低于少尿型患者的死亡率，但迄今尚無(wú)研究證實(shí)呋塞米能降低ARF患者的死亡率。近年多項(xiàng)研究表明：使用襻利尿劑在對(duì)ARF患者腎功能的恢復(fù)、是否接受透析治療和降低死亡率等方面并無(wú)益處，反而增加耳毒性。由于研究結(jié)果不一致，故臨床上ARF使用呋塞米時(shí)，可先給予試驗(yàn)劑量，如果患者對(duì)呋塞米治療無(wú)反應(yīng)，不應(yīng)重復(fù)給藥。同時(shí)在用藥時(shí)一定要注意維持足夠的有效血容量(四)利尿劑在慢性腎衰中的應(yīng)用CKD4、5期病人應(yīng)用袢利尿劑可減輕鈉負(fù)荷，特別是腎性高血壓伴有容量負(fù)荷過(guò)多者。KDOQI指南指出，大多數(shù)CKD降壓治療必須使用利尿劑。利尿劑還可防止應(yīng)用PAS阻斷時(shí)的高鉀血癥。在部分有一定殘余腎功能的尿毒癥透析病人，袢利尿劑仍可有一定利尿效應(yīng)，可嘗試性使用，以減輕透析脫水的負(fù)荷。(五)利尿劑在腎病綜合征中的應(yīng)用RSchrier對(duì)217例腎病綜合征患者容量測(cè)定的結(jié)果顯示：低血容量(僅占33)、高血容量(25)、正常血容量(42)。而低血容量患者并不適合單用利尿劑利尿消腫，故主張利尿劑治療腎病綜合癥時(shí)，首先應(yīng)判明血容量狀態(tài)，根據(jù)不同情況選擇相應(yīng)措施。鑒別高、低血容量狀態(tài)的方法有：(1)有嚴(yán)格限鹽、限水使用利尿劑史；血漿白蛋白(20g1)體位性低血壓、脈搏快、脈壓小等多位低血容量表現(xiàn)。(2)尿鈉、尿滲透壓、尿鈉排泄分?jǐn)?shù)(FeNa)，F(xiàn)eNa02提示低血容量對(duì)于正常高血容量患者應(yīng)依據(jù)水腫程度選擇治療措施。輕、中度：臥床休息、限鹽(2-3gd)