第二章 合成路線設(shè)計(jì)與合成方法-simplified.ppt

第2章合成路線設(shè)計(jì)與合成方法 2 1 1合成路線設(shè)計(jì)的意義有機(jī)合成大師R B Woodward 1965年諾貝爾獎(jiǎng)得主 在有機(jī)合成中充滿(mǎn)著興奮 冒險(xiǎn) 挑戰(zhàn)和藝術(shù) 著名有機(jī)合成化學(xué)家斯蒂爾 WCStill 一個(gè)復(fù)雜有機(jī)分子的有效合成路線的設(shè)計(jì)是有機(jī)合成中最困難的問(wèn)題之一 RobertB Woodward 1917 1979 R B Woodward 合成對(duì)象是不能變動(dòng)的 既不能單憑勤懇 也不能僅憑靈機(jī)一動(dòng)就進(jìn)行工作 而必須按照計(jì)劃來(lái)進(jìn)行 合成路線設(shè)計(jì)的重要性 Palytoxin Kishi 1994 VitaminB12 Woodward 1973 顛茄酮 tropinone 的合成 合成路線設(shè)計(jì)的重要性及其魅力R Willstatter 1915年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者 1896年完成 21步 總產(chǎn)率0 75 英國(guó)化學(xué)家R Robinson 1947年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者 1917年完成 3步 90 產(chǎn)率 美國(guó)哈佛大學(xué)的科里 E J Corey 教授 1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主 合成子法 SynthonApproach 如今已發(fā)展到利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)合成路線無(wú)機(jī)化合物和材料的合成來(lái)說(shuō) 現(xiàn)代合成設(shè)計(jì)的重點(diǎn)是分子設(shè)計(jì)和分子工程的應(yīng)用 當(dāng)代合成路線設(shè)計(jì) E J Corey 1928 2 1 2合成路線設(shè)計(jì)的基本方法 解決合成問(wèn)題時(shí)常采用的三種策略 原料決定 起始原料 反應(yīng) 目標(biāo)分子 反應(yīng)決定 反應(yīng) 目標(biāo)分子 起始原料 目標(biāo)分子決定 反向合成分析 2 1 3合成路線的評(píng)價(jià) 合理的反應(yīng)機(jī)理 即從單元反應(yīng)來(lái)分析應(yīng)該是可行的 其組合能夠達(dá)到合成所需化合物的目的合成效率高 即力求減少副反應(yīng)以提高產(chǎn)品的收率 合成路線簡(jiǎn)捷 反應(yīng)步驟的長(zhǎng)短直接關(guān)系到合成路線的經(jīng)濟(jì)性 一個(gè)每步產(chǎn)率為90 的十步合成 全過(guò)程的總產(chǎn)率僅為35 而五步合成 則總產(chǎn)率可提高為59 若合成步驟僅三步時(shí) 其總收率就升高為73 因而應(yīng)盡可能采用短的合成路線 原料 試劑等來(lái)源便宜豐富溫和的反應(yīng)條件和操作簡(jiǎn)便安全盡可能符合綠色合成的原則 原子經(jīng)濟(jì)性 無(wú)毒或少毒 污染盡可能少 2 2逆向合成法 Retrosynthesis 與合成子 Synthon 碳鏈的構(gòu)筑方法有三類(lèi) 利用碳負(fù)離子 親核試劑 電子給與體donor 與碳正離子 親電試劑 電子接受體acceptor 的結(jié)合 例如 利用碳中心自由基的偶合反應(yīng) 利用周環(huán)反應(yīng)來(lái)形成新的碳鏈或碳環(huán) 1 甲基負(fù)離子顯然為給電子的合成單元 被稱(chēng)作給電子合成子 簡(jiǎn)稱(chēng)d 合成子而甲基正離子顯然為接受電子的合成單元 被稱(chēng)作受電子合成子 簡(jiǎn)稱(chēng)a 合成子自由基反應(yīng)過(guò)程 可以看作兩個(gè)甲基自由基的結(jié)合 甲基自由基被稱(chēng)作自由基合成子 簡(jiǎn)稱(chēng)r 合成子具有合成子功能的試劑被稱(chēng)為該合成子的合成等價(jià)體 syntheticequivalents 2 2 2常見(jiàn)的a 合成子和d 合成子 a 合成子又可以細(xì)分為a0 an合成子 d 合成子分為d0 dn合成子 依照官能團(tuán)和活性碳原子的相對(duì)位置將合成子編號(hào)分類(lèi) a3 C3 C2 C1 FGd3 C3 C2 C1 FGFG functionalgroup d 合成子 d0合成子 ROH RSH失去一個(gè)質(zhì)子 d1 合成子 常用d1合成子的合成等價(jià)體有 CH3NO2 CH3SOCH3 CH3SO2CH3 HCN R3SiCH2Cl Ph3P CH2RX 硫葉立德試劑 和硫代縮醛等 d2 合成子 常用的合成等價(jià)體有 RCH2CHO RCH2COPh RCH2CO2Et CH2 CO2Et CH3COCH2CO2Et和CH2 CN 2等常用的強(qiáng)堿主要有 叔丁醇鉀 pKa 20 二異丙基胺鋰 LDA pKa 40 丁基鋰 pKa 40 氫氧化鈉 pKa 16 碳酸鉀 pKa 10 d2 合成子羰基化合物與堿作用 區(qū)域選擇性 具有活性 H的醛酮與伯胺反應(yīng)后形成的亞胺與LDA在醚類(lèi)溶劑中發(fā)生去質(zhì)子反應(yīng)后 形成的亞胺負(fù)離子也屬于d2 合成子 具有活性 H的羧酸與氨基醇反應(yīng)后可以得到2 噁唑啉 2 oxazoline d3 合成子及其合成等價(jià)體 環(huán)丙烷衍生物也可作為d3 合成試劑 a 合成子 受電子烷基合成子R 可以看作是由R X發(fā)生C X鍵異裂后產(chǎn)生的 羰基正離子是具有代表性的a1 合成子 其合成等價(jià)體包括酰氯 羧酸酐 羧酸 酰胺和黃原酸酯以及O 三烷基硅基硫代半縮醛 常見(jiàn)的a2 合成子主要有 羰基正離子和 羥基正離子 相應(yīng)的合成等價(jià)體是 鹵代羰基化合物和環(huán)氧乙烷及其衍生物 它們分別可以通過(guò)羰基化合物的鹵化或烯烴的氧化得到 此外 不飽和硝基化合物也是a2 合成子的合成等價(jià)體 常見(jiàn)的a3 合成子主要有 羰基正離子 相應(yīng)的合成等價(jià)體是 不飽和羰基化合物 不飽和羧基化合物和 不飽和腈 烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視為a3 合成子結(jié)構(gòu)特殊的環(huán)丙基甲基化合物可以充當(dāng)a4 合成子的合成等價(jià)體 2 2 3極性轉(zhuǎn)換 umpolung a 合成子的合成等價(jià)體 經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)后 可以轉(zhuǎn)化成d 合成子的合成等價(jià)體 反之亦然 所有導(dǎo)致合成子類(lèi)型改變的過(guò)程 被稱(chēng)作極性轉(zhuǎn)換 雜原子的交換 雜原子的引入 簡(jiǎn)單化合物的逆向合成分析 retrosyntheticanalysis 逆向合成分析的基本知識(shí)逆向合成分析 目標(biāo)分子 TargetMolecule C B 起始原料 StartingMaterial 合成路線 起始原料 StartingMaterial B C 目標(biāo)分子 TargetMolecule 目標(biāo)化合物的逆向合成分析 斷開(kāi) Disconnection 目標(biāo)化合物斷開(kāi)的合理性 b斷開(kāi)方式合理 a斷開(kāi)方式不合理 兩種斷開(kāi)均合理 但b優(yōu)于a 能最大程度地消除副反應(yīng)發(fā)生 逆合成導(dǎo)出的合成路線不止一種 應(yīng)認(rèn)真分析比較 得出最合理的路線 為了更加合理地對(duì)分子進(jìn)行切斷 常常采用下述手段 官能團(tuán)的連接和重排 connectionandrearrangement Con Rearr 官能團(tuán)的互換 functionalgroupinterconversion FGI 官能團(tuán)的添加 functionalgroupaddition FGA 官能團(tuán)的移去 functionalgroupremoval FGR 簡(jiǎn)單化合物的逆向合成分析 單官能團(tuán) 雙官能團(tuán)分子 1 2 雙官能團(tuán)分子有時(shí)需要通過(guò)FGI和FGR法進(jìn)行反合成分析 羥基羰基化合物以及 不飽和化合物的切斷 這類(lèi)化合物有如下切斷規(guī)律 切斷 鍵 碳加兩個(gè)氫 碳上變?yōu)轸驶?1 3 雙官能團(tuán)分子 通常可以利用a1 合成子和d2 合成子 可通過(guò)Claisen縮合反應(yīng)成鍵 在特定情況下 也可以用a2 合成子和d1 合成子的組合方式進(jìn)行切斷 1 4 雙官能團(tuán)分子通?？梢岳胊2 合成子和d2 合成子的組合方式進(jìn)行切斷 1 4 雙官能團(tuán)分子也可以通過(guò)a3 合成子和d1 合成子的組合方式進(jìn)行切斷 1 5 雙官能團(tuán)分子通常可以利用a3 合成子和d2 合成子的組合方式進(jìn)行切斷 Michael加成反應(yīng)是主要的手段 利用分子的對(duì)稱(chēng)性進(jìn)行切斷 鷹爪豆堿 杜冷丁 合成路線實(shí)例 合成路線設(shè)計(jì)的程序 認(rèn)出目標(biāo)分子的官能團(tuán)及其邏輯變化關(guān)系依據(jù)已知的可靠方法進(jìn)行切斷 必要時(shí)采用FGI產(chǎn)生合適的官能團(tuán)以供切斷a 由兩種官能團(tuán)結(jié)合形成的官能團(tuán) 先拆回原來(lái)的官能團(tuán)b C X鍵處c 1 n型的二基團(tuán)處d 鏈的分支處e 環(huán)內(nèi)處 利用成環(huán)反應(yīng) f 連接芳環(huán)與分子的其它部位的鍵g 緊鄰羰基的鍵必要時(shí)重復(fù)進(jìn)行切斷 以便獲取更易得的原料 2 3分子設(shè)計(jì)和分子工程 分子設(shè)計(jì)與分子工程的基本概念分子設(shè)計(jì)是指在已有有關(guān)結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系的理論指導(dǎo)下 以合成特定結(jié)構(gòu)或性能的化合物或分子聚集體為目標(biāo) 在原子和分子水平上對(duì)目標(biāo)物合成路線及其合成方法進(jìn)行設(shè)計(jì)的理論和方法 分子工程分子工程是將分子設(shè)計(jì)的思想與工程學(xué)原理相結(jié)合 按照某種特定需要 在分子水平上實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和施工 結(jié)構(gòu)主要代表原子在空間相互結(jié)合成分子或其他化學(xué)實(shí)體的方式我們還要考慮電子結(jié)構(gòu)和晶體缺陷等其他層次和類(lèi)型以及有關(guān)結(jié)構(gòu)的原理分子工程學(xué)是一個(gè)涉及物理 化學(xué) 材料 生物學(xué)以及微電子工程學(xué)的交叉學(xué)科 分子組裝所謂分子組裝是指按照分子工程原理 從原子和分子出發(fā) 由小到大 向上 smallupward 應(yīng)用化學(xué)合成和組裝等方式進(jìn)行操作 在較溫和的控制條件下分階段地將分子基塊 分子組元 有序地組裝出所需的分子聚集體 介觀體系 當(dāng)代的科學(xué)技術(shù)發(fā)展表明 比起零維的原子或離子來(lái) 分子聚集體的排列次序及組合方式 即物理上的所謂有序性對(duì)其性質(zhì)和功能有著重大影響 極性分子及其不同有序聚集體的分子取向示意圖 由一種取向轉(zhuǎn)成另一種取向 要采取分子組裝的方法 分子設(shè)計(jì)與分子工程的發(fā)展 現(xiàn)代有機(jī)合成的發(fā)展趨勢(shì)之一就是以分子識(shí)別作為設(shè)計(jì) 合成 組裝有機(jī)分子的基礎(chǔ) 所謂分子識(shí)別是指分子互補(bǔ)性 分子互補(bǔ)性使有機(jī)分子在弱作用力的推動(dòng)下能夠組裝為超分子聚集體 分子識(shí)別 或互補(bǔ)性 指導(dǎo)下的有機(jī)分子設(shè)計(jì) 無(wú)論我們是想模擬某個(gè)生物模型 還是要組裝某種納米材料 都要求我們對(duì)于模擬對(duì)象的作用過(guò)程及其分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有所了解 對(duì)互補(bǔ)的雙方 主體和客體 受體和供體 的結(jié)構(gòu)關(guān)系要有預(yù)先的設(shè)定 在設(shè)計(jì)分子的結(jié)構(gòu)時(shí) 要同時(shí)考慮它的功能 目前 分子設(shè)計(jì)主要應(yīng)用于藥物合成與功能材料的制備 生命科學(xué)和材料科學(xué)已進(jìn)入分子時(shí)代 分子設(shè)計(jì)在生命科學(xué)和材料科學(xué)中可以大顯身手 通過(guò)分子設(shè)計(jì) 可以提高尋找具有特定性質(zhì)或功能的分子或分子聚集體的命中率 藥物分子設(shè)計(jì)對(duì)創(chuàng)新藥物的研制十分重要 它可以使大量的篩選工作減少一些盲目性 它根據(jù)治療某種疾病的需要 采用數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的算法去尋找新型的藥物分子 并采用新發(fā)展從頭設(shè)計(jì)法 經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì) 合成 測(cè)活的多次循環(huán) 有可能得到能用于治療某種疾病的藥物 組合化學(xué)合成 CombinatorialChemistry 組合化學(xué)也稱(chēng)組合合成 它利用組合論的思想 將各種化學(xué)構(gòu)建單元 buildingblock 通過(guò)化學(xué)合成衍生出一系列結(jié)構(gòu)各異的分子群體 并從中作出優(yōu)化篩選 組合化學(xué)是應(yīng)生物學(xué)家建立起來(lái)的高通量篩選技術(shù)的需要而產(chǎn)生的 組合化學(xué)技術(shù)已經(jīng)給傳統(tǒng)的有機(jī)合成化學(xué)帶來(lái)了革命性的變化 是近年來(lái)科學(xué)上取得的重要成就之一 組合化學(xué)的基本原理 傳統(tǒng)化學(xué)中 化合物被單獨(dú)制備 組合化學(xué)中 起始原料范圍內(nèi)所有產(chǎn)物都有被制備的機(jī)會(huì) 組合化學(xué)不是單一的一種技術(shù) 它包含一系列的化學(xué)技術(shù) 它是一門(mén)交叉學(xué)科 以有機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ) 與生物化學(xué) 藥物化學(xué)密不可分 并涉及數(shù)學(xué) 物理和計(jì)算機(jī)多門(mén)學(xué)科而傳統(tǒng)有機(jī)合成方法是對(duì)單個(gè)分子分步合成 在數(shù)量上處于低層次的 合成速度太慢 無(wú)法滿(mǎn)足對(duì)化合物量的需要 組合化學(xué)的實(shí)例 組合化學(xué)將化學(xué)合成 組合理論 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)械手結(jié)合一體 并在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊用巧妙構(gòu)思 根據(jù)組合原理 系統(tǒng)反復(fù)連接 從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體 形成化合物庫(kù) compoundlibrary 然后 運(yùn)用組合原理 以巧妙的手段對(duì)庫(kù)成分進(jìn)行篩選優(yōu)化 得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué) 要合成大量的化合物 目