生物藥劑學(xué).doc

生物藥劑學(xué) 計(jì)劃12學(xué)時(shí) 第一章 概述 第二章 口服吸收 第二章 非口服吸收 第四章 分布 第五章 代謝 第六章 排泄第七章 相互作用第十七章 生物利用度 生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)第一章 生物藥劑學(xué)概述Biopharmaceutics, Biopharmacy一、含義與研究?jī)?nèi)容 長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為藥物在作用部位發(fā)生作用取決于其結(jié)構(gòu)專屬性，即藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了藥效，為了發(fā)揮預(yù)期的效應(yīng)必須尋找相應(yīng)的結(jié)構(gòu)。自60年代以來(lái)，隨醫(yī)藥科技的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到：含有相同量同樣化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，并不一定有相同的療效。例如：苯妥因鈉（抗癲癇藥，將輔料硫酸鈣改成乳糖，使吸收增加導(dǎo)致中毒）。因?yàn)樗幬锿队貌课徊⒉灰欢ㄊ亲饔貌课?，必須通過(guò)一定的生理過(guò)程，穿越機(jī)體某些部位，才能達(dá)到作用部位。藥物在機(jī)體內(nèi)的藥效不僅與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，而且還受到劑型因素和生物因素的影響。為了深入揭示藥物投用之后的體內(nèi)過(guò)程和各種影響因素就產(chǎn)生了生物藥劑學(xué)這門學(xué)科。1961年Wagner發(fā)表了一篇綜述文章，提出Biopharmacy這個(gè)名詞。定義： 生物藥劑學(xué)是研究藥物的體內(nèi)過(guò)程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素與藥效之間相互關(guān)系的科學(xué)。研究目的：正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的劑型處方和生產(chǎn)工藝，以保證用藥安全有效。是與治療直接有關(guān)的生命學(xué)科。涉及生物化學(xué)、藥理學(xué)、生物藥學(xué)等多種學(xué)科，互相滲透。二、藥物的劑型因素、生物因素 1劑型因素 不是指藥劑學(xué)中僅注射劑、片劑等劑型概念，而是廣泛地包括與劑型有關(guān)的各種因素。 （1）藥物的某些理化屬性 化學(xué)的：脂溶性、水溶性、分子量、解離度、絡(luò)合物、前體藥物、穩(wěn)定性等。 物理的：粒子大小、晶型、溶解度等。 （2）處方設(shè)計(jì) 輔料性質(zhì) 藥物相互作用 （3）劑型及制劑的工藝過(guò)程、操作條件如無(wú)味氯霉素有三種晶型（棕櫚酸酯）其中 A型 空間位阻小不易解離 無(wú)效 B型 空間位阻大胃腸易解離 有效 則控制工藝條件使生成B型。 （4）用藥方法：給藥途徑、給藥方案 2生物因素 可能造成藥物體內(nèi)過(guò)程差異的因素： 種 族 差 異 ：很明顯 性 別 差 異 ： 年 齡 差 異 ：嬰幼兒和老人與青壯年人有差異 生理病理差異：生理如妊娠 遺 傳 因 素 ：造成個(gè)體差異三、藥物體內(nèi)過(guò)程崩解，釋溶 分布 代謝產(chǎn)物 投用部位 機(jī)體 尿，糞 1吸收absorption，藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。 2分布distribution，藥物在血液與組織間可逆性轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 3代謝metabolism，在腸道菌叢和體內(nèi)酶系的作用下結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。生物轉(zhuǎn)化Biotransformation 4排泄excretion，藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程。 代謝和排泄通稱為消除elimination，藥物的體內(nèi)過(guò)程決定藥物濃度和靶部位的濃度，進(jìn)而影響藥效。如藥物的absorption決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與量。Distribution影響藥物是否能到達(dá)靶器官；metabolism and excretion關(guān)系藥物在體內(nèi)存在的時(shí)間。生物藥劑學(xué)Biopharmaceutics研究各種劑型給藥后，體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律，及影響體內(nèi)過(guò)程的因素。 Distribution, metabolism, excretion統(tǒng)稱為處置（disposition）。 Absorption, distribution, excretion統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）。 小結(jié)：1.舉例說(shuō)明了生物藥劑學(xué)的產(chǎn)生過(guò)程。2.重點(diǎn)講解了生物藥劑學(xué)的定義、目的。3.簡(jiǎn)單介紹了藥物體內(nèi)過(guò)程。思考題：1.試述生物藥劑學(xué)的含義和研究意義。2.劑型因素和生物因素分別包括什么內(nèi)容。 第二章 口服藥物的吸收第一節(jié) 藥物的胃腸道吸收 除靜脈注射給藥外，其它給藥途徑均存在藥物吸收過(guò)程。口服給藥時(shí)，藥物透過(guò)消化道的上皮細(xì)胞，進(jìn)入門靜脈或淋巴管，再轉(zhuǎn)運(yùn)至循環(huán)系統(tǒng)。 物質(zhì)通過(guò)生物膜的現(xiàn)象稱為物質(zhì)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membrane transport）。一、生物膜的構(gòu)造 Danielli模型：（1935年）生物膜的構(gòu)造主要是類脂雙分層夾在兩層蛋白質(zhì)間的模型，膜上有許多含水孔道。Singer and Nicolson模型：（1972年）生物膜液晶鑲嵌模型。認(rèn)為類脂雙分子層和蛋白質(zhì)并非靜止，而處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。蛋白質(zhì)有的嵌在中間。Wallach(1975)模型：晶格鑲嵌模型。脂質(zhì)能可逆的進(jìn)行無(wú)序（液態(tài)）和有序（晶態(tài)）的相變過(guò)程，更清楚的解釋了細(xì)胞膜既具有流動(dòng)性又能保持完整性和穩(wěn)定性。 表在蛋白（外在蛋白）：主要由親水性氨基酸組成，維持機(jī)體正常生理生化功能，使膜具有流動(dòng)性，引起細(xì)胞的變形活動(dòng)，吞噬作用，胞飲作用。 內(nèi)在蛋白（結(jié)合蛋白）：兩頭由親水性氨基酸，中間為疏水性氨基酸組成，嵌入甚至穿透整個(gè)脂質(zhì)雙分子層。 蛋白質(zhì)可以作為轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的載體，接受藥物的受體，能量的傳導(dǎo)，承擔(dān)極為重要的生理功能?？勺鰹楸谩６?、藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn) （一）被動(dòng)擴(kuò)散（passive transport） 存在于膜兩側(cè)的物質(zhì)服從濃度梯度即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱passive transport (diffusion)。是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。 兩條主要途徑： 類脂途徑：脂溶性物質(zhì)或未解離的分子型藥物溶解于膜的類脂中，從一側(cè)擴(kuò)散到另一側(cè)。細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn) 膜孔途徑：水分子和水溶性物質(zhì)可通過(guò)膜上含水孔道，細(xì)胞間連接處微孔擴(kuò)散。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)。 而一般解離型的大分子藥物很難透過(guò)類脂膜。 特點(diǎn)：1動(dòng)力是濃度梯度。 2不消耗體能。 3不需要載體。 4無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制和飽和現(xiàn)象。 透過(guò)生物膜的速度可用Fick方程表示： dc/dt=-DAk(Cs-C)/h D 擴(kuò)散系數(shù) A 擴(kuò)散面積 h 膜厚度 k油水分配系數(shù) Cs 胃腸道中藥物濃度，C血藥濃度。 令：透過(guò)系數(shù) DAk/h=P 擴(kuò)散速度dc/dt=PCs （二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 生物體內(nèi)一些必需的物質(zhì)如K+、Na+、葡萄糖和氨基酸等，通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，借助載體系統(tǒng)可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，稱主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。是一種逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，泵的方式。離子泵，通過(guò)內(nèi)在蛋白的構(gòu)象變化而實(shí)現(xiàn)，如鈉鉀泵，鈣泵。藥物溢出泵：細(xì)胞膜上的P糖蛋白（P-glycoprotein。PGP）可將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出細(xì)胞外。存在于腸上皮細(xì)胞膜中的PGP能將藥物從漿膜側(cè)泵回到粘膜側(cè)，這是一個(gè)逆吸收方向的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。所以，抑制PGP的表達(dá)可促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度。Vitamin E TPGS 是一個(gè)PGP inhibitor. 近年來(lái)用于藥物自乳化體系。例如抗HIV藥Amprenavir(Agenerase,APV),諾華公司新產(chǎn)品。特點(diǎn)：1逆濃度梯度。 2需消耗體能，細(xì)胞代謝自由能。 3需要載體及一系列中介物質(zhì)參與。 4有競(jìng)爭(zhēng)抑制和飽和現(xiàn)象。 5往往有部位特性，如核黃素在十二脂腸末段回腸段進(jìn)行吸收。 （三）促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion） 在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。 例 某些極性藥物，如季銨鹽、嗎啡衍生物等。 藥物+載體（帶相反電荷的粘蛋白等）結(jié)合成為中性復(fù)合物脂溶性被動(dòng)擴(kuò)散。 特點(diǎn)：1順濃度梯度。 2需要載體。 3不消耗體能。 4有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制。（四）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)是放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 胞飲（pinocytosis） 指攝取液態(tài)物 吞噬（phagocytosis） 指攝取固體顆粒狀物而言 高分子物質(zhì)，脂類等物由于與細(xì)胞膜上某種蛋白質(zhì)的特殊親和力而附于細(xì)胞膜上，這部分細(xì)胞凹陷入細(xì)胞形成胞飲小泡，脫離細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下段吸收較明顯。三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（三）胃腸道構(gòu)造與吸收部 位功 能特 點(diǎn)胃PH1-3儲(chǔ)蓄、消化、吸收、PH1-3不是吸收的主要部位，但表現(xiàn)時(shí)滯酸性藥物吸收液體藥劑可控制吸收（弱酸性藥）固體藥劑可控制崩解。靜止時(shí)形成皺壁、無(wú)絨毛小腸十二指腸PH4-5空腸PH6-7回腸為消化吸收的主要部位十二指腸吸收最旺PH4-5主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收部位長(zhǎng)度（占消化道60%），5-6m粘膜表面環(huán)輪狀皺壁和絨毛突起，上有微絨毛。占面積約為70m2。毛細(xì)血管、淋巴豐富。大腸盲腸（退化）結(jié)腸直腸肛門吸收水分、電解質(zhì)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生糞便栓劑吸收部位 上直靜肛門循環(huán)兩途徑 中、下靜1 無(wú)環(huán)輪狀皺壁和絨毛。2 短而粗。第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素一、胃腸液的成分和性質(zhì) 人每日分泌的胃液量約為1.52.5L，PH1.0利于酸性藥吸收，水和食物，疾病和藥物會(huì)影響其PH。 受胰腺分泌的胰液（PH7.68.2）中的碳酸氫根離子中和，小腸的PH較胃液高的多。通常5-7有利于堿性藥物吸收，大腸PH約8.38.4。胃腸道的酸、堿性環(huán)境影響解離度影響藥物吸收，也影響藥物的穩(wěn)定性。 胃腸分泌物粘蛋白、膽汁酸、消化酶及腸內(nèi)菌叢影響藥吸收和引起粘膜內(nèi)代謝，失活（例如：多肽、蛋白）。二、胃排空 胃內(nèi)容物從胃幽門部排至十二指腸稱胃排空。 由于多數(shù)藥物主要吸收部位在小腸，故藥物通過(guò)胃達(dá)到小腸的速度與藥物顯效時(shí)間，藥效強(qiáng)度及藥效維持時(shí)間均有密切聯(lián)系，一般胃排空快，藥物吸收也增快。 但主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥，若特征吸收部位多在小腸，則飽腹后胃排空緩慢，藥逐漸進(jìn)入吸收部位使吸收較完全。 排空速度與胃內(nèi)容物有關(guān)，一般： 內(nèi)容物稀體積排空速度如喝水速度 又使胃壁壓力，胃張力 固體，排空速度，飽腹后排空慢 粘度，排空速度 脂肪成分延持排空。 所以，空腹給藥，胃排出快，大部分藥物吸收也快，如撲熱息痛，空腹tmax=20，早餐后tmax=2h。三、食物的影響 1食物消化時(shí)，使消化道內(nèi)水分減小，粘度高，從而延緩固體制劑的崩解和溶出。 2食高脂肪食物能促進(jìn)膽汗分泌，增加血循環(huán)和淋巴液流速，可增加難溶性藥和吸收。如灰黃霉素進(jìn)高脂食物可增吸收。四、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響 口服藥物在胃、腸吸收后門靜脈肝體循環(huán) 藥物首先通過(guò)肝門系統(tǒng)受到代謝，這種進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過(guò)效應(yīng)”（first pass effect）。 首過(guò)效應(yīng)越大，藥效會(huì)受到明顯影響，血流量可影響胃吸收，所以飲酒增加吸收。 淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)大分子藥物的吸收起重要作用，淋巴液是由胸導(dǎo)管注入左鎖骨下靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，不經(jīng)肝，不受首過(guò)作用影響。第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素一、脂溶性與解離度 1脂溶性 由于大多數(shù)藥物的被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)生物膜，而只有脂溶性藥物才能通過(guò)生物膜的脂質(zhì)雙分子層，所以脂溶性是影響吸收的重要因素，脂溶性的指標(biāo)是油水分配系數(shù)。即一定量藥在油（氨仿、正丁醇、苯、乙酸乙酯等）和水中充分振搖后測(cè)兩相中藥量計(jì)算分配比（一般應(yīng)指出油相是什么），例如巴比妥與司可比妥的氯仿/水分配系數(shù)分別為0.7和50.7，結(jié)腸的吸收率分別為12%和40%。所以分配系數(shù)越高，吸收率越高。 但沒(méi)有水溶性，就不能在血液和組織液中分配，所以不僅具有一定脂溶性，也要有一定水溶性的藥物易吸收。 2解離度 對(duì)弱電解質(zhì)藥物解離度直接影響脂溶性，而環(huán)境的pH又直接影響解離度，即非離子型所占的比例由環(huán)境的PH和藥物的解離常數(shù)決定，這就是PH分配假說(shuō)。 可以用Henderson公式表達(dá)： 弱酸性藥 pKa-pH=log cu/ci 弱堿性藥 pka-pH= log ci/cu fu表示未解離的組分 fi表示離子型的組分 pka是一常數(shù)（解離常數(shù)），則PH改變，ci/cu改變，顯然酸性藥物在酸性中分子型多，如阿司匹林，pka=3.5，在胃液pH=1.5時(shí),log fu/fi=2，即99%以上是分子型，故其在胃中吸收良好。其在pH=6.5時(shí)，log fu/fi=-3，即僅有0.1%的藥物是分子型，但由于小腸的吸收面積很大，即使這樣，吸收仍然較好。故目前看來(lái)解離度不是影響吸收的主要因素，藥物在胃腸道中吸收機(jī)制復(fù)雜，并不都與體外的pH分配理論計(jì)算相一致。 二溶出速度Dissolution rate在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。1. 藥物溶出理論 Noyes-whitney方程dc/dt=DS(Cs-C)/hD擴(kuò)散系數(shù)，S固體表面積，h擴(kuò)散層厚度，Cs溶解度，C胃腸液或溶出介質(zhì)中的濃度，通常很小，迅速被血循環(huán)帶走，形成漏槽狀態(tài)（sink state）.由于(Cs-C)0，所以，溶出過(guò)程不斷進(jìn)行。溶出速度dc/dt與D，S，Cs成正比，與h成反比。溶出速率常數(shù) k=D/h dc/dt與k成正比. 固體制劑崩解溶解為單一分子吸收 故藥物在被生物膜吸收前，必須顯溶液狀態(tài)，固體制劑的溶解快慢直接影響藥物吸收的起始時(shí)間，吸收速度和程度，最終影響藥效。尤對(duì)難溶性藥物（溶解度0.11mg/ml）或溶出速率很慢的藥物及制劑，溶解往往成為吸收過(guò)程的限速過(guò)程。即影響吸收的最重要的階段。吸收速度受溶出速度支配，所以提高溶出速度，就可以加速吸收，提高溶出速度與粒經(jīng)，晶型，溶劑化成鹽等有關(guān)。2.提高溶出速率的方法成鹽提高溶解度 許多例子證明弱酸堿鹽的溶解度往往比其母體化合物快，如D860甲磺丁脲，溶解慢，成鈉鹽口服后一小時(shí)血糖水平顯著下降到70%不成鹽4hr才達(dá)70%。所以成鹽是提高溶出速率的有效辦法之一，尤其是難溶性藥物溶解為限速過(guò)程。提高溶出速率往往有利于吸收。微粉化 重量或體積相同的粉末，其表面積S隨粒子直徑的減少而增加，粒經(jīng)d與s的關(guān)系式為：S=6/dW/D 其中D密度 ， W 重量 設(shè)粒子成球形，重1g，密度為1g/cm3。則粒徑為0.1cm的1克粒子的表面積為60cm2。而粒徑減小到0.0001cm時(shí)，表面積為60，000cm2，可見(jiàn)，減小粒徑，即微粉化能有效地增大，暴露在溶解介質(zhì)中的表面積，而促進(jìn)溶解，這在制劑中是一很常用的手段，微粉化的辦法在散劑中已介紹。 由于機(jī)械的粉碎方法是有一定的限度的，所以近些年出現(xiàn)了一種新技術(shù)，叫固體分散法，即將藥物制成固體分散物，使藥物以微粒的形式分散于介質(zhì)中，可能有效地提高藥物溶出速率。 方法： 機(jī)械粉碎，固體分散法，難溶性藥與水溶性固態(tài)高分子化合物一起加熱熔融，快速冷卻。 控制結(jié)晶法：過(guò)飽和液，急攪下快速結(jié)晶，降溫，可得10以下微晶。 溶劑化物分子晶格中進(jìn)入幾個(gè)溶劑分子稱溶劑化物，如溶劑為水，稱結(jié)晶水，也稱水合物，一般有這樣的規(guī)律：溶解度溶解速度有機(jī)溶劑化物非溶劑化物水合物 如氨芐青霉素三水合物溶解度8mg/ml（無(wú)水物12 mg/ml），氫化可的松，1分子乙醇0.5分子丙酮化物，溶解度高，吸收比無(wú)溶劑化物快。但不是所有藥物都可以產(chǎn)生溶劑化物而且注意溶劑化物的穩(wěn)定性問(wèn)題，它容易吸水或失水。 4多晶型（polymorphism） 結(jié)晶條件不同 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同 結(jié)晶 晶型不同 這種現(xiàn)象叫多晶型現(xiàn)象，幾乎1/3以上藥物有這種晶型異構(gòu)。 將多晶型中可以分為三種類型，即穩(wěn)定型，亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，它們的理化性質(zhì)不同。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型不穩(wěn)定性 溶解度小大大 溶解速度慢較快快 熔點(diǎn)高較低低 熵（穩(wěn)定性）低較高高 生物活性小較大大 因此，兼顧穩(wěn)定性和生物活性常希望制備亞穩(wěn)定性藥物（生物利用度高）。 由于不同晶型有不同的溶解度和生物活性，因而產(chǎn)生了不同的吸收速度，從而引起了治療性的差異，如無(wú)味氯霉素有多晶型存在，有A、B、C三種晶型及無(wú)定型，其中B型與無(wú)定型有效，而A、C無(wú)效，故早在1965年美國(guó)FDA對(duì)其原料晶型A制訂了不得超過(guò)10%的標(biāo)準(zhǔn)。四環(huán)素有兩種晶型，比的溶解度在胃液中大1.3倍，在腸液中大2倍多，而且家兔實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，比的血濃高2倍左右。 控制不同的結(jié)晶條件可以引起晶型的轉(zhuǎn)變，如干熱、熔融、粉碎、結(jié)晶條件不同等，所以可以改變控制不同條件力求得到希望的晶型。 生制還是防止亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化，常添加一些表面活性的物質(zhì)或粘度大的介質(zhì)延緩晶型的轉(zhuǎn)變。 三藥物在胃腸道的化學(xué)穩(wěn)定性 某些藥物在胃液的酸性條件下失活，例如： 芐青霉素在PH2時(shí)，分解半衰期 4.4分鐘 在PH5時(shí)，分解半衰期 23hr所以對(duì)這類藥物胃中不穩(wěn)，腸中穩(wěn)定者可考慮制成腸溶制劑，在腸中不穩(wěn)定者可考慮其它措施，如成酯或前體藥物等。四藥物的生物藥劑學(xué)分類 （biopharmaceutics classification system, BCS）依據(jù)藥物的通透性和溶解特征，將藥物分成四大類：型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常是很好的。型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程，通過(guò)增加溶解度可改善藥物的吸收。型藥物通透性較低，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過(guò)程，可通過(guò)改善藥物的脂溶性來(lái)增加藥物的吸收。型藥物的溶解性和通透性均較低，藥物的水溶性和脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素，藥物的溶解度和油、水分配系數(shù)的變化可以改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和PGP藥泵機(jī)制可能也是影響因素。類別溶解度通透性高高低高高低低低第四節(jié) 劑型因素對(duì)藥物吸收的影響劑型對(duì)藥物吸收的影響，在有關(guān)章節(jié)已有敘述，在此作一歸納比較。一、劑型對(duì)藥物吸收的影響 口服與其它給藥途徑相比顯效慢，規(guī)律性差，這主要是因?yàn)槲改c道的影響。在口服劑型中比較吸收速度： 水溶液乳濁液、混懸液散劑膠囊劑普通片劑包衣片劑腸溶片緩降制劑 吸收速度之所以有差異，是由于有些劑型的吸收過(guò)程中少某個(gè)環(huán)節(jié)。 溶液劑中藥物以分子或離子分散在溶媒中，所以不存在溶解過(guò)程，故在口服劑型中吸收最快。 混懸劑中藥物的顆粒在吸收藥必須要溶解，故其影響因素比溶液劑多，如粒子的大小晶型，附加劑，分散媒的性質(zhì)，粘度等。 乳劑的生物利用度較混懸劑高，由于它的分散度好，有效表面積大，利于藥物的釋放和吸收。 散劑與混懸劑相似，也存在溶解問(wèn)題。 膠囊劑在胃中必須崩解，再溶解，但崩解比片劑快的多，囊殼破裂后，藥粉可迅速分散，故藥物釋放溶出快，吸收較好。 片劑，由于壓片時(shí)釋加了機(jī)械力，并片劑中加有粘合劑，故必須經(jīng)過(guò)崩解，溶出才能被吸收，故每個(gè)環(huán)節(jié)都對(duì)生物利用度有影響。 腸溶液片和緩解制劑的影響因素更多，所以我們力求在輔料，包衣材料和工藝因素上改進(jìn)以提高片劑的生物利用度。二、固體制劑的崩解與溶出 固體制劑體內(nèi)吸收過(guò)程（一）崩解 定義：系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)（中國(guó)藥典15min），全部崩解或溶散成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，均應(yīng)通過(guò)篩網(wǎng)。 意義：崩解是溶出的必要步驟，對(duì)易溶性藥物崩解是吸收的決定性步驟。 （二）溶出試驗(yàn) 對(duì)于難溶性藥物上述吸收過(guò)程中溶出是決定性的步驟，吸收量的多少?zèng)Q定于溶出的速度和程度。因此溶出是限速過(guò)程，崩解就不能反映內(nèi)在質(zhì)量，自60年代，提出了固體制劑的溶出度概念。 1溶出度 指固體制劑中藥物在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的速度和程度。 要求做溶出的藥物有二類： 難溶性藥 安全指數(shù)窄的藥物，作用強(qiáng)烈。 85版藥典 7種藥做溶出試驗(yàn) 90版藥典 44種藥做溶出試驗(yàn)95版藥典 119種藥做溶出試驗(yàn)USP XX-NF-XV/1980 60種藥做溶出試驗(yàn)USP XX-NF-XVI/1985 400種藥做溶出試驗(yàn)USP XX-NF-XVII/1990 462種藥做溶出試驗(yàn) 說(shuō)明這一質(zhì)量指標(biāo)越來(lái)越被重視。 2意義難溶性藥物，溶出是吸收的限速過(guò)程，所以，僅以崩解時(shí)限考察片劑質(zhì)量顯然不能完全反映片劑的內(nèi)在質(zhì)量，而溶出度在一定程度上能反映藥物的吸收情況，可做為固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量指標(biāo)。用溶出度參數(shù)描述藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；比較不同之計(jì)過(guò)程，工藝對(duì)制劑質(zhì)量的影響；尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，可以做為生物利用度的體外測(cè)定方法，可以預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收情況。 3測(cè)定方法 轉(zhuǎn)蘭法 中國(guó)藥典第一法漿 法中國(guó)藥典第二，三法 此外有 循環(huán)法 介質(zhì)：人工胃液，0.1mol/L鹽酸溶液 人工腸液，PH6.8磷酸緩沖液中國(guó)藥典規(guī)定轉(zhuǎn)蘭法（第一法）；漿法（第二法和第三法）。 4.測(cè)定原理 固體制劑在胃腸道的溶出，實(shí)質(zhì)是溶解擴(kuò)散過(guò)程。 S胃腸液與固體制劑按觸的表面積 Cs溶解度 C t時(shí)間胃腸液中藥物濃度 h 擴(kuò)散層厚度 D 擴(kuò)散系數(shù) D/h=k溶出速度常數(shù)溶出速度理論：Noyes-whitney 方程 dc/dt=ks(Cs-C)積分Ln（Cs/Cs-C）=kst 可見(jiàn)：t,C,Cs-C,Cs/Cs-C。即時(shí)間越長(zhǎng)，溶出量越大。 Cs-C,dc/dt 濃度差越大，溶出速度越快。 所以，測(cè)定原理是基于溶解擴(kuò)散原理，是溶出試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)的理論依據(jù)，我們從溶出原理探討影響溶出因素。 （1）介質(zhì)體積溶出的動(dòng)力是濃度差，減小C則可維持CsC，因此兩種途徑可保持較好的漏槽狀態(tài)；A、加大溶出介質(zhì)體積（250ml、500、1000ml） B、減少投藥量，要求不超過(guò)藥物溶解度的10-20% （2）溶出介質(zhì)種類依據(jù)：A：藥物吸收的部位，胃、腸，調(diào)PH梯度， B：藥物溶解度，特殊情況可用乙醇溶液，加表面活性劑。 （3）攪拌速度或流速與胃的蠕動(dòng)相當(dāng)。 提高轉(zhuǎn)速或流速意味著增大Cs與C之差，則使溶出速度加快，會(huì)造成與體內(nèi)吸收的相關(guān)性不同，所以應(yīng)調(diào)節(jié)到一個(gè)適當(dāng)?shù)乃健?（4）溫度溫度上升1，會(huì)使溶解度上升5%左右故應(yīng)恒定到體溫370.5。 （5）儀器裝置 轉(zhuǎn)蘭，漿葉或樣品的位置，有無(wú)吸附的氣體均能影響固體制劑的溶出速率，如氣體當(dāng)上升時(shí)會(huì)影響流型，當(dāng)吸附在篩網(wǎng)上會(huì)降低其孔隙率，當(dāng)吸附在片上會(huì)減少擴(kuò)散面積。所以美國(guó)藥典已要求要驅(qū)除有些藥物的氣體。振動(dòng)：儀器本身內(nèi)源性振動(dòng)和外源性振動(dòng)都會(huì)影響流型使被測(cè)物處于紊流態(tài)影響擴(kuò)散。攪拌桿不垂直，轉(zhuǎn)蘭法中吊桿轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)與軸線偏移的角度移偏心率大時(shí)，顯然影響流型故一些國(guó)家藥典已規(guī)定了偏心率允許范圍。 多次取樣后遞補(bǔ)釋放介質(zhì)會(huì)引起誤差有公式可校正。 5、數(shù)據(jù)處理 （1）藥典規(guī)定指標(biāo) 中國(guó)藥典規(guī)定，溶出45分鐘取樣，平行6片試驗(yàn)，應(yīng)溶出標(biāo)示量的70%以上。即取1次樣，平行做6片，計(jì)算溶出度。 （2）每隔一定時(shí)間取樣1次，測(cè)定一系列時(shí)間藥物溶出百分?jǐn)?shù)，進(jìn)行各種數(shù)學(xué)模型擬合，求取若干參數(shù)，做為評(píng)價(jià)溶出性能的指標(biāo)。 A、單指數(shù)模型，累積溶出百分率與時(shí)間關(guān)系；符合單指數(shù)方程 Y = y(1-e-kt) y ：t時(shí)間的累積溶出百分率y：為溶出操作經(jīng)歷相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間以后藥的溶出的最大量，通常為100%或接近100%，將上式取對(duì)數(shù)得：Log(y-y)=Log y k/2.303t故 Log(y-y)對(duì)t作圖為一直線，從斜率可求得K，稱為溶出速率常數(shù)，K的大小反映了溶出速率的快慢。 又y-Y=殘留待溶量這種方法也即以殘留待溶量的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖。例：有一種片劑，溶出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為取樣時(shí)間5101520304050累積溶出%24.1445.0559.2668.3880.9587.9890.00殘留待溶量%75.8654.9540.7431.6219.0512.0210.00Log(y-y)1.88001.74001.61001.50001.28001.08001.0000作圖，二點(diǎn)法求斜率： K=lgC1- lgC2/t2-t12.303 K =2.3031.740-1.610/15-10 =0.0598(分-1)線性回歸法：得方程Log(y-y)= -2.020t+1.93 r=-0.9896則：K= 2.3030.020=0.046 (分-1) B威布爾（Weibull）分布函數(shù)擬合，Weibull分布函數(shù)為： t F(t)= 0 t描述溶出速率數(shù)據(jù)的方程為： F(t)=1-e-(t-)m/t0其中F(t)為累積溶出百分率，t為時(shí)間，另有三個(gè)參數(shù)t0稱尺度參數(shù)，表示時(shí)間的尺度。稱位置參數(shù)在溶出試驗(yàn)中常為正或零正值表示時(shí)間延滯。m稱形狀參數(shù)，表示曲線形狀特征由上函數(shù)表達(dá)式可以推出（取對(duì)數(shù)） LnLn1/1-F(t)=mln(t-)-Lnt0可見(jiàn)LnLn1/1-F(t)對(duì)ln(t-)作圖為一直線所以將釋放累積曲線以Weibull函數(shù)擬合可成直線，從直線上可以提取釋放參數(shù)，具體做法有二種，一是用Weibull概率低作圖法，即以概率紙底邊橫軸上標(biāo)以t的數(shù)值即 Lnt左邊縱坐標(biāo)的F（t）數(shù)值，實(shí)際上是LnLn1/1-F(t)將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作圖擬合一條直線特別要照顧F（t）在30-70%范圍內(nèi)諸點(diǎn)，使之優(yōu)先貼近直線。從直線上找出釋放參數(shù)T50，（釋放50%所需時(shí)間），Td（釋放63.2%所需時(shí)間）。 從Weibull概率紙上X軸的M點(diǎn)，作平行于直線與Y軸相交，查出此交點(diǎn)在右邊縱軸上投影點(diǎn)的讀數(shù)，不計(jì)正負(fù)號(hào)即得m的估計(jì)值?；貧w計(jì)算法： 據(jù)LnLn1/1-F(t)= mln(t-)-Lnt0將LnLn1/1-F(t)對(duì)ln(t-)進(jìn)行線性回歸，列出回歸方程后，直按計(jì)算求出m，T50和Td值。其中為校正值，可取O或正值，可取不同值，使回歸系數(shù)盡量越大，線性越好，采用回歸法提取參數(shù)很方便，也比作圖法準(zhǔn)確。例：全葉青蘭片累積釋放百分率取樣時(shí)間51530456080100累積溶出%49.881264.133079.810078.34887.886090.261390.2613殘留待溶量%50.118835.867020.190021.615212.11409.78879.7387Log(y-y)1.70001.55461.30511.33471.08320.98850.9885 Weibull函數(shù)擬合回歸法處理T（分）累積釋放%1-F（t） LnLn1/1-F （t） Ln(t-)=0Ln(t-)=0.2549.88120.50118-0.369941.60941.568621564.13300.358670.0250362.708052.694633079.81000.201900.169993.40123.394514578.38440.201650.426433.806663.802216087.88600.121140.740714.094344.011018090.26210.097380.84544.382034.3795210090.26160.97380.84544.605174.60317 =0 =0.2 r=0.9873 r=0.9873 a=-1.0696 b=0.42548方程y=0.42548x-1.0396 得m=0.42548 T50=5.220 F(t)=0.5時(shí)求x=Lnt的反對(duì)數(shù) Td =12.34 (容出63.2%的時(shí)間)C、Higuchi模型骨架型固體制劑單位面積釋放量Q與時(shí)間的單位平方根t1/2呈線性關(guān)系 Q=KHT1/2 常用于緩釋劑或微球，微束等制劑的釋放D、對(duì)數(shù)正態(tài)分布模型藥物釋放速率以單指數(shù)模型擬合時(shí)，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上各點(diǎn)若不成直線，可以試用該模型 Y=(lgt-)/式中、為對(duì)數(shù)正態(tài)分布模型的參數(shù)，為對(duì)數(shù)均數(shù)，為對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差，以累積溶出百分比Y對(duì)時(shí)間t，在對(duì)數(shù)正態(tài)分布概率低上作圖（直線），求出t0.5 t0.16或t0.84則可計(jì)算： =lg t0.5 =lg t0.5- lg t0.16 m=lg-1(+1.1512) S=mlg-1(2.3032)-11/2 通常、m大，溶出緩慢。ERitger-Peppas模型 Mt/M=ktnMt/ M為某一時(shí)刻累積釋放分?jǐn)?shù)，k為常數(shù)，表征釋放速率大小，n特征參數(shù)，與骨架形狀有關(guān)。小結(jié)：1. 講解生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)后，重點(diǎn)講解了藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。2. 講解了影響藥物吸收的生理因素、理化因素和劑型因素。3. 重點(diǎn)講解了溶出度的研究方法。4. 介紹了藥物的生物藥劑學(xué)分類。 思考題：1. 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有那些，各有什么特點(diǎn)。2. 舉例說(shuō)明影響藥物胃腸道吸收的主要因素。3. 固體制劑溶出度研究的意義。4. 簡(jiǎn)述溶出度參數(shù)提取的方法。第三章 非口服給藥的吸收 (一)注射吸收 通過(guò)注射給藥,給藥部位不同分為iv,im,皮下,皮內(nèi),脊椎腔內(nèi)、胸室、胸腹腔，其中iv不存在吸收過(guò)程，im應(yīng)用最多。 注射部位與吸收途徑 肌肉 肌肉組織中及結(jié)締組織附近含有豐富的毛細(xì)血管和淋巴管 毛細(xì)血管藥擴(kuò)散 大血管循環(huán) 毛細(xì)淋巴管 藥物穿透毛細(xì)血管壁是通過(guò)單純擴(kuò)散進(jìn)行的。壁上有許多孔隙，直徑達(dá)A，所以只要藥物分子直徑30A 完全阻止通透。 所以，藥物分子不宜過(guò)大，最好200-800左右， 例如鐵山梨醇拘緣酸復(fù)合物(分子量1高分布 C、組織中濃度比血液中濃度低 T/P1低勻分布組織藥T/P血藥比值為判斷指標(biāo)，藥物的分布屬那一類與其和組織的親合力及與血漿親合力大小有關(guān)。屬于A類藥物如安替比林， 屬于B類藥物如可待因，硫噴妥在腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) 屬于C類藥物如嗎啡在腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物在向體內(nèi)臟器分布時(shí)，決定分布速度及分布量的因素很多，現(xiàn)分述主要的如下。 1藥物與血漿蛋白結(jié)合 藥物可分為與血漿蛋白結(jié)合型與游離型兩種血漿蛋白不易從血管壁透過(guò)，與蛋白結(jié)合的藥物亦難自由向血管外擴(kuò)散，故藥物與血漿蛋白結(jié)合對(duì)藥物的分布，排泄等影響很大，游離型藥物可以自由滲出血管壁，向體內(nèi)多部位轉(zhuǎn)運(yùn)，故藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度。 藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆的結(jié)合，本質(zhì)是藥吸附在蛋白質(zhì)表面，血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，所以，藥物與蛋白的結(jié)合也是藥物貯存的一種形式，使血液中游離型藥物保持一定的水平和維持一定的時(shí)間。 蛋白結(jié)合率高的藥物，當(dāng)體內(nèi)藥量低時(shí)，幾乎大部分存在于血漿中，而當(dāng)體內(nèi)藥量增加至某種程度時(shí)，血漿中藥物所占的比例急劇下降，大量藥物轉(zhuǎn)移至組織中。 所以當(dāng)應(yīng)用保泰松等結(jié)合率高的藥物時(shí)，由于增加服用量使蛋白結(jié)合出現(xiàn)飽和，或者并用蛋白結(jié)合更強(qiáng)的藥物后，由于競(jìng)爭(zhēng)蛋白分子的結(jié)合，使結(jié)合力弱的藥物被轉(zhuǎn)換出來(lái)，可以導(dǎo)致分布的急劇變動(dòng)，甚至可出現(xiàn)毒副作用。 2組織結(jié)合 除了藥物與血漿蛋白結(jié)合外，往往在分布組織中，也有多種結(jié)合成分，如組織細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、酶以及粘多糖等高分了物質(zhì)，亦能與藥物了生非特異性