肝纖維化及安琺特.ppt

肝纖維化診治研究進(jìn)展 安醫(yī)附院魏少峰 肝纖維化的概述 定義 是指肝臟內(nèi)彌漫性纖維結(jié)締組織異常增生 沉積 是對(duì)炎癥壞死等組織損傷的修復(fù)反應(yīng) 生化學(xué) 肝細(xì)胞外間質(zhì) ECM 合成 分泌增加 降解ECM的酶 主要是MMP 合成減少 活性下降 抑制ECM的降解 使之肝內(nèi)沉積增加 肝纖維化逐漸形成 細(xì)胞學(xué) 產(chǎn)生ECM的細(xì)胞主要是肝星狀細(xì)胞 HSC 被激活從而增殖并合成 分泌大量ECM的結(jié)果 基因水平 參與ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)造成肝纖維化 即ECM基因表達(dá)增強(qiáng) 降解基因表達(dá)下降 促使基因達(dá)到正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的 常見肝纖維化病因 病毒性肝炎 乙 丙 丁型 血吸蟲病脂肪肝 非酒精性 酒精性 膽汁淤滯性原發(fā)性膽汁性肝纖維化 肝內(nèi)長期淤膽 繼發(fā)性膽汁性肝纖維化 肝外長期梗阻 心源性肝纖維化 各種心臟 血管病變所致慢性充血性心功能不全引起 先天性肝纖維化 常染色體隱性遺傳病 肝纖維化形成是影響諸多肝病預(yù)后 轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵肝纖維化是發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段肝纖維化與肝癌發(fā)生有一定的關(guān)系肝纖維化是臨床肝病治療最為棘手的兩大問題 病因治療和抗肝纖維化 之一 肝纖維化研究的重要性 中華傳染病雜志2004 22 4 238 240 常見慢性肝炎進(jìn)展 慢性損害 肝硬化 肝功能衰竭 肝纖維化 肝癌 肝移植 死亡 23 5 10 30 急性惡化 5年內(nèi) HBV和肝纖維化 HCV和肝纖維化 肝功能衰竭肝硬化肝癌康復(fù)及HCV RNA清除慢性肝炎 10 20年或更長 急性肝炎持續(xù)感染 85 15 60 20 正常酒精性非酒精性脂肪變性過度肥胖酒精糖尿病快速減肥脂肪性肝炎空腸 結(jié)腸吻合術(shù)等肝硬化 45 18 10 脂肪肝和肝纖維化 肝纖維化形成機(jī)理 致病因子 肝細(xì)胞受損 枯否氏細(xì)胞激活 脂質(zhì)過氧化 使促進(jìn)HSC增殖因子增加 抑制者減少 竇內(nèi)皮細(xì)胞 SEC 炎癥作用 活性氧 ROS TGF TGF PDGF BB 產(chǎn)生MMP 2分解 C產(chǎn)物 肝星狀細(xì)胞 HSC 激活 膠原降解抑制因子 Mon產(chǎn)生FGF TGF PDGF等 Neut產(chǎn)生ROS 血小板裂解產(chǎn)生PDGF FGF EGF等 TGF TGF FCF IGG等 肌成纖維樣細(xì)胞 MFBLC 亦稱肌成纖維細(xì)胞 MF 分泌TIMP增加 MMPs減少 ECM降解減少 肝纖維化形成 ECM合成分泌增加 肝纖維化治療發(fā)展史 既往 肝纖維化一旦形成即持續(xù)存在發(fā)展晚近 肝纖維化甚至某種程度肝硬化在一定條件下是可逆的 必須抗肝纖維化治療 慢性肝病治療原則 祛除病因 抗肝纖維化 保肝對(duì)癥2002 肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí) 促使基因正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的 肝纖維化治療的新認(rèn)識(shí) 肝纖維化治療分兩類 病因治療和特異性抗肝纖維化治療 ROCKEYCLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2005 3 95 107 抗肝纖維化治療新認(rèn)識(shí) Rockey等將直接作用在纖維化損傷的藥稱特異性抗肝纖維化治療嚴(yán)格的講抗肝纖維化藥物應(yīng)在祛除病因后 對(duì)仍在進(jìn)行中的肝纖維化 具有抑制肝臟ECM合成 分泌與沉積 促進(jìn)ECM降解 包括活化與降解有關(guān)酶 MMPs 及對(duì)抗其抑制物 TIMPs 等 星狀細(xì)胞活化所引起的一系列變化為靶向治療的選擇提供了重要的框架 抑制肝纖維化關(guān)鍵細(xì)胞因子TGF 的治療策略正在取得進(jìn)展 小分子藥物 小分子抑制劑可以與PDGF和四型膠原結(jié)合 從而使細(xì)胞靶向性抗肝纖維化治療成為可能 ScottL Friedman M D Hepaticfibrosis thenewfrontierinliverdiseaseDetlefSchuppan Diagnosisandtreatmentofliverfibrosis 抗肝纖維化治療新認(rèn)識(shí) IFN 治療隨訪一 2001年香港學(xué)者長期隨訪208例用IFN 治療 203例對(duì)照 不抗病毒治療 經(jīng)平均107個(gè)月 4 191 后隨訪 治療對(duì)血清HBeAg轉(zhuǎn)換及肝纖維化發(fā)生率 肝臟腫瘤預(yù)防方面均無明顯差異二 國內(nèi)外均認(rèn)為IFN 有抗肝纖維化作用 多數(shù)專家均認(rèn)為通過抗病毒而獲效 SaileB等研究認(rèn)為IFN 抑制活化HSC的凋亡 病因治療與抗肝纖維化治療 Hepatology2001 34 1 139 145EurJCB2003 82 31 4 拉米夫定隨訪一 拉米夫定治療誘導(dǎo)暴發(fā)性肝炎 可能與前S區(qū)突變有關(guān)二 225例恩替卡韋與拉米夫定221例比較48周HBeAg轉(zhuǎn)換率為15 Vs18 P 0 39 三 拉米夫定血清轉(zhuǎn)換后持久應(yīng)答38 72 其中3年復(fù)發(fā)率36 54 病因治療與抗肝纖維化治療 JGastroenterol2004 39 8 769斯崇文中華傳染病雜志2005 23 2 73 韓國 Rhn 有報(bào)道 15例乙肝病人HBsAg自然陰轉(zhuǎn) 在33 135個(gè)月隨訪期間 肝臟HBV DNA均為陽性15例病人的肝纖維化有不同程度進(jìn)展 2例發(fā)展為中度肝纖維化 1例發(fā)展為結(jié)節(jié)性肝硬化 病因治療與抗肝纖維化治療 徹底治療原發(fā)病不能代替抗肝纖維化治療 病因治療與抗肝纖維化治療 臨床醫(yī)生應(yīng)明確 抗肝纖維化治療的目的是 阻止或延緩慢性肝病患者發(fā)展成為肝硬化 TGF 1在肝纖維化形成中的作用 在肝纖維化形成過程中參與信號(hào)傳導(dǎo)通過上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄 下調(diào)基因表達(dá)誘導(dǎo)基質(zhì)產(chǎn)生 Smad家族是TGF 1型受體目前唯一的底物 在濃度范圍內(nèi)以劑量依賴的方式增強(qiáng)HSC啟動(dòng)因子的活性培養(yǎng)肝細(xì)胞24小時(shí)后 型膠原mRNA水平增加具有膠原合成的放大作用調(diào)節(jié)HSC基因表達(dá) 刺激HSC合成ECM的作用 抑制基質(zhì)降解 抑制間質(zhì)膠原酶 基質(zhì)溶解素等表達(dá) 促進(jìn)其他生長因子 PDGF BB 受體的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞增生 抑制ESC增生決定肝纖維化是否發(fā)生 TGF 1和肝纖維化的關(guān)系 Gressner等認(rèn)為HSC的激活可分為3個(gè)階段 即炎癥前期 炎癥期和炎癥后期 肝纖維化則發(fā)生在ECM合成大于降解的炎癥后期 近年認(rèn)為肝纖維化是一種繼發(fā)性基因調(diào)控失調(diào)肝病 參與ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)是造成肝纖維化的原因 促使基因正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的 肝纖維化的機(jī)理進(jìn)展 肝纖維化診斷研究的三個(gè)階段 血清肝纖維化單項(xiàng)指標(biāo)的研究血清肝纖維化指標(biāo)的聯(lián)合檢測肝纖維化基因水平診斷不能代替綜合分析 組織病理學(xué)診斷非創(chuàng)傷性診斷 臨床評(píng)估 生化學(xué)評(píng)估1 血清學(xué)標(biāo)志物2 相關(guān)肝功能及免疫功能 影像學(xué)評(píng)估 肝纖維化診斷的綜合分析 慢性肝炎血清肝纖維化指標(biāo)具有下列實(shí)用價(jià)值 中華內(nèi)科雜志2001 40 77 448 慢性肝病肝纖維化的發(fā)現(xiàn) 判斷肝纖維化程度與炎癥活動(dòng)度 判斷慢乙肝經(jīng)降酶治療 ALT復(fù)常后肝纖維化有無好轉(zhuǎn) 如肝纖維化指標(biāo)長期處于高水平者提示有肝硬化的趨勢 抗肝纖維化藥物療效考核 急 慢性肝炎的鑒別及慢性肝炎輕 中 重度的分類 血清指標(biāo)評(píng)價(jià)與綜合判斷分析 抗肝纖維化治療的適應(yīng)癥 40歲以上的慢性乙 丙肝炎患者 肝硬化代償期 有肝癌家族史的慢性肝炎患者 摘自 中國消化病學(xué)雜志 2002年8月第3卷第四期 乙型 丙型肝炎病毒攜帶者 乙肝 丙肝靜止期 戒酒后酒精性肝纖維化 脂肪性肝纖維化 治療原發(fā)病后 其他原因引起的慢性肝病患者慢性病毒性肝炎活動(dòng)期 北京王寶恩教授認(rèn)為 抗病毒治療的同時(shí)抗肝纖維化治療 理由 活化的肝星狀細(xì)胞 HSC 通過自分泌或旁分泌再次激活HSC 肝活檢證實(shí)肝纖維化程度 2期 S2 或血清肝纖維化指標(biāo) 正常2倍 摘自 中國消化病學(xué)雜志 2002年8月第3卷第四期 抗肝纖維化治療的適應(yīng)癥 用于丙型肝炎者有白細(xì)胞介素 IL 10 干擾素 IFN 和維生素E用于酒精性肝病有腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸主要用于原發(fā)性膽汁性肝硬化過氧化物酶體增殖物受體配體 維生素E治療非酒精性脂肪肝 抗肝纖維化藥物 蔡衛(wèi)民中華肝臟病雜志2005年8月第13卷第8期 中藥比較有代表性的抗肝纖維化中藥復(fù)方有扶正化瘀膠囊 復(fù)方鱉甲軟肝片等 有較多中成藥均用于肝纖維化治療 已發(fā)現(xiàn)某些活血化瘀中成藥長期應(yīng)用 有肝損害 小柴胡湯 結(jié)構(gòu)與水飛薊賓相似 也有一定的抗肝纖維化療效 但也發(fā)現(xiàn)有肝損害作用 抗肝纖維化藥物 蔡衛(wèi)民中華肝臟病雜志2005年8月第13卷第8期 復(fù)方牛胎肝提取物片 安琺特 獲SFDA批準(zhǔn)的抗肝纖維化西藥 與IFN 進(jìn)行抗肝纖維化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較研究 20余項(xiàng)指標(biāo)比較兩者無明顯差異 但安琺特?zé)o明顯不良反應(yīng) 臨床應(yīng)用有效 抗肝纖維化藥物 蔡衛(wèi)民中華肝臟病雜志2005年8月第13卷第8期 針對(duì)細(xì)胞因子TGF 1的作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示 安琺特能降低肝纖維化的啟動(dòng)因子TGF 1的含量 提示具有抑制細(xì)胞因子的作用 中華肝臟病雜志 浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等 藥理學(xué)資料 降低TGF 1 藥理學(xué)資料 膜系統(tǒng)保護(hù) 保護(hù)肝細(xì)胞溶酶體膜動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示 安琺特治療組的肝細(xì)胞內(nèi)含有較多溶酶體 同時(shí)形態(tài)比較完整 溶酶體含有很多生物酶 一旦破損會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞的破壞 嚴(yán)重者引起肝壞死 中華肝臟病雜志 浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等 溶酶體 線粒體 藥理學(xué)資料 膜系統(tǒng)保護(hù) 保護(hù)肝細(xì)胞內(nèi)線粒體膜動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示 安琺特治療組的肝細(xì)胞內(nèi)含有較多的線粒體 同時(shí)線粒體形態(tài)比較完整 內(nèi)部結(jié)構(gòu) 嵴 都存在并完整 中華肝臟病雜志 浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等 圖1安琺特中劑量治療組肝膠原纖維 天狼紅染色 100 圖2模型組 12周 肝膠原纖維 天狼紅染色 100 藥效學(xué)資料 改善肝臟組織結(jié)構(gòu) 中華肝臟病雜志 浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等 圖3正常對(duì)照組肝膠原纖維 天狼紅染色 100 藥效學(xué)資料 減少膠原含量 中華肝臟病雜志 浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等 藥效學(xué)資料 增加膠原降解 中華肝臟病雜志 浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等 P值 0 05 增加ATP合成 線粒體氧化作用 藥效學(xué)資料 虞朝輝 厲有名 增加肝細(xì)胞白蛋白合成 藥效學(xué)資料 中華肝臟病雜志 浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等 抑制星狀細(xì)胞活化 減少膠原合成 纖維化形成增加白蛋白合成與分泌增加肝細(xì)胞能量合成 減少肝內(nèi)脂肪積聚 主要作用 安琺特抗肝纖維