非甾體抗炎藥(NSAIDs)的現(xiàn)狀與進展(研究生臨床藥理).ppt

非甾體類抗炎藥 NSAIDs 的現(xiàn)狀與進展 中國藥科大學(xué)于鋒 非甾體類抗炎藥的現(xiàn)狀 關(guān)節(jié)炎是100多種關(guān)節(jié)疾病的統(tǒng)稱 它引起關(guān)節(jié)疼痛 腫脹和關(guān)節(jié)及其連接組織的活性受限 甚至喪失關(guān)節(jié)功能 它包括骨關(guān)節(jié)炎 Osteoarthritis OA 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 Rheumatoidarthritis RA 強直性脊柱炎等 其治愈率很小 致殘率相對較高 而且發(fā)病相當(dāng)普遍 以美國為例 估計有4000萬人患有致殘率很高的各類關(guān)節(jié)炎 每年新發(fā)病例估計為10 20萬 在我國 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率亦很高 約占人口的10 50歲以上的人口中發(fā)病率更是高達60 70 65歲的老年人中 70 有OA癥狀 在這些OA患者中 46 嚴(yán)重喪失關(guān)節(jié)功能以及勞動力 非甾體類抗炎藥物 NSAIDs 改變病情的抗風(fēng)濕藥 DMARDs 皮質(zhì)激素 SAIDs 關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)甾體注射 自我管理 休息 運動 骨科或外科治療 風(fēng)濕性疾病治療的原則 骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的常用藥物 非甾體抗炎藥 Nonsteroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物 可以改善風(fēng)濕性疾病癥狀并可以有效緩解疼痛 NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶 Cyclo oxygenase COX 的活性阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素 前列環(huán)素和血栓素A2 TXA2 而發(fā)揮藥理作用 COX 1誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護功能 如維持胃腸道黏膜的完整性 調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能 COX 2主要在巨噬細胞 纖維母細胞 軟骨 內(nèi)皮及表皮細胞中表達 在基礎(chǔ)狀態(tài)下水平極低 一旦受細胞因子或內(nèi)皮素刺激 其表達量會數(shù)十倍增長 產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應(yīng) COX 1 結(jié)構(gòu)酶 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定保護胃腸粘膜 PGE2 I2 調(diào)節(jié)血小板聚集 PGI2 TXA2 腎血流量 PGI E 調(diào)節(jié)外周血管阻力 PGI2 COX 2 調(diào)節(jié)酶 病理性 炎癥 疼痛 發(fā)熱 異常調(diào)節(jié)增殖組織修復(fù)生理性 生殖 腎功能 胃保護 心血管 其他發(fā)育 腎抗炎 Phospholipid Arachidonicacid NSAIDs SCOX 2inhibitors Leukotrienes Corticosteroids COX 2 COX 1 Prostaglandins TXA2 Prostaglandins PLA2 LOX 改變病情的抗風(fēng)濕藥 DMARDs 可以延緩關(guān)節(jié)破壞和減少功能損失 DMARDs起效通常較慢 1 3月 而且作用機制不同 不良反應(yīng)相對常見 但是不良反應(yīng)的發(fā)生率可能與NSAIDs相似 藥物有氯喹和羥氯喹 柳氮磺胺吡啶 金復(fù)合物 D 青霉胺 甲氨碟呤 來氟米特等 腎上腺皮質(zhì)激素 Corticosteroids 在某些情況下仍然用于治療炎性關(guān)節(jié)炎如RA 有研究顯示強的松 7 5mg d 能有效地減慢RA關(guān)節(jié)破壞的速度 有較多不良反應(yīng) 生物制劑作用于主要組織相容性復(fù)合物 T細胞受體的分子 針對參與炎性反應(yīng)細胞的分子 及影響細胞因子的分子 如白細胞介素1 IL 1 受體拮抗劑 腫瘤壞死因子 TNF TNF受體融合蛋白 干擾素 IL 6 IL 10 IL 4 可用于治療嚴(yán)重的多種DMARDs無效RA 不良反應(yīng)包括感染 尤其是結(jié)核 真菌和細菌膿毒癥 狼瘡樣綜合癥以及脫髓鞘病變 如TNF生物反應(yīng)調(diào)節(jié)制劑etanercept和infliximab NSAID發(fā)展史 桃金娘科植物 古埃及用干葉子煎藥涂于背部和腹部 緩解子宮疼痛 白楊木樹皮 柳樹皮 希臘人用其陽樹皮提取物治療眼疾 咀嚼柳樹皮提取物緩解分娩疼痛和退熱 1763 英格蘭EdwardStone發(fā)現(xiàn)柳樹皮中起鎮(zhèn)痛作用的苦味物質(zhì)水楊苷 1830 德國設(shè)法從柳樹皮中提取了水楊苷 1860 德國Kolbe和Lautemann合成了苦味水楊酸 1875 德國拜耳Hoffman合成美味乙酰水楊酸 1893 撲熱息痛首次用于藥物 1897 Hoffman和Dressler從柳樹皮中分離出活性成分合成乙酰水楊酸 1899 阿司匹林 A 乙酰 spirin 柳樹所屬樹種 1933 Goldblatt開始試圖揭示作用機理 1949 保泰松 1950 FDA批準(zhǔn)撲熱息痛 1963 消炎痛 1960 s HarryCollier認(rèn)為 阿司匹林及其它相關(guān)藥物 抑制了某些細胞機制 1969 Piper和JohnVane 前列腺素的產(chǎn)生和阿司匹林作用機制之間的相關(guān)性 1967 布洛芬 1971 JohnVane NSAID通過抑制環(huán)氧化酶而抑制前列腺素 1974 萘普生 1976 雙氯芬酸鈉 1988Cox 1 1992 Cox 2 1999 賽來昔布 NSAIDs根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的分類 1 各種羧酸類 阿司匹林 雙氯尼酸 甲氯尼酸 甲氯滅酸鈉 撲熱息痛 2 丙酸類 布洛芬 酮洛芬 芬必得 3 苯乙酸類 雙氯芬酸 扶他林 戴芬 英太青 奧濕克 迪克樂克 4 奈乙酸類 奈普生 5 吲哚乙酸類 吲哚美辛 消炎痛 舒林酸 奇諾力 阿西美辛 優(yōu)妥 6 吡咯酸類 托美汀 7 吡唑酮類 保泰松 8 苯丙噻嗪類 炎痛昔康 9 苯基烷酮類 奈丁美酮 瑞力芬 10 烯醇酸類 美洛昔康 莫比可 11 磺酰苯胺類 尼美舒利 美舒寧 12 昔布類 羅非昔布 萬絡(luò) 塞來昔布 西樂葆 根據(jù)對COX抑制作用將NSAIDs分類 1 非特異性COX抑制劑 NSCOXI 大部分傳統(tǒng)的NSAIDs屬于這一類 它們對COX 1和COX 2均有明顯的抑制作用 既有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用 也有較明顯的胃腸道副作用 2 特異性COX 1抑制劑 SCOX 1I 小劑量的阿司匹林主要是針對COX 1的 而不是針對COX 2的 因此臨床上主要是將其用于抑制血小板聚集 防治心腦血管缺血性病變的 3 相對選擇性COX 2抑制劑 PCOX 2I 主要是美洛昔康 尼美舒利 萘丁美酮和依托度酸 這類藥物在常規(guī)劑量時 主要是抑制COX 2 對COX 1的作用甚弱 胃腸道的不良反應(yīng)較少 但當(dāng)大劑量時 也會抑制COX 1 并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應(yīng) 4 特異性COX 2抑制劑 SCOX 2I 目前主要是指塞來昔布和羅非昔布 這類藥物在使用較大治療劑量時 也主要是抑制COX 2 而幾乎不抑制COX 1 因此胃腸道的不良反應(yīng)較少 各種NSAIDs對COX 1和COX 2的抑制程度 人全血測定COX 2與COX 180 抑制濃度比值 非甾體抗炎藥的適應(yīng)證 各種炎性關(guān)節(jié)炎軟組織風(fēng)濕病運動性軟組織損傷癌性疼痛牙痛 痛經(jīng)術(shù)后疼痛發(fā)熱其他預(yù)防心腦血栓降低腸癌發(fā)生 NSAIDs的不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng) 對胃腸道黏膜的直接損傷肝 腎毒性心血管 心肌梗塞血液 血栓形成 血細胞減少過敏反應(yīng)神經(jīng)系病變其他 RA患者潰瘍檢出率 12ws OA患者潰瘍檢出率 5mm 12ws 關(guān)節(jié)炎患者潰瘍檢出率 抑制COX 1的合成 減弱內(nèi)源性PG合成 削弱了PG對胃腸道的保護作用以及對胃酸的抑制作用 降低了胃黏膜對外來侵襲因素的防御功能 使黏膜在一些損傷因素的作用下發(fā)生糜爛 潰瘍甚至出血 抑制血栓素A2 TXA2 的合成 能使原有的潰瘍出血或造成憩室和血管畸形出血 使嗜中性粒細胞黏附在血管壁 從而減少黏膜血流量 使局部黏膜產(chǎn)生自由基 后者可引起血管內(nèi)皮細胞損傷 進而發(fā)生黏膜糜爛 NSAIDs引起胃腸道不良反應(yīng)的主要原因 RA和OA患者不良反應(yīng)發(fā)生率 心肌梗塞年發(fā)生率 與pla比差異顯著 長期使用選擇性和傳統(tǒng)NSAID的比較 死亡率 CLASS17 19VIGOR15 22總計32 41 長期 8 9個月 選擇性NSAID治療沒有降低死亡率 反而比傳統(tǒng)NSAID高 只是沒有顯著性胃腸道相關(guān)的死亡 CLASS研究無 VIGOR研究中有4例 包括3例羅非昔布和1例萘普生心血管相關(guān)的死亡是主要原因 69 CLASS死亡和46 VIGOR死亡 0 20 5123 長期使用選擇性和傳統(tǒng)NSAID的比較 嚴(yán)重不良反應(yīng) CLASS230 270VIGOR315 378總計545 648 嚴(yán)重不良反應(yīng)包括死亡 住院 致命事件或引發(fā)其他嚴(yán)重障礙的事件選擇性NSAID顯著高于傳統(tǒng)NSAID 長期使用選擇性和傳統(tǒng)NSAID的比較 并發(fā)性潰瘍 非選擇性NSAIDs并發(fā)性潰瘍 選擇性NSAIDs并發(fā)性潰瘍 0 20 5125 相對危險性和95 置信區(qū)間 CLASS20 24VIGOR16 37總計36 61 賽來昔布與布洛芬和雙氯芬酸鈉發(fā)生率沒有區(qū)別羅非昔布的發(fā)生率顯著低于萘普生綜合起來看 選擇性NSAID與傳統(tǒng)NSAID之間的差別不顯著 塞來昔布不良反應(yīng) 潰瘍發(fā)生率4 6 高血壓水腫同對照劑血栓傾向心梗年發(fā)生率高于安慰劑皮膚過敏反應(yīng)非無尿性急性腎衰致死性彌漫性過敏性血管炎致多器官衰竭與華法令并用增加出血危險 羅非昔布不良反應(yīng) 潰瘍發(fā)生率1 8 5 5 高血壓水腫同對照劑心梗發(fā)生率高于萘普生無菌性腦膜炎肢體麻木抵消并用的降壓藥作用與華法令并用增加出血危險 美國默克公司宣布主動自全球市場撤回萬絡(luò) 一項為期3年的前瞻性 隨機 雙盲 安慰劑對照的臨床研究 APPROVe研究 即VIOXX預(yù)防腺瘤性息肉 在該研究中 自治療18個月后開始 與安慰劑相比 服用萬絡(luò) 羅非昔布 的病人中發(fā)生確定的心血管事件 如心臟病發(fā)作和中風(fēng) 的相對危險性增加了 選擇性NSAIDvs傳統(tǒng)NSAID 地位 治療效果相似 胃腸道 延緩潰瘍愈合沒有降低胃腸道不適腎臟 與傳統(tǒng)NSAID相似血壓 升高血壓 嚴(yán)重不良反應(yīng)顯著高于傳統(tǒng)NSAID栓塞 危險性增加死亡率 不能降低死亡率 三類NSAIDs不良反應(yīng)對比 兼有另兩類優(yōu)點 少有另2類缺點 保護生理少抑生理未及病理也抑病理療效未增療效較好SCOX 2I單向雙向PCOX 2I總SE未減SE較少抑制病理多抑病理損傷生理少抑生理NSAID療效較好 SE較多 生理 病理 COX 1 COX 2 病理 生理 非甾體抗炎藥的研究進展 1 對環(huán)氧化酶 COX 的新認(rèn)識 過去認(rèn)為COX 1是一種結(jié)構(gòu)酶 與維持某些器官如胃和腎的生理功能有關(guān) COX 2是一種誘導(dǎo)酶 在受到炎癥因子的刺激時 酶活性顯著升高 促使體內(nèi)大量合成致炎物質(zhì)PGs 加劇炎癥反應(yīng) 并導(dǎo)致局部或全身疼痛 腫脹 發(fā)熱以及運動障礙 目前認(rèn)為COX 1不僅是結(jié)構(gòu)酶 也是誘導(dǎo)酶 它參與炎癥并有加重炎癥的作用 COX 2則不僅是誘導(dǎo)酶 同樣也是結(jié)構(gòu)酶 如腎臟 胃腸和腦在生理狀態(tài)下均有COX 2的存在 所以在使用NSAIDs藥物時 會導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng) 有的會增加心血管意外 腎功能受損和下肢水腫等危險 COX 1和COX 2在人體內(nèi)的功能是互相重疊的 1 COX與炎癥 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測出COX 1和COX 2 敲出COX 2基因的鼠經(jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng) 敲出COX 2基因的鼠發(fā)現(xiàn)對COX 2有選擇性抑制作用的藥物在達到抑制COX 1的劑量時 才顯著的減少炎癥 而與COX 2抑制無相關(guān)性 allace等 1998年 炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX 1衍化的 Gretzer等 1998年 這些資料說明 COX 1參與炎癥并有加重炎癥的作用 2 COX與胃腸 鼠急性胃黏膜損傷有高水平COX 2mRNA表達 而使用選擇性COX 2抑制劑將導(dǎo)致延遲潰瘍愈合 在結(jié)腸炎患者身上發(fā)現(xiàn) 結(jié)腸上皮細胞的COX 2上調(diào) 并在活動期患者明顯高于非活動期患者 而在COX 1的表達在二者無區(qū)別 在結(jié)腸炎大鼠模型中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的NSAIDs和特異性COX 2抑制劑 都可增加黏膜損傷并增加與穿孔相關(guān)的死亡率 Reuter等 1996年 在重度潰瘍鼠模型中COX 2有助于黏膜防御 Nakatsagi等 1996年 在胃的所謂 適應(yīng)性環(huán)化防御 應(yīng)答中 COX 2起關(guān)鍵作用 Gretzer 1998年 以上資料證明 COX 2也是在正常胃腸組織表達的結(jié)構(gòu)酶 對維護黏膜完整性發(fā)揮重要作用 3 COX與腎 人和動物的腎生來就有COX 1和COX 2表達 在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX 2 并參與腎的發(fā)育 敲除COX 1基因的新生鼠無腎異常 而敲除COX 2基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發(fā)育不良 功能性腎單位減少及有嚴(yán)重腎病變 當(dāng)血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠 可見腎COX 2增加 給犬靜脈注射特異性COX 2抑制劑可引起明顯的劑量相關(guān)的尿量和尿鈉排泄減少 腎血流及腎小球濾過率下降 4 COX與心血管 在梗死心肌的內(nèi)皮細胞 肌細胞和擴張性心肌病纖維化的心肌細胞中均發(fā)現(xiàn)COX 2表達增加 敲除COX 2基因小鼠心肌纖維化 PG和血栓素是血小板和內(nèi)皮細胞功能的調(diào)節(jié)劑 TXA2具有強力血小板聚集和血管收縮作用 PGI2具有抗血栓作用 COX 1是表達在血小板的惟一的同工酶 特異性COX 2抑制劑對COX 1無影響 故不抑制血小板功能 但可阻斷全身性PGI2的產(chǎn)生 從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平衡 進而產(chǎn)生促血栓形成的作用 由此可見 二種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理和病理生理作用 COX 1為結(jié)構(gòu)酶 參與維持生理過程 并且也是誘導(dǎo)酶 參與炎癥反應(yīng) COX 2為誘導(dǎo)酶 參與炎癥 并也是結(jié)構(gòu)酶 有重要生理活性 如參與胃保護作用 促進潰瘍愈合和黏膜損傷的修復(fù) 及調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等 5 COX 3如果第3種COX同工酶COX 3在人體內(nèi)證實存在 由COX 3產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素 15去氧 12 14PGJ2 的抗炎作用提供了一種其它內(nèi)源性抗炎原理 例如與應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機制 也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點和新途徑 2 非甾體抗炎藥的新用途 1 NSAIDs在腫瘤方面的應(yīng)用最近的臨床應(yīng)用證明選擇性COX 2抑制劑與抗癌藥物合用可產(chǎn)生明顯療效 實驗研究也證明 選擇性COX 2抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 與抗癌藥物合用 可明顯提高抗癌藥物對腫瘤細胞的抑制率 流行病學(xué)研究表明 長期應(yīng)用NSAIDs能減少結(jié)腸癌的發(fā)生率 COX 2在人和動物的結(jié)腸癌細胞及人結(jié)腸腺癌中高度表達 因此COX 2抑制劑有可能用與預(yù)防遺傳易感性個體發(fā)生結(jié)腸癌 而不引起胃腸道損害 2 NSAIDs用于治療阿爾茨海墨癥 Alzheimer 長期服NSAIDs可減緩Alzheimer病的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡 對鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞的研究發(fā)現(xiàn) 內(nèi)毒素明顯誘導(dǎo)COX 2mRNA在該細胞的表達和PGE2的釋放 用NSAIDs至少2年的病人患AD的風(fēng)險指數(shù)為0 2 短期或間斷服藥者則分別為0 95和0 83 芬蘭Erasmus醫(yī)學(xué)中心 3 NSAIDs用于防治心血管疾病小劑量阿斯匹林可有效抑制體內(nèi)血小板凝聚 而這種作用是通過抑制血小板上的環(huán)氧化酶 COX 1 來實現(xiàn)的 由于動脈硬化斑塊中有COX 2存在 所以用選擇性COX 2抑制劑控制動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展是可取的 即使非選擇性NSAIDs 雖然也具有抑制COX 2和阻止動脈硬化發(fā)展的作用 但因同時抑制了COX 1導(dǎo)致了胃腸道潰瘍 出血 肝腎損傷等嚴(yán)重副作用 4 NSAIDs用于早產(chǎn)PG在分娩過程中對子宮收縮有重要的誘導(dǎo)作用 NSAIDs如吲哚美辛能通過抑制PG合成而延遲早產(chǎn) 但同時會引起動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉 并減少胎兒尿液生成 尼美舒利減少離體胎膜PG的合成 可成功地用于推遲早產(chǎn) 而不象吲哚美辛那樣對胎兒會產(chǎn)生不良作用 3 開發(fā)NSAIDs新藥 1 一氧化氮釋放型NSAIDs NO NSAIDs 進入體內(nèi)后 釋放出NO和NSAIDs NSAIDs可在體內(nèi)發(fā)揮其抗炎作用 NO在胃腸道中起到了PGs相同的作用來減少胃腸道副作用 抑制嗜中性細胞聚集增加黏膜血流量增加黏液分泌減少自由基生成用阿司匹林 萘普生等NO釋放型衍生物進行的臨床試驗發(fā)現(xiàn) 它們在動物模型上均表現(xiàn)出很高的活性 有的甚至在某些方面超過其母體藥物 由阿司匹林衍生得到的NO 阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用 但對胃腸道的損傷明顯減少 開發(fā)NO NSAIDs是降低NSAIDs的不良反應(yīng) 增加其療效的有效途徑 2 雙重抑制作用的新型NSAIDs現(xiàn)已明確 同時對COX和LOX 脂氧酶 具有抑制作用的雙重抑制劑與單純的COX相比 具有療效高 副作用小的特點 替尼達普 TenidapEnable 是第1個被批準(zhǔn)具COX LOX雙重抑制的藥物 近1500名病人長期用藥結(jié)果表明 對類風(fēng)濕 RA 的療效優(yōu)于吡羅昔康 萘普生和雙氯酚酸 相當(dāng)于羥氯喹加吡羅昔康 金諾芬加雙氯酚酸或金諾芬加萘普生 3 設(shè)計前體藥物 酯類前藥 酯類前藥是數(shù)量最多 種類最復(fù)雜的一類 它在體內(nèi)可均勻緩慢釋放 避免了吸收快 排泄也快的 峰谷效應(yīng) 醚類前藥 如吡羅昔康的醚類前藥 其中安吡昔康 ampiroxicam 于1995年上市 口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成吡羅昔康產(chǎn)生作用 胃腸道副作用低 鹽類前藥 Davidsen等將一強效PAF受體拮抗劑11做成一系列N酰氧烷基吡啶鹽 得到水溶性的鹽類前藥 在體內(nèi)經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮作用 其中ABT29912已進入臨床研究 治療敗血癥 上述酯 醚 鹽類前體藥物 大多屬于載體前藥 即將藥物 原藥 與一種載體 非活性成分 經(jīng)化學(xué)鍵相連接 形成暫時的化學(xué)結(jié)合物 從而改變或修飾了原藥的理化性質(zhì) 它們一般在胃腸道中較為穩(wěn)定 在血漿中經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化成原藥而發(fā)揮作用 因而降低了消化道的副作用 4 新劑型 通過改變劑型 來減輕對消化道的不良反應(yīng) 英太青 緩釋微丸技術(shù) 每粒膠囊50mg雙氯芬酸鈉分布在500個左右微丸中 每個微丸有效成份中形成隔離層 使雙氯芬酸鈉定時 定量 安全 長時間釋放 血藥濃度變化平穩(wěn) 單劑量口服有效血藥濃度維持12小時 關(guān)節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血漿中濃度 一天兩次 更有效避免了 治療盲區(qū) 雙氯芬酸洗劑 Permsaid 該局部用制劑能通過細胞內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)使藥物在細胞間傳遞 經(jīng)由皮膚運送至疼痛部位 從而避免全身性作用 其優(yōu)勢在于避免口服給藥而常見的胃腸道不良反應(yīng) 諸如胃和小腸潰瘍 出血或穿孔 可顯著減輕相關(guān)的腎損害 水滯留或高血壓 對于緩解疼痛和膝蓋僵硬 改善身體機能有顯著療效 戴芬 德國生產(chǎn) 是雙氯酚酸的雙釋膠囊 由兩種不同釋放功能的微粒組成 一種是腸溶包衣微粒 能在腸道內(nèi)崩解 快速釋放出雙氯滅酚 很快被吸收 另一種是緩釋型微