人類基因組計(jì)劃的概述.doc

人類基因組計(jì)劃的概述一、人類基因組計(jì)劃的由來在人類剛剛進(jìn)入 世紀(jì)的時(shí)候，回顧過去一百年中所取得的輝煌成就，最激動(dòng)人心的偉大創(chuàng)舉之一就是和曼哈頓原子彈計(jì)劃、人類登月計(jì)劃一起被譽(yù)為本世紀(jì)科學(xué)史上三個(gè)里程碑的人類基因組計(jì)劃 (Human Genome Project, HGP)。這一人類歷史上最偉大的工程從討論到實(shí)施經(jīng)歷了十幾年的時(shí)間。1984年, 在美國Alta Utah 召開的專業(yè)會(huì)議上，一些科學(xué)家已開始討論對人類基因組 進(jìn)行全序列分析的前景。1985 年5 月，在美國加州的 Santa Cruz 由 Robert Sinsheimer 組織的專門會(huì)議上，提出了測定人基因組全順序的動(dòng)議.1986年，美國生物學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Renato Dulbecco 在Science上發(fā)表短文首次提出人類基因組計(jì)劃的設(shè)想，并建議組織國家級和國際級的項(xiàng)目來進(jìn)行這方面的研究。1986年3月， 美國能源部在召開的一次專門會(huì)議上， 正式提出實(shí)施測定人類基因組全順序的計(jì)劃。1988年4月，國際人類基因組織（HUGO）成立。1988年10月美國能源部和美國國立衛(wèi)生研究院達(dá)成協(xié)議，共同管理和實(shí)施這一計(jì)劃。1990年10月由美國國會(huì)批準(zhǔn)正式啟動(dòng) 研究，隨后法國、英國、意大利、德國、日本等也相繼宣布開始各自的 研究。中國于1987年在863計(jì)劃中開始設(shè)立人類基因組研究課題。二、人類基因組計(jì)劃的目標(biāo)人類基因組計(jì)劃是一項(xiàng)國際性的研究計(jì)劃。它的目標(biāo)是通過以美國為主的全球性的國際合作，在大約15年的時(shí)間里完成人類24條染色體的基因組作圖和DNA全長序列分析，進(jìn)行基因的鑒定和功能分析。人類基因組計(jì)劃的科學(xué)產(chǎn)品將是一個(gè)人類遺傳信息數(shù)據(jù)庫，將是一本指導(dǎo)人類進(jìn)化的說明書。 人類基因組計(jì)劃的最終目標(biāo)就是確定人類基因組所攜帶的全部遺傳信息，并確定、闡明和記錄組成的人類基因組的全部DNA序列。有人將HGP比作一張20世紀(jì)的生命（生物學(xué)）周期表，因?yàn)樗桓慕?jīng)典分子生物學(xué)零敲碎打地研究個(gè)別基因的習(xí)慣，而力求在細(xì)胞水平上解決基因組的問題，同時(shí)研究10萬個(gè)基因及其產(chǎn)物，以建立對生命現(xiàn)象的整體認(rèn)識。三、人類基因組研究的應(yīng)用人類基因組計(jì)劃的成果不僅可以揭示人類生命活動(dòng)的奧秘，而且人類6千多種單基因遺傳性疾病和嚴(yán)重危害人類健康的多基因易感性疾病的致病機(jī)理有望得到徹底闡明，為這些疾病的診斷、治療和預(yù)防奠定基礎(chǔ)。同時(shí)，人類基因組計(jì)劃的實(shí)施還將帶動(dòng)醫(yī)藥業(yè)、農(nóng)業(yè)、工業(yè)等相關(guān)行業(yè)的發(fā)展，產(chǎn)生極其巨大的經(jīng)濟(jì)效益和無法估量的社會(huì)效益。要想完成這樣一個(gè)雄心勃勃的計(jì)劃，必須要發(fā)展一系列新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)及手段為科學(xué)家、醫(yī)生及其他研究者所共享，從而使研究成果能夠盡快的服務(wù)于公眾。日新月異的生物醫(yī)學(xué)研究是人類基因組計(jì)劃的另一受益者。隨著計(jì)劃的不斷發(fā)展，將培養(yǎng)出能熟練使用研究工具、利用知識資源、從事使整個(gè)人類的健康水平不斷提高的生物學(xué)家。自從人類基因組計(jì)劃一開始，人們就清楚地認(rèn)識到獲得和利用這些遺傳學(xué)知識對個(gè)人、社會(huì)都具有重大意義。社會(huì)也形成了許多關(guān)于公眾和專業(yè)討論的政策機(jī)構(gòu)，參與人類遺傳學(xué)研究與倫理、法律及社會(huì)有關(guān)問題的分析。1、 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用（1）對特殊疾病基因的確定人體的各種器官系統(tǒng)和組織常受到各種特殊疾病的侵襲，這些疾病對人類健康關(guān)系重大，但通過常規(guī)醫(yī)療手段無法進(jìn)行診斷和治療。通過認(rèn)識這些疾病的基因序列及確定發(fā)生了規(guī)律性改變的DNA片段，為這類疾病的診斷和治療提供了可能。比如，杜興肌營養(yǎng)不良、慢性肉芽腫、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、亨廷頓氏舞蹈癥和家族性早老年癡呆癥等基因就是依賴于人類基因組計(jì)劃的實(shí)施。各種人類基因組圖譜會(huì)使尋找與特定遺傳疾病有關(guān)的基因的工作變得容易。以限制性內(nèi)切酶酶切片段長度多態(tài)性（RFLPs）為基礎(chǔ)的精細(xì)遺傳連鎖圖譜將很快地使與疾病有關(guān)的位點(diǎn)定位在染色體亞區(qū)上成為可能。利用DNA克隆庫和限制酶切圖譜，人們可以對正常的患者的DNA進(jìn)行有效的分析比較，達(dá)到對某一疾病的基因進(jìn)行定位的目的。人類基因組的DNA全序列將有助于證實(shí)假定存在的所有基因，可為分析病人DNA樣品的序列提供一個(gè)數(shù)據(jù)庫。（2）有利于優(yōu)生和產(chǎn)前診斷人類對基因組的了解會(huì)推動(dòng)對遺傳性疾病的診斷和預(yù)防。隨著分離到的疾病基因的增多，以DNA為基礎(chǔ)的診斷會(huì)更為普遍。醫(yī)生和遺傳學(xué)家可以通過基因檢測，識別出帶有遺傳疾病的胚胎細(xì)胞，比如：囊性纖維變性和鐮狀細(xì)胞性貧血。在不久的將來，胎兒期的檢測也許能夠預(yù)測一般的常見病，比如：肥胖癥、抑郁癥和心臟病等。應(yīng)用遺傳座位專一性的分子探針，可檢測出疾病基因的攜帶者，將使父母了解其子女出現(xiàn)遺傳缺陷的危險(xiǎn)程度。（3）加強(qiáng)對癌癥的認(rèn)識和治療癌癥的高死亡率嚴(yán)重地威脅著人類生命。癌癥是由于細(xì)胞生長失控造成的。分子遺傳學(xué)研究表明，細(xì)胞分裂的失控是因?yàn)樘囟ɑ虻漠惓Ｔ斐傻?。遺傳的缺陷通常會(huì)使人體對特定的癌癥具有高的易感性。尋找與癌癥相關(guān)的基因的研究是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。人類基因組計(jì)劃將會(huì)大大地促進(jìn)這方面的研究。一旦確定了易感基因，就可以進(jìn)行癌前或早期癌癥的特殊監(jiān)護(hù)和治療。盡管，人類對癌癥的認(rèn)識已有很大的進(jìn)步，但是仍然存在著許多問題。何種正常蛋白質(zhì)參與了細(xì)胞生長？這類蛋白質(zhì)的改變?nèi)绾问辜?xì)胞發(fā)展成腫瘤，進(jìn)而擴(kuò)散到遠(yuǎn)處的器官？這些變化的遠(yuǎn)遺傳機(jī)制是什么？人體腫瘤的癌基因或癌轉(zhuǎn)移有關(guān)基因的類型如何？這些問題的解決將依賴于人類基因組計(jì)劃的研究。（4）有利于醫(yī)學(xué)生物學(xué)的研究確定人類基因組中的轉(zhuǎn)座子（transposon）、逆座子(retroposon)和病毒殘余序列的分布,了解有關(guān)病毒基因組侵染人類基因組的情況, 可指導(dǎo)人類有效地利用病毒載體進(jìn)行基因治療.對染色體和個(gè)體之間的多樣性的研究結(jié)果可被廣泛用于基因診斷、個(gè)別識別、親子鑒定、組織配型、發(fā)育進(jìn)化等許多醫(yī)療、司法和人類學(xué)的研究中.研究DNA的突變、重排和染色體斷裂等, 了解疾病的分子機(jī)制, 包括遺傳性疾病、易感性疾病、放射性疾病和感染性疾病引發(fā)的分子病理學(xué)改變及其進(jìn)程, 為這些疾病的預(yù)后以及分子水平上的診斷、預(yù)防和治療提供依據(jù).2、在基礎(chǔ)理論研究方面的應(yīng)用（1）確定人類基因組中基因的序列、組織和物理位置，有利于研究基因的功能以及它們相互之間在表達(dá)和調(diào)控機(jī)制方面的聯(lián)系。（2）了解轉(zhuǎn)錄和剪接調(diào)控元件的結(jié)構(gòu)與位置，有助于從整個(gè)基因組結(jié)構(gòu)的宏觀水平上理解基因轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控。（3）從整體上了解染色體結(jié)構(gòu)，包括各種重復(fù)序列以及非轉(zhuǎn)錄框架序列的大小。了解各種重復(fù)序列和非轉(zhuǎn)錄序列在染色體結(jié)構(gòu)、DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)調(diào)控中的影響和作用。（4）研究空間結(jié)構(gòu)對基因調(diào)控的作用。有些基因表達(dá)的調(diào)控序列與被調(diào)控基因從直線距離上看，似乎相距較遠(yuǎn)，但若從整個(gè)染色體的空間結(jié)構(gòu)上看則恰恰處于最佳的調(diào)控位置。因此有必要從三維空間的角度來研究真核基因的調(diào)控。（5）研究正?；蚺c突變基因的差別，會(huì)幫助闡明與正常的生理學(xué)和疾病發(fā)生都有關(guān)的新的生化和細(xì)胞學(xué)機(jī)制。盡快地確定出疾病基因，能使研究者對該基因的蛋白產(chǎn)物及其細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行深入的研究。（6）有利于確立有重要功能意義的基因組組構(gòu)的特征。 人類染色體含有許多不是基因的片段， 一些特定片段對細(xì)胞分裂前染色體復(fù)制和確保染色體組正確地分配到兩個(gè)子細(xì)胞中是不可缺少的。 這些片段的性質(zhì)及行使功能的機(jī)制鮮為人知，人類基因組的物理圖譜將為探討這些特定片段性質(zhì)及作用的實(shí)驗(yàn)打下基礎(chǔ)。（7）發(fā)現(xiàn)新的基因和蛋白質(zhì)。迄今僅有少數(shù)參與正常和疾病的人類基因被確定。對人類基因組作圖和測序?qū)?huì)確定出大量新的人類基因及其編碼的蛋白質(zhì)。另外，物理圖譜將有助于對那些已大體定位在染色體上，但尚未分離出的基因進(jìn)行精確定位。3、在生物學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用（1）生物進(jìn)化研究人類基因組記載著人類的進(jìn)化史。如果知道了人和其它生物基因組的全序列，就有可能追溯出人類基因的起源。因?yàn)樗胁溉閯?dòng)物有著相似的蛋白質(zhì)譜，所以哺乳動(dòng)物之間的差異主要表現(xiàn)在受控的基因表達(dá)的時(shí)間、表達(dá)的水平，以及細(xì)胞類型專一的調(diào)控信號等方面。人胚胎的有序發(fā)育需要特定的場所和時(shí)間的活化，使多潛能細(xì)胞成為新類型的細(xì)胞，這一過程至少部分地受控于位于基因附近的調(diào)節(jié)順序。這些順序在其活化的基因中大多是同源的。對人類基因組進(jìn)行順序分析，并將與其它哺乳動(dòng)物進(jìn)行比較，將使我們能確定出大量的調(diào)節(jié)順序。此外，我們將了解基因調(diào)控的規(guī)律，及其在人從其它哺乳動(dòng)物分化出來的過程中在分子水平上所發(fā)生的變化。人類基因組研究的目的，不是為了單純地積累數(shù)據(jù)，而是要揭示大量數(shù)據(jù)中所蘊(yùn)藏的內(nèi)在規(guī)律，從而更好地認(rèn)識和保護(hù)生命。對基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的大量分析表明，生命體基因組所含的基因數(shù)量與基因編碼的蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位數(shù)存在著較大的差距，前者為105，后者僅為103左右。說明數(shù)量有限的蛋白質(zhì)編碼區(qū)段的倍增、重排和融合，產(chǎn)生了大量含有多個(gè)模塊的復(fù)合基因，構(gòu)成了龐大而復(fù)雜的人類基因組所編碼序列。如果把一個(gè)基因比作一個(gè)個(gè)體，那些起源于同一祖先，在不同生物體中行使同一功能的基因群就可比作為一個(gè)門類，這些類似的基因被稱為直向同源物（Ortholog）。 另一方面，同一生物體中由同一基因復(fù)制而產(chǎn)生的多個(gè)蛋白質(zhì)的基因稱為橫向同源物（Paralog）。-珠蛋白、-珠蛋白和肌紅蛋白的基因就是典型的Paralog的例子，它們是由脊椎動(dòng)物中的祖先珠蛋白基因復(fù)制而來的。近年來， 由于基因資料的驟增，人們發(fā)現(xiàn)所有生物體中都富含Paralog的關(guān)系。（2）分子考古研究真核生物基因組中，編碼序列僅占一小部分，而絕大部分的序列是非編碼序列。其中相當(dāng)于轉(zhuǎn)座元件的重復(fù)序列家族又占據(jù)了相當(dāng)大的一部分。轉(zhuǎn)座元件可以通過RNA中間產(chǎn)物的逆轉(zhuǎn)錄，或DNA自身的切割和整合來完成轉(zhuǎn)座功能。已知的轉(zhuǎn)座因子可分為四類：短散在元件（SINE）、長散在元件（LINE）、長末端重復(fù)順序逆轉(zhuǎn)錄病毒樣元件和DNA轉(zhuǎn)座子。研究表明，在人類基因組中存在著11x105個(gè)Alu順序（一種SINE）和59x104個(gè)Linel順序（一種LINE）。另外，基因組中某些不確定的系列可能也是由散在的重復(fù)系列組成，只是這些重復(fù)系列