新型腫瘤血管生成抑制劑hexastatin的研究進展.pdf

中國腫瘤生物治療雜志h t t p ：w w w b i o t h e r o r gC h i nJC a n c e rB i o t h e r ，O c t 2 0 0 9 ，V 0 1 1 6 ，N o 55 3 7 D O I ：1 0 3 s 7 2 j i s s n 1 0 0 7 - 3 8 5 X 2 0 0 9 0 5 0 2 4新型腫瘤血管生成抑制劑h e x a s t a t i n 的研究進展A d v a n c e so fan e wi n h i b i t o ro ft u m o ra n g i o g e n e s i s ：h e x a s t a t i n綜述溫鐳，賀欣，趙啟仁綜述，宋娜玲審閱( 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津3 0 0 1 9 2 ) 摘要腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移離不開新生血管的形成。H e x a s t a t i n 是一種新型的腫瘤血管生成抑制劑，它來源于細胞外基質(zhì)，是型膠原蛋白面鏈的非膠原區(qū)N C I ，相對分子質(zhì)量為2 50 0 0 。H e x a s t a t i n 的分布具有明顯的組織特異性。H e x a s t a t i n 可以通過一種R G D 非依賴方式與整合素分子僅。B ，結(jié)合調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的黏附和遷移，并且劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細胞的增殖，對抑制血管生成起到顯著的作用。H e x a s t a t i n 能抑制8 0 一9 0 的經(jīng)b F G F 刺激的雞胚絨毛膜血管的生成，抑制9 0 的人臍靜脈內(nèi)皮細胞的遷移，H e x a s t a t i n 還能有力地( 大約6 0 ) 抑制C S I 黑素瘤細胞的生長。在已建立的腫瘤小鼠模型中，H e x a s t a 一曲能抑制小鼠肺癌移植瘤生長。在癌細胞浸潤過程中，a 6 ( I V ) 鏈經(jīng)常會在癌細胞巢穴周圍的基底膜區(qū)域中缺失，使得H e x -a s t a t i n 在癌組織中含量下調(diào)，從而成為診斷腫瘤浸潤的重要指標。H e x a s t a t i n 作為新型的腫瘤血管生成抑制劑在腫瘤的防治中具有重要的研究和應(yīng)用前景。 關(guān)鍵詞 H e x a s t a t i n ；血管生成抑制劑；內(nèi)皮細胞；腫瘤生物治療 中圖分類號】I L 0 7 9 1 ；R 7 3 0 5 文獻標志碼A 文章編號1 0 0 7 - 3 8 5 X ( 2 0 0 9 ) 0 5 - 0 5 3 7 - 0 4血管發(fā)生對于生物體內(nèi)很多正常的生理過程來說是至關(guān)重要的，它是從已有的血管中形成新生的管道。同樣，各種病理現(xiàn)象的產(chǎn)生和發(fā)展，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移等，也與血管發(fā)生有著重要的聯(lián)系劃。研究p 剖發(fā)現(xiàn)血管發(fā)生過程的開啟是由上調(diào)血管產(chǎn)生的刺激因子及下調(diào)血管形成的抑制因子共同作用的結(jié)果。通常情況下，人體內(nèi)存在一個血管生成的屏障，血管發(fā)生的誘導(dǎo)過程是受到抑制的，而當(dāng)需要產(chǎn)生新生血管時，這個屏障便被破壞，誘導(dǎo)過程刺激產(chǎn)生新的血管。早在1 9 7 1 年，F(xiàn) o l k m a n 一。便提出腫瘤的隹長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成，氧氣從血管中擴散的最大限值是1 5 0 斗m ，如果阻斷r 血流，腫瘤細胞便因為從血管中得不到賴以生存的氧氣及營養(yǎng)而發(fā)生凋亡。此學(xué)說的提出為腫瘤的生物治療提供了新的方法，尋找內(nèi)源性的廊管生成抑制因子逐漸成為研究的熱點。細胞外蓽質(zhì)是血管外周組織的主要成分它對胚胎形成、組織修復(fù)、傷口愈合、新生血管生成及腫瘤入侵都起著重要的作用。有研究。表明，細胞外摹質(zhì)形態(tài)的改變對新牛血管形成和遷移的速度起著凋控作用。近砦年的研究一陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列內(nèi)源性血管生成抑制因子，它們大多是細胞外基質(zhì)中大分子蛋白的片段，其中有一大類來源于膠原蛋白，被稱為膠原來源的抗血管生成因子( c o l l a g e n d e r i v e da n t i a n g i o g e n e s i sf a c t o r s ，C D A F s ) 。諸如源于型膠原的內(nèi)皮抑素( e n d o s t a t i n ) ，源于V 型膠原的休眠蛋白( r e s t i n ) ，以及源于型膠原的a r r e s t e n d l ( I V ) N C I 、血管能抑素( c a n s t a t i n ) 以( ) N C l 和腫瘤抑素( t u m s t a t i n ) ( o r 3 ( )N C l ) 等。本文中介紹的h e x a s t a t i n a 6 ( ) N C l 同樣來源于型膠原，研究表明它也是一種強有力的新生血管生成和腫瘤生長的抑制劑。1H e x a s t a t i n 的命名、結(jié)構(gòu)及分布1 1H e x a s t a t i n 的命名H e x a s t a t i n 早在1 9 9 3 年便由Z h o u 等2 1 首先克隆發(fā)現(xiàn)，它是型膠原蛋白僅1 一面鏈中撕鏈的一部分。人們對型膠原蛋白的各條鏈都進行了結(jié)構(gòu)、生物活性等方面的研究，但是早期研究的熱點主要集中在僅1( I V ) 、a 2 ( ) 和d 3 ( ) 鏈E ，并陸續(xù)提出這些鏈的N C l 區(qū)結(jié)構(gòu)域具有抑制新生血管生成和腫瘤生長的活性，分別將它們命名為a r r e s t e n 、c a n s t a t i n 和t u m s t a t i n ，而對于a 6 ( I V ) 鏈活性的研究相對較少。K a r a g i a n n i s 1 3 】和M u n d e l 等4 1 先后明確指出a 6 ( I V ) N C l 同樣具有抑制新牛疵管生成和腫瘤生長的活性，并將其命名為h e x a s t a t i n 。1 2H e x a s t a t i n 的結(jié)構(gòu)血管藎底膜的組裝依賴于型膠原蛋一網(wǎng)絡(luò)的聚集。編碼I v 型膠原蛋F L l 的共有6 種不同的藎岡。這些基因以頭頭相連的方式在3 種不同的染色體上成對排列。其中C O I A A l 和C O I A A 2 位于染色體1 3 q 3 4 上，C O L 4 A 3 和C O L 4 A 4 位于染色體2 q 3 6 上，而C O I A A 5和C O L 4 A 6 位于性染色體x q 2 2 上1 1 5 。C O L 4 A 6 表達 基金項目 天津市自然科學(xué)基金資助項目( N o 0 4 3 6 1 0 2 1 1 ) 。S u p -p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fT i a n j i n ( N o 0 4 3 6 1 0 2 1 1 ) 作者簡介溫鐳( 1 9 8 4 一) 女，四川樂山人，碩士研究生，主要從事腫瘤新，E 血管生成抑制劑的分子生物學(xué)研究通信作者( C o r r e s p o n d i n ga u t h o r ) 。E m a i l ：h a l i n 9 7 0 2 0 0 0 y a h o o c o l I Lc n萬方數(shù)據(jù)- 5 3 8 中國腫瘤生物治療雜志。2 0 0 9 年1 0 月，1 6 ( 5 )的面鏈單體由3 個區(qū)域組成：含2 1 個氨基酸殘基的N 端7 s 區(qū)信號肽，14 1 7 個氨基酸的中間膠原區(qū)以及2 2 8 個氨基酸的C 端非膠原區(qū)N C l 。H e x a s t a t i n 便是d 6 ( ) 鏈的非膠原區(qū)N C l ，它的相對分子質(zhì)量約為2 50 0 0 。通過與型膠原蛋白的其它鏈進行同源性比對后發(fā)現(xiàn)，H e x a s t a t i n 與a 2 ( I V ) N C I 及甜( I V ) N C l最具有相似性。另外，Z h o u 等1 16 J 指出面( ) 鏈在第4 2 7 、5 1 5 、5 1 6 、5 5 8 、9 4 5 和10 9 7 位氨基酸的位置，分別存在1 個R G D 、2 個G R D 及3 個G D R 序列，它們都很可能是細胞結(jié)合位點。1 3H e x a s t a t i n 的分布基底膜是由細胞外基質(zhì)分子所形成的特殊網(wǎng)絡(luò)，它對多細胞動物的發(fā)育起著重要作用。除了能提供結(jié)構(gòu)支持，還具有調(diào)節(jié)細胞活動的作用。H e x a s t a t i n 不像o t l ( 1 V ) 和以( I V ) 鏈分布那樣廣泛，后者幾乎出現(xiàn)在所有組織的基底膜中，H e x a s t a t i n 多與Q 5 ( ) 鏈形成 擊( ) ：嘶( ) 三聚體，分布具有組織特異性。它主要分布在乳腺管及小葉基膜、皮膚表皮及皮膚附屬物基膜、前列腺基膜、平滑肌細胞、膀胱上皮基膜以及消化道上皮基膜中捌1 。在正常人腎組織中，H e x a s t a t i n 的分布局限在某些部位，它不存在于腎小球基底膜中，而存在腎鮑氏囊基底膜中。而有趣的是擊( ) 鏈卻在腎小球基底膜中含量豐富，這表明了h e x a s t a t i n 和面( ) 鏈并不一定在所有組織中共同表達懈1 。2H e x a s t a t i n 的生物活性2 1 抑制血管生成內(nèi)皮細胞的增殖和遷移對于新生血管的形成是至關(guān)重要的。增殖細胞表面受體整合素分子a 。B ，已在很多動物模型中被證實能調(diào)節(jié)新生血管生成，內(nèi)皮細胞與特殊的僅。B ，結(jié)合位點之間的相互作用，對于體內(nèi)的血管生成起到了調(diào)節(jié)作用。P e t i t c l e r c 等1 指出h e x -a s t a t i n 不是靠典型的R G D 三肽結(jié)構(gòu)與d 。1 3 ，相識別，而是借助一種R G D 非依賴的僅。1 3 ，結(jié)合位點。H e x a s t a t i n能通過特殊的d ，B ，整合素依賴途徑，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的黏附和遷移，起到顯著的抑制血管生成的作用。P e t i t c l e r c 在研究中用b F G F 刺激雞胚絨毛膜的血管生成，2 4h 后注入定鼉的鶯組h e x a s t a t i n 蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)h e x a s t a t i n 能抑制8 0 9 0 的血管形成。K a r a g i a n n i s等刮在研究h e x a s t a t i n 對人臍靜脈內(nèi)皮細胞遷移的影響中發(fā)現(xiàn)，相比加入V E G F 的對照組，H e x a s t a t i n 能抑制9 0 的細胞遷移，并且其活性呈現(xiàn)出雙階段的效應(yīng)，在一個中間濃度時h e x a s t a t i n 的活性最高，以后隨著濃度的升高，活性又逐漸降低。同樣，在血管生成的過程中，內(nèi)皮細胞的增殖也被認為是新生血管形成所必須的。M u n d e l 等4 1 發(fā)現(xiàn)，H e x a s t a t i n 能劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細胞的增殖，其抑制經(jīng)1 0 血清刺激的小牛肺動脈內(nèi)皮細胞的半數(shù)有效劑鼉( E D ) 為5 斗g m l ，人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖也能被劑量依賴性抑制。另外，在正常C 5 7 8 1 6 小鼠中進行的M a t r i g e l 栓子試驗中，在b F G F 存在的情況下，濃度為1m s k g 的h e x a s t a -t i n 使得血管的數(shù)量減少了5 0 。2 2 抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移在對h e x a s t a t i n 抑制實體瘤生長的研究中，P e t i t c l e r c 舊1 等將C S I 黑素瘤的單細胞懸液引入雞胚絨毛膜，2 4h 后注入h e x a s t a t i n ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)h e x a s t a t i n 能有力地( 大約6 0 ) 抑制C S l 黑素瘤細胞的生長。在已建立的腫瘤小鼠模型中，相比安慰劑而言，H e x a s t a t i n 能抑制小鼠肺癌移植瘤生長，這種腫瘤生長的抑制效應(yīng)與腫瘤組織中微脈管密度的顯著減少是相關(guān)的“。另外，研究羽。發(fā)現(xiàn)在癌細胞浸潤過程中，a 6 ( I V ) 經(jīng)常會在癌細胞巢穴周圍的基底膜區(qū)域中缺失，而拍( I V ) 陰性的腫瘤患者比拍( I V ) 陽性患者的無瘤存活期及總存活期顯著地縮短。B a b a 等指出，在胃黏膜下腫瘤中，僅6 ( ) 與擊( I V ) 鏈的表達水平與腫瘤組織學(xué)上的非典型等級密切相關(guān)，a 6 ( I V ) 與d 5 ( ) 鏈的缺失與腫瘤細胞的生長活性存在重要的聯(lián)系，可以作為胃黏膜下腫瘤發(fā)生癌變的診斷指標。另外，研究1 發(fā)現(xiàn)面( I V ) 與西( I V ) 鏈還可能作為判斷食管鱗狀上皮細胞癌患者腫瘤特征的有用指標，起到提前預(yù)警的作用。實驗采用s i R N A 的方法，從轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)了食管癌T E l 3 中a 6 ( I V ) 的表達量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的浸潤量相比對照組有少量但不可忽略的增加。S k o v b j e r g 等1 在研究中發(fā)現(xiàn)，a 6 ( I V ) 在結(jié)腸癌組織中的m R N A 含量相比正常組織減少了5 倍，并認為面( ) 含量的下調(diào)可能是腫瘤組織獲得浸潤性的重要因素。3H e x a s t a t i n 的作用機制H e x a s t a t i n 的抗瘤活性部分是依賴其抗血管生成活性而完成的，然而有報道瞄1 稱h e x a s t a t i n 也能直接作用于腫瘤細胞上，阻斷腫瘤細胞中N C I 區(qū)的相互作用。目前對h e x a s t a t i n 作用機制的研究在不斷深入，已知的主要有以下幾方面：( 1 ) H e x a s t a t i n 通過R G D 非依賴方式與細胞表面受體整合素分子a ，B ，結(jié)合發(fā)揮作用。整合素家族細胞表面受體主要介導(dǎo)細胞與細胞、細胞與胞外基質(zhì)之間的相互黏附，并介導(dǎo)細胞與胞外基質(zhì)之間的雙向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對細胞的黏附、增殖、分化、轉(zhuǎn)移和凋亡起著重要的調(diào)控作用。在血管生成階段，內(nèi)皮細胞必須互相黏附并與胞外摹質(zhì)黏附以構(gòu)成并擴充新生微血管，其間整合素分子起著重要的橋梁作用。H e x a s t a t i n 與整合素分子的結(jié)合可中斷內(nèi)皮細胞或腫萬方數(shù)據(jù)溫鐳，等新型腫瘤血管生成抑制劑H e x a s t a t i n 的研究進展5 3 9 瘤細胞與基底膜之間的信息聯(lián)系，引起內(nèi)皮細胞或腫瘤細胞的凋亡，從而抑制新生血管的形成。有研究洶3 1 1 表明，腫瘤抑素 ( ) N C I 與a ，B ，的結(jié)合可抑制F A K 、P 1 3 K 、P K B A K T 信號通路的活化，H e x a s t a -t i n 是否也通過類似的分子機制發(fā)揮作用，目前仍需要實驗證實。( 2 ) 基底膜的屏障作用?；啄つ茏鳛橐粋€阻擋上皮癌細胞入侵的生理屏障，基底膜結(jié)構(gòu)的破壞被認為是癌細胞入侵和轉(zhuǎn)移的第一步。在基底膜結(jié)構(gòu)中含有西( I V ) a 6 ( I V ) 鏈，它們在癌細胞巢穴周圍形成了一個生理屏障，阻擋癌細胞的浸潤。由于擊( I V ) a 6 ( I V ) 鏈被認為與基底膜的機械壓力及張力密切相關(guān)，具有穩(wěn)定基底膜結(jié)構(gòu)中型膠原網(wǎng)絡(luò)的作用，因此，面( I V ) 鏈的缺失使得基底膜成為了不穩(wěn)定的屏障，從而導(dǎo)致癌細胞的早期浸潤刪。至于c t 6 ( ) 鏈在癌細胞巢穴周圍基底膜中缺失的具體機制，現(xiàn)在仍無定論，有研究啪- 指出其基因啟動子區(qū)域的超甲基化是導(dǎo)致o r 6 ( I V ) 鏈丟失，進而引起癌細胞浸潤中基底膜重塑的重要原因，也有研究認為這是癌細胞調(diào)節(jié)作用的結(jié)果。4H e x a s t a t i n 的應(yīng)用前景F o l k m a n 一1 早在1 9 7 1 年便提出了實體瘤的抗血管療法，通過抑制腫瘤新生血管生成，使腫瘤細胞因缺血、缺氧而大部分死亡。近些年來，人們將研究的熱點集中在尋找安全有效的血管生成抑制劑上，成效也很突出，先后發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮抑素、a r r e s t e n 、血管能抑素和腫瘤抑素等多種膠原來源的血管抑制劑，其中內(nèi)皮抑素率先通過了臨床研究，并于2 0 0 5 年9 月1 2 日在我國獲準上市。H e x a s t a t i n 作為型膠原的c t 6 鏈的N C l區(qū)，同樣已被研究證實具有抑制新生血管生成和抗腫瘤的活性。由于面鏈在多種實體瘤浸潤早期都出現(xiàn)了丟失的情況，這使得有關(guān)研究較少，目前仍有許多需要進一步探究的問題，諸如其足否也像腫瘤抑素一樣存在多個活性域，其抑制血管生成的具體分子機制足什么，以及它與其它同源的血管生成抑制劑活性大小有何差異等。相信隨著研究的深入，人們會一步步揭開h e x a s t a t i n 的神秘面紗，為腫瘤的抗血管療法提供新途徑。 參考文獻 1 F o l k m a nJ A n g i o g e n e s i si nc a n c e r ，v a s c u l a r ，r h e u m a t o i da n do t h e rd i s e a s e J N a tM e d ，1 9 9 5 ，1 ( 1 ) ：2 7 - 3 1 2 F o l k m a nJ A n g i o g e n e s i s d e p e n d e n td i s e a s e s J S e m i nO n c o l ，2 0 0 1 ，2 8 ( 6 ) ：5 3 6 - 5 4 2 3 C a r m e l i e tP ，J a i nR K A n g i o g e n e s i si nc a n c e ra n do t h e rd i s e a s e s J N a t u r e ，2 0 0 0 ，4 0 7 ( 6 8 0 1 ) ：2 4 9 - 2 5 7 4 J a i nR K ，C a r m e l i e tP F V e s s e l so fd e a t ho rl i f e J S c iA m ，2 0 0 1 ，2 8 5 ( 6 ) ：3 8 4 5 5 H a n n a hD ，W e i n b e r gR A 1 1 l eh a l l m a r k so fc a n c e r J c e n ，2 0 0 0 ，1 0 0 ( 1 ) ：5 7 - 7 0 6 V o l p e r tO V ，P i l iR ，S i k d e rH A 。e ta LI d lr e g u l a t e sa n g i o g e n e s i st h r o u g ht r a n s c r i p t i o n a lr e p r e s s i o no ft h r o m l x 镕p o n d i n l J C a n c e rC e l l ，2 0 0 2 ，2 ( 6 ) ：4 7 3 - 4 8 3 7 B e r g e r sG ，B e j a m i nL E T u m o r i g e n e s i sa n dt h ea n g l o g e n i cs w i t c h J N a tR e vC a n c e r ，2 0 0 3 ，3 ( 6 ) ：4 0 1 - 4 1 0 8 M u n d e lT M ，K a l l u r iR T y p eI Vc o l l a g e n d e r i v e da n g i o g e n e s i si n -h i b i t o m J M i c m v a s eR e s ，2 0 0 7 ，7 4 ( 2 - 3 ) ：8 5 - 8 9 9 F o l k m a nJ T u m o ra n g l o g e n e s i s ：t h e r a p e u t i ci m p l i c a t i o n s J NE n 垂JM e d ，1 9 7 1 ，2 8 5 ( 2 1 ) ：1 1 8 2 一1 1 8 6 1 0 B a u e rA L ，J k s o nT L ，J i a n gY T o p o g r a p h yo f e x t r a e e l l u l u rm a t r i xm e d i a t e sv a s e u l a rm o r p h o g e n e s i sa n dm i g r a t i o ns p e e d si na n g i o g e n -e s i s J P L o SC o m p u tB i o l ，2 0 0 9 ，5 ( 7 ) ：e 1 0 0 0 4 4 5 11 A s s a d i a nS ，T e e d o r eJ G R e g u l a t i o no fe o l l n g e n - d e r i v e da n t i a n g i o -g e n i ef a c t o r sb yp 5 3 J E x p e r tO r l i nB i o ln e r ，2 0 0 8 ，8 ( 7 ) ：9 4 l 一9 5 0 1 2 Z h o uJ ，M o c h i z u k iT ，S m e e t sH ，e ta 1 D e l e t i o no ft h ep a i r e da s( I V ) a n da 6 ( ) o o l l n g e ng e n e si ni n h e r i t e ds m o o t hm u s e l et u m o m J S c i e n c e ，1 9 9 3 ，2 6 1 ( 5 1 2 5 ) ：1 1 6 7 一1 1 6 9 1 3 K a r a g i a n n i sE D ，P o p e lA S I d e n t i f i c a t i o no fn o v e ls h o r tp e p t i d e sd e r i v e df r o mt h ea 4 ，硒，a n da 6f i b r i l so ft y p e1 Vc o l l a g e nw i t ha n t i a n g i o g e n i cp r o p e r t i e s J B i o c h e mB i o p h y sR e sC o m m u n ，2 0 0 7 ，3 5 4 ( 2 ) ：4 3 4 - 4 3 9 1 4 M u n d e lT M 。Y l i n i e m iA M ，M a e s h i m aY ，e td LT y p eI Vc o l l a g e na 6c h a i n d e r i v e dn o n c o l l n g e n o u sd o m a i nl ( 面( I V ) N C I ) i n h i b -i t sa n g i o g e n e s i sa n dt u m o rg r o w t h J I n tJC a n c e r ，2 0 0 8 ，1 2 2( 8 ) ：1 7 3 8 1 7 4 4 1 5 S u g i m o t oM ，O o h a s h iT ，N i n o m i aY 1 1 l eg e n e sC O L 4 A 5a n dC O I A A 6 c o d i n gf o rt h eb a s e m e n tm e m b m n ec o l l a g e nc h a i n so L 5( ) a n da 6 ( 1 V ) ，a l o c a t e dh e a d t o h e a di ne l e s ep r o x i m i t yo nh u m a ne h r e m eX q 2 2a n dC O L 4 A 6i st r a n s c r i b e df r o mt w oa l t e r n a t i v ep r o m o t e r s J P r o cN a i lA e a dS c iUSA ，1 9 9 4 ，9 1( 2 4 ) ：1 1 6 7 9 一1 1 6 8 3 1 6 Z h o uJ ，D i n gM ，Z h a oZ H ，e ta C o m p l e t ep r i m a r ys t r u c t u r eo ft h es i x t hc h a i no fh u m a nb m s e m e n tm e m b r a n ec o l l a g e n 。a 6 ( I V ) I s o l a t i o no ft h ec D N A sf o ra 6 ( ) a n dc o m p a r i s o nw i t hf i v eo t h e rt y p eI Vc o l l a g e nc h a i n s J JB i o lC h e m 1 9 9 4 ，2 6 9 ( 1 8 ) ：1 3 1 9 3 一1 3 1 9 9 1 7 S i m o n e a uA ，H e r r i n g G i l l a mF E ，V a t h o nP H ，e ta 1 I d e n t i f i e a -t i o n ，d i s t r i b u t i o n ，a n dt i s s u l a ro r i g i no ft h e 擊( I V ) a n da 6 ( I V )c o l l a g e nc h a i n si nt h ed e v e l o p i n gh u m a ni n t e s t i n e J D e vD y n ，1 9 9 8 ，2 1 2 ( 3 ) ：4 3 7 - 4 4 7 1 8 B o r z aD B ，B o n d a rO ，N i n o m i y aY ，e ta T h eN C Id o m a i no fc o l -l a g e nI Ve n c o d e san o v e ln e t w o r kc o m p o s e do ft h ea l ，a 2 ，西，a n da 6c h a i n si ns m o o t hm n s e l eb a s e m e n tm e m b r a n e s J JB i o lC h e m ，2 0 0 1 ，2 7 6 ( 3 0 ) ：2 8 5 3 2 - 2 8 5 4 0 1 9 S a t oH ，N a i t oI ，M o m o t aR ，e ta L ，1 1 I ed i f f e r e n t i a ld i s t r i b u t i o no ft y p eI Vc o l l a g e ndc h a i n si nt h es u b e p i t h e l i a lb a s e m e n tm e m b r a n eo ft h eh u m a na l i m e n t a r yc a n a l J A r c hH i s t o lC y t o l ，2 0 0 7 。7 0( 5 ) ：3 1 3 - 3 2 3 2 0 H a s e g a w aH ，N a i t oI ，N a k a n oK ，e ta n ed i s t r i b u t i o n so ft y p e萬方數(shù)據(jù)中國腫瘤生物治療雜志，2 0 0 9 年1 0 月，1 6 ( 5 )I Vc o l l a g e no tc h a i n si nb a s e m e n tm e m b m n e so fh u m a ne p i d e r m i sa n ds k i na p p e n d a g e s J A r c hH i s t o lC y t o l ，2 0 0 7 ，7 0 ( 4 ) ：2 5 5 2 6 5 2 1 O k aY ，N a i t oI ，M a n a l 】eK ，e ta C o l l a g e nt y p e1 Va n dh u m a nc o l o r e c t a lc a n c e r D i s t r i b u t i o no fc o l l a g e nt y p eI Vc d - 6c h a i n si nh u m a nn o r m a lc o l o r e c t u ma n dc o l o r e c t a lc a n c e rd e m o n s t r a t e db yi m m u n o f l u o r e s c e n e es t a i n i n gu s i n gc h a i n - s p e c i f i ce p i t o p e - d e f i n e dm o n o c l o n a la n t i b f M i e s J JG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l ，2 0 0 2 ，1 7( 9 ) ：9 8 0 - 9 8 6 2 2 P e i s s e lB ，G e n gL ，K a l l u r i R ，e ta 1 C o m p a r a t i v ed i s t r i b u t i o no ft h ea l ( I V ) ，a 5 ( ) ，a n da 6 ( 1 V ) c o l l a g e nc h a i n si nn o r m a lh u m a na d u l ta m lf e t a lt i s s u e sa n di nk i d n e y sf r o mX l i n k e da l p o r ts y n d r o m ep a t i e n t s J JC l i nI n v e s t ，1 9 9 5 ，9 6 ( 4 ) ：1 9 4 8 1 9 5 7 2 3 P e t i t c l e r eE ，B o u t a u dA ，P r e s t a y k oA ，e ta 1 N e wf u n c t i o n sf o rn o n - c o U a g e n o u sd o m a i n so fh u m a nc o l l a g e n ：t y p eI Vn o v e li n t e g r i nl i g a n d si n h i h i t i n ga n g i o g e n e s i sa n dt u m o rg r o w t hi nv i v o J JB i o lC h e m ，2 0 0 0 ，2 7 5 ( 1 1 ) ：8 0 5 1 - 8 0 6 1 2 4 B a b aY ，I y a m aK ，I k e d aK ，e ta 1 D i f f e r e n t i a le x p r e s s i o no fb a s e m e n tm e m b r a n et y p eI Vc o l l a g e ndc h a i n si ng a s t r i ci n t r a m u c e s a ln e o p l a s t i cl e s i o n s J JG a s t r o e n t e r o l ，2 0 0 7 ，4 2 ( 1 1 ) ：8 7 4 8 8 0 2 5 B a b aY ，I y a m aK ，I k e d aK ，e ta 1 r 1 1 1 ee x p r e s s i o no f t y p eI Ve o l l a -g e na 6c h a i ni sr e l a t e dt ot h ep r o g n o s i si np a t i e n t sw i t he s o p h a g e a ll u a m o u sc e l lc a r c i n o m a J A n nS u r gO n c o l ，2 0 0 8 ，1 5 ( 2 ) ：5 5 5 - 5 6 5 2 6 I k e d aK ，l y a m aK ，l s h i k a w aN ，e t0 2 k o fe x p r e s s i o no ft y p eI Vc o l l a g e n 曬a n d 面c h a i n si nc o l o r e c t a lc a n c e ra s s o c i a t e d w i t ht h eh y p e r m e t h y l a t i o no ft h e i rp r o m o t e rr e g i o n J A mJP a t h o l ，2 0 0 6 ，1 6 8 ( 3 ) ：8 5 6 - 8 6 5 2 7 M i s u m iS ，I y a m aK ，H o n d aY ，e ta D i f f e r e n t i a le x p r e s s i o no fb a s e m e n tm e m b r a n et y p eI Vc o l l a g e na l ，0 2 。0 5a n da 6c h a i n sa m o n gt h eh i s l o l o g i c a ls u b t y p e so fa d e n o i dc y s t i cc a r c i n o m a J V i r c h o w sA r c h 2 0 0 4 4 4 5 ( 1 ) ：5 4 - 6 2 2 8 S k o v b j e r gH ，A n t h o n s e nD ，L o t h eI M ，e ta 1 C o l l a g e nm R N Al e v -e l sc h a n g e sd u r i n gc o l o r e c t a lc a n c e rc a r c i n o g e n e s i s J B M CC a n c e r ，2 0 0 9 ，9 ：1 3 6 2 9 P a s c oS ，M o n b o i s s eJ C ，K i e f f e rN T h ea l p h a3 ( I V ) 1 8 5 - 2 0 6p e p t i d ef r o mn o nc o l l a g e n o u sd o m a i n1o ft y p eI Vc o H a g e ni n t e r a c t sw i t han o v e lb i n d i n gs i t eo nt h eb e t a3s u b u n i to fi n t e g r i na l p h a V b e t a 3a n ds t i m u l a t e sf i x ：a l