納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)的應(yīng)用.docx

納米技術(shù)與醫(yī)學(xué)癌癥的診斷和治療數(shù)理學(xué)院 數(shù)學(xué)與應(yīng)用數(shù)學(xué) 20101000664 周虎納米技術(shù)的正式定義是指一些設(shè)備，本身或其關(guān)鍵部分是人工的，至少在某個(gè)方向上是1100nm范圍。與癌癥相關(guān)的納米技術(shù)設(shè)備可以是注射的納米載體；生物靶向性的納米造影劑，用于手術(shù)中顯像以區(qū)別神經(jīng)腫瘤的相互關(guān)系；也可以是高度特異檢測(cè)DNA和蛋白質(zhì)的磁性納米粒子。Whitesides3在其納米技術(shù)的定義中，對(duì)確切的大小沒有過分限制，從生物學(xué)需要考慮，更強(qiáng)調(diào)生物納米尺寸在實(shí)際操作中的合適性。癌癥納米技術(shù)的應(yīng)用納米技術(shù)的應(yīng)用包括：早期診斷，如對(duì)血標(biāo)本進(jìn)行蛋白組分析；其次，在體內(nèi)對(duì)腫瘤的演化過程進(jìn)行分析或分子顯像；提高藥物治療的靶向性，避開體內(nèi)的生物或生理學(xué)屏障；對(duì)治療效果進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，替代治療后的隨訪評(píng)估。1 體內(nèi)癌癥生物標(biāo)志的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)新的影像學(xué)技術(shù)使用的造影劑上結(jié)合有分子識(shí)別物質(zhì)或靶向性藥物（抗體），具有信號(hào)增強(qiáng)作用，可以檢測(cè)更微小更早期的癌細(xì)胞。近來證實(shí)，親淋巴的順磁性納米粒子，可對(duì)前列腺癌的隱性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行MRI顯像，這為非侵襲性方法難以發(fā)現(xiàn)。Meta分析顯示8，使用納米粒子造影的MRI對(duì)多種癌癥的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷具有很高的特異性（96%）和敏感性（88%）。Kobayashi等9在乳腺癌小鼠中使用釓納米載體聚合狀的樹狀體（dendrimers）可以清晰顯示淋巴結(jié)和淋巴管的排泄，提示在臨床上可以替代前哨淋巴結(jié)活檢。雙峰納米粒子，攜帶有近紅外的肉眼可見的熒光基團(tuán)，與MRI造影劑（交聯(lián)氧化鐵）共價(jià)結(jié)合，可以用于手術(shù)前腦腫瘤輪廓的描繪和手術(shù)中的病變顯示。交聯(lián)氧化鐵納米粒子與annexin?鄄Y共價(jià)結(jié)合，用于MRI可識(shí)別喜樹堿誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡。使用生物精確納米粒子，端粒酶活性（增殖潛能的標(biāo)志）也可以在細(xì)胞水平由MRI檢測(cè)。持續(xù)血管生成發(fā)生于癌前病變中，是早期診斷中的重要標(biāo)志。在動(dòng)物模型中使用改良納米粒子，以3?鄄integrin為靶點(diǎn)，可以對(duì)血管形成進(jìn)行了MRI顯像。另一個(gè)體內(nèi)分子檢測(cè)的是植入性傳感器，體外設(shè)備進(jìn)行信號(hào)接收，但植入性材料存在非特異性吸附血清蛋白生物污垢，導(dǎo)致傳感器對(duì)蛋白檢測(cè)能力迅速下降。2 體外癌癥生物標(biāo)志分子的早期精確檢測(cè)臨床使用的一些癌癥分子標(biāo)志，如CEA、PSA，由于特異性不是很好，限制其應(yīng)用于早期診斷。有幾個(gè)納米技術(shù)是很合適的侯選者，如納米懸臂，檢測(cè)蛋白組的SELDI?鄄TOF質(zhì)譜分析。生物分子的結(jié)合會(huì)產(chǎn)生壓力和形變10，使用合適的選擇性納米結(jié)構(gòu)傳感器可以進(jìn)行檢測(cè)和識(shí)別。主要的例子是微米和納米懸臂，當(dāng)其表面發(fā)生核酸雜交、分子結(jié)合事件，其共振頻率會(huì)發(fā)生偏斜和改變。此偏斜或者直接被激光束探測(cè)，或者偏斜轉(zhuǎn)換成可以測(cè)量的物理特征，如共振頻率發(fā)生改變，見圖1。值得提出的是，將成千上萬個(gè)納米懸臂陣列集成在厘米大小的芯片上，這樣可以同時(shí)讀碼蛋白組信息，甚至整個(gè)蛋白組。此技術(shù)與微電子制作技術(shù)存在相同之處，因此提示可以大規(guī)模的，低成本可靠的生產(chǎn)。納米懸臂、納米導(dǎo)線和納米管的陣列是可以將癌癥的診斷、預(yù)后和治療的選擇從單個(gè)生物標(biāo)志向多個(gè)生物標(biāo)志轉(zhuǎn)化的工具。此外，攜帶熒光基團(tuán)的硅珠已經(jīng)用于白血病細(xì)胞的檢測(cè)；在人類SY5Y成神經(jīng)細(xì)胞瘤和C6膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，熒光納米粒子可以檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度細(xì)胞死亡的有效標(biāo)志，因此可定量測(cè)量細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)。納米粒子比傳統(tǒng)的細(xì)胞染色方法具有穩(wěn)定性和可調(diào)性的優(yōu)勢(shì)。如量子點(diǎn)不會(huì)隨時(shí)間丟失其信號(hào)強(qiáng)度，即不存在光漂白作用；而且，偶聯(lián)不同抗體的納米粒子與對(duì)應(yīng)的分子靶向性結(jié)合后，可以顯示不同的顏色 11。即使進(jìn)行單波長(zhǎng)光照射，單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞群中的分子標(biāo)志分布地圖將準(zhǔn)確而清晰的顯示。納米粒子已經(jīng)用于血清蛋白組的檢測(cè)，重點(diǎn)是痕量的低分子量蛋白水解片段，應(yīng)用于卵巢癌和其他腫瘤。SELDI?鄄TOF蛋白組分析使用納米粒子后，可增加單位面積的蛋白吸附能力，進(jìn)行更多不同樣本的分離和檢測(cè)。目前已經(jīng)開始聯(lián)合使用多個(gè)納米診斷技術(shù)。如改良的寡聚核苷酸金納米磁性粒子具有500個(gè)zepto摩爾（zepto=10-21）的敏感性，用于核酸的檢測(cè)。因不需要酶擴(kuò)增，具有超過PCR的優(yōu)勢(shì)，而且也用于蛋白質(zhì)分析12。更進(jìn)一步的方法是改良金納米粒子探針，與微懸臂結(jié)合，可以分析DNA的單個(gè)堿基錯(cuò)配。3 藥物的靶向性治療將具有識(shí)別功能的物質(zhì)（如抗體）與納米載體結(jié)合，使含有活性藥物的納米載體具有分子靶向性功能。與傳統(tǒng)的抗體引導(dǎo)的治療相比，分子靶向性納米載體至少具有4大優(yōu)勢(shì)：在每個(gè)靶向性生物識(shí)別過程中，可以攜帶更多有效治療負(fù)荷；能攜帶多個(gè)不同的靶向性藥物，增強(qiáng)選擇性；能夠以整體的方法通過生物屏障；局部可以投給多種藥物，導(dǎo)致靶向性的聯(lián)合治療。通過葉酸介導(dǎo)的靶向性納米粒子已經(jīng)在移植鼻咽癌的裸鼠的治療中得到證實(shí)。多功能納米材料樹狀多聚體在胞內(nèi)與葉酸靶向性結(jié)合后，選擇性的在細(xì)胞內(nèi)投遞抗癌藥物甲氨蝶呤13；若將熒光素結(jié)合到納米載體則可提供可視的影像信號(hào)。多種抗原已用于引導(dǎo)納米粒子識(shí)別血管內(nèi)皮細(xì)胞。如將存在于內(nèi)皮細(xì)胞的3?鄄integrin與全碳氟納米乳液結(jié)合，用于小鼠模型中結(jié)腸腺癌和黑色素瘤的抗血管治療。目前，已將靶向性溶解血管內(nèi)皮細(xì)胞和化療藥物相結(jié)合的納米粒子開發(fā)出來，并可以明顯提高治療效果，減少副作用14。另一類靶向性方法由外部能量驅(qū)動(dòng)，激活局部毒性反應(yīng)。如使用聚焦超聲爆破的脂質(zhì)包裹微囊進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)治療；通過聯(lián)合使用金納米殼和近紅外線光學(xué)激活，對(duì)深層的癌細(xì)胞進(jìn)行局部熱消融。其次，非特異的物理化學(xué)相互作用也會(huì)提高納米載體的靶向性，如100nm的粒子更趨向于達(dá)到內(nèi)皮細(xì)胞的末梢；比此尺寸更大或更小均導(dǎo)致靠邊，因此使治療的藥物更容易到達(dá)內(nèi)皮或組織部位。對(duì)pH敏感的多聚納米載體可以生物分解而釋放出抗癌藥物紫杉醇，所以腫瘤部位特殊的pH水平使治療作用優(yōu)先得到靶向性激活15。將來的希望是將上述靶向性方法聯(lián)合起來，使之在治療上取得最大成功。獲得和維持藥物理想的生物分布，需要精確的給藥劑量和時(shí)間。植入體內(nèi)的納米膠囊，沒有多次注射和醫(yī)院使用的不方便，還可以預(yù)先編程，使投遞具有時(shí)間變化規(guī)律，或者通過傳感器對(duì)植入點(diǎn)的微環(huán)境刺激作出自調(diào)節(jié)的反應(yīng)。目前，從植入滲透泵恒速的投給激素藥物醋酸亮丙瑞林已經(jīng)在臨床上用于治療前列腺癌。納米技術(shù)的安全性和展望納米技術(shù)對(duì)癌癥治療可能是最有希望的手段之一，然而，應(yīng)該放在安全性考慮之后。這不僅是嚴(yán)格的審批管理的觀點(diǎn)，當(dāng)然也是健康工作者最關(guān)注的問題。納米載體也會(huì)觸發(fā)過敏反應(yīng)。碳納米管可以產(chǎn)生抗體，早期的納米樹狀體也可導(dǎo)致較弱的抗體反應(yīng)，但蛋白結(jié)合的樹狀體是很強(qiáng)的免疫原。因此，納米技術(shù)的治療不可能不導(dǎo)致過敏反應(yīng)，需要設(shè)計(jì)合適對(duì)抗手段。納米粒子主要的優(yōu)勢(shì)是其多功能性，能夠?qū)⒍喾椒?，如治療、診斷和屏障避開制劑進(jìn)行聯(lián)合，與藥物反應(yīng)的生物副作用也會(huì)增加。Cristini等19發(fā)現(xiàn)，將靶向性細(xì)胞毒藥物治療腫瘤，尤其是抗血管治療，將癌癥病變分割成多個(gè)衛(wèi)星灶，即治療產(chǎn)生的重新排列（氧和營(yíng)養(yǎng)支持的來源），使后序治療的難度增加。