2019間質(zhì)性肺病診治指南.doc

間質(zhì)性肺病診治指南疾病簡(jiǎn)介：間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動(dòng)性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤(rùn)陰影、限制性通氣障礙、彌散(DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱。 ILD病譜的異質(zhì)性(heterogeneity)具有多層含義，即病因?qū)W的多源性;發(fā)生或發(fā)病學(xué)的異質(zhì)性;病種或表現(xiàn)型的多樣性以及臨床癥狀的異因同 效的相似性。從異質(zhì)角度的分類看，ILD病理組織學(xué)可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織細(xì)胞或類淋巴細(xì)胞增殖。特發(fā)性肺纖維化(IPF)為肺泡炎，其病理異 質(zhì)性變化表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP)/呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺病(RBILD)和非特異性間質(zhì)性肺炎/纖維化 (NSIP/fibrosis)。此分類是由Katzenstein等(1998年)在Liebow(1970年)UIP、DIP、雙側(cè)性間質(zhì)性肺炎 (BIP)、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)和巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(GIP)分類基礎(chǔ)上經(jīng)修正后提出的新分類。Liebow原分類(1970年)中的BIP現(xiàn) 已公認(rèn)即為閉塞性細(xì)支氣管炎并機(jī)化性肺炎(BOOP)。LIP與免疫缺陷有關(guān)，GIP與硬金屬有關(guān)，已不屬于IPF分類范疇。Katzenstein在新 分類中指出DIP命名不當(dāng)而應(yīng)采用RBILD。UIP屬IPF的原型，多見于老年人，激素療效不佳，而RBILD和NSIP患者年齡較低，對(duì)糖皮質(zhì)激素有 療效反應(yīng)，預(yù)后良好。發(fā)病機(jī)制發(fā)病階段ILD確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。假設(shè)ILD的演變過(guò)程可區(qū)分為三個(gè)階段，即啟動(dòng)階段、進(jìn)展階段和結(jié)局階段。啟動(dòng)階段啟動(dòng)ILD的致病因子通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸入如無(wú)機(jī)粉塵與石棉肺、塵肺相關(guān)，有機(jī)粉塵與外源性過(guò)敏性肺泡炎相關(guān)等，而特發(fā)性肺纖維化(IPF)和結(jié)節(jié)病等的特異性抗原尚不清楚。進(jìn)展階段 一旦暴露和接觸了最初的致病因子，則產(chǎn)生一個(gè)復(fù)雜的炎癥過(guò)程肺泡炎，這是ILD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，肺泡炎的性質(zhì)決定著肺損傷的類型、修復(fù)程度及纖維化 形成等。炎性及免疫細(xì)胞的活化，不僅釋放氧自由基等毒性物質(zhì)，直接損傷I型肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，還釋放蛋白酶等直接損傷間質(zhì)、膠原組織和基底 膜等。同時(shí)釋放各種炎性介質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)的包括單核因子(monokines)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、 血小板衍化生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、纖維連接蛋白(fibronectin,FN)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、間葉生長(zhǎng)因子(mesenchymal growth factor,MGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-(transforming growth factor，TGF-)及-干擾素(INF-)等，如研究發(fā)現(xiàn)，礦工塵肺(pneumoconiosis)支氣管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、 IL-6、 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、 TGF及FN等明顯增加，其脂質(zhì)過(guò)氧化水平增加，表明塵肺的發(fā)生和發(fā)展與氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子、生長(zhǎng)介質(zhì)的上調(diào)有關(guān)。這些細(xì)胞因子在ILD發(fā)病中的生物活性 及作用尚未完全闡明，但其繼發(fā)性和(或)反饋性作用于炎性、免疫細(xì)胞，對(duì)肺泡炎癥反應(yīng)的放大和減弱起調(diào)節(jié)作用。若肺泡炎屬自限性，或病變輕微且在肺實(shí)質(zhì)嚴(yán) 重破壞前得到有效治療，則肺泡炎能得到控制，肺泡及小氣道的結(jié)構(gòu)可得以重建和恢復(fù)正常，肺功能免遭進(jìn)一步損害和恢復(fù)。結(jié)局階段 研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞粘合素(tenascin)表達(dá)于新發(fā)生損害局部，包括腔內(nèi)和疏松的纖維囊泡，分布于再生的型肺泡細(xì)胞之內(nèi)或其下，肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞粘 合素mRNA表達(dá)比型肺泡細(xì)胞更強(qiáng)，在化生性支氣管上皮和肺泡巨噬細(xì)胞也存在弱的細(xì)胞粘合素 mRNA表達(dá)，表明細(xì)胞粘合素在早期纖維素性損害中合成活躍，肌纖維母細(xì)胞是引起纖維素合成的重要來(lái)源。若炎癥廣泛和損傷嚴(yán)重，肺泡壁中成纖維細(xì)胞聚集和增殖，膠原組織增生、修復(fù)紊亂并沉積，肺泡壁增厚，瘢痕和纖維化形成，這種受損的肺泡壁將難以修復(fù)和恢復(fù)。這個(gè)“致病因子-肺泡炎-纖維化”的假設(shè)過(guò)程，也類似于肺氣腫、急性肺損傷或ARDS的發(fā)病機(jī)制，但仍不清楚究竟是什么根本因素決定了一個(gè)致病因子導(dǎo)致最終結(jié)局性病種的取向。病理學(xué)兩個(gè)主要的病理過(guò)程 總體而言，ILD具有兩個(gè)主要的病理過(guò)程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎癥過(guò)程，二是肺間質(zhì)的瘢痕形成和纖維化過(guò)程，隨特定病因和病程長(zhǎng)短不同，其炎癥和纖維 化的比重有所不同，但兩個(gè)過(guò)程在大部分ILD都會(huì)相繼和(或)同時(shí)出現(xiàn)。ILD的病理形態(tài)學(xué)改變也視病程的急性期、亞急性期和慢性期有所不同，急性期往往 以損傷和炎癥病變?yōu)橹?，慢性期往往以纖維化病變?yōu)橹?。參與炎癥病變的細(xì)胞參與炎癥病變的細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì) 胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和漿細(xì)胞等，特定病因所致ILD的浸潤(rùn)細(xì)胞可能以其中一種或多種細(xì)胞為優(yōu)勢(shì)并起主導(dǎo)作用?？蓞^(qū)分為兩種病理類型，中性粒細(xì)胞型 肺泡炎為巨噬細(xì)胞-淋巴細(xì)胞-中性粒細(xì)胞型，以中性粒細(xì)胞起主導(dǎo)作用，屬本型的病變包括IPF、膠原血管病伴肺部病變、石棉肺和組織細(xì)胞增多癥-X等非肉 芽腫性肺泡炎;淋巴細(xì)胞型肺泡炎為巨噬細(xì)胞-淋巴細(xì)胞型，以淋巴細(xì)胞起主導(dǎo)作用，屬本型病變的包括結(jié)節(jié)病、過(guò)敏性肺泡炎和鈹中毒等肉芽腫性肺泡炎。作為某些ILD特征性病理改變的肉芽腫，其實(shí)質(zhì)是上皮樣細(xì)胞(epithelioid histiocytes)的局部聚集，伴有T-淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和包繞，典型的肉芽腫內(nèi)或周圍可見多核巨細(xì)胞存在，這是由多個(gè)吞噬細(xì)胞融合形成的胞漿豐富且多核的單一大細(xì)胞。肺間質(zhì)纖維化 肺間質(zhì)纖維化是ILD一個(gè)結(jié)局性或終末期病理改變，以成纖維細(xì)胞的聚集和膠原沉積為特征，其纖維化的程度視特定病種和病程進(jìn)展而不同。若病程較長(zhǎng)且形成 顯著的肺間質(zhì)纖維化時(shí)，常喪失早期肺泡炎病變的某些特征，如肉芽腫性ILD的晚期常形成大量纖維化，此時(shí)難以鑒別其特定病因和病種。終末期肺表現(xiàn)為顯著的 肺部扭曲變形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所謂的蜂窩肺。作為病因未明ILD的代表性疾病IPF，對(duì)其病理學(xué)分類曾存在著爭(zhēng)論 和認(rèn)識(shí)混亂，1998年Katzenstein提出了IPF的新4類分法：普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、急性間質(zhì)性肺炎 (AIP)和非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)。最近美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為IPF是與UIP相一致的病理類型或者 說(shuō)IPF應(yīng)特指UIP病例。其主要組織病理學(xué)特征包括主要累及胸膜下肺組織的不均勻且分布多變的間質(zhì)炎癥、纖維化及蜂窩樣改變，與正常肺組織呈交替分布。 間質(zhì)炎癥通常呈斑片狀，由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞造成的肺泡間隔浸潤(rùn)所組成，并伴有型上皮細(xì)胞的增生。纖維帶主要由稠密的膠原和散在的成纖維細(xì)胞灶組成。蜂窩 樣改變區(qū)域是由囊性纖維氣腔組成，常為支氣管內(nèi)皮細(xì)胞所劃線分離并充滿了黏蛋白。在纖維化和蜂窩樣改變區(qū)域內(nèi)可見平滑肌增生，疾病加重期可顯示UIP和彌 漫性肺泡損傷的混合性改變。免疫組化測(cè)定顯示UIP肺組織中中性粒細(xì)胞源性基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP)表達(dá)增加，MMP-9活性與BALF中中性粒細(xì)胞增加顯著相關(guān)，通過(guò)型膠原溶解活性促進(jìn)肺結(jié)構(gòu)重塑，與疾 病預(yù)后有關(guān)。各種ILD的病理形態(tài)學(xué)和病程急緩可有所不同，但病理生理學(xué)改變卻有相似之處，主要包括：1、肺順應(yīng)性降低;2、肺容量減 少，主要測(cè)定指標(biāo)為肺總量(TLC)，肺活量(VC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)降低;3、彌散功能障礙，除病變引起彌散間距增加外，更主要 原因是交換界面的蛋白成分破壞和表面積減少;4、小氣道功能異常，主要是因?yàn)椴∽兝奂靶獾篮?或)細(xì)支氣管腔致變形、狹窄，出現(xiàn)通氣-灌注(V/Q)比 例失調(diào);5、氣體交換紊亂，以低氧血癥為主，尤其是以運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后加重為特征，而無(wú)CO2儲(chǔ)留或有低碳酸血癥;6、肺動(dòng)脈高壓，其病理基礎(chǔ)是肺泡壁和肺血管 的炎癥和(或)纖維化損傷，低氧血癥和肺小血管管腔閉塞是主要促進(jìn)因素。分類目前國(guó)際上將ILD/DPLD分為四類：已知病因的DPLD如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)性(鈹、石棉)DPLD或膠原血管病的肺表現(xiàn)等;特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，P)，包括7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化(IPF)/尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，隱源性機(jī) 化性肺炎(COP)/機(jī)化性肺炎(OP)，急性間質(zhì)性肺炎(AIP)/彌漫性肺泡損傷(DAD)，呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病(RB-ILD)/呼吸 性細(xì)支氣管炎(RB)，脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)，淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺(LIP);肉芽腫性DPLD如結(jié)節(jié)病、外源性過(guò)敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等;其他少見的DPLD如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等。診斷病史、職業(yè)史ILD中約1/3致病原因已明確，其中以職業(yè)環(huán)境接觸外源性抗原占相當(dāng)比重，所以病史、職業(yè)史可能提供重要的診斷線索，要詳細(xì)收集職業(yè)、愛好、用藥等過(guò)去史資料。臨床表現(xiàn)多為隱襲性發(fā)病，漸進(jìn)性加重的勞力性呼吸困難是最常見癥狀，通常伴有干咳、易疲勞感。主要體征為淺快呼吸、以雙下肺為著的爆裂音、唇指紫紺及杵狀指(趾)，晚期可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。胸部影像學(xué)檢查胸片的早期異常征象有磨玻璃樣陰影、肺紋理增多，常易被忽視。病變進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)廣泛網(wǎng)格影、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、結(jié)節(jié)狀影等，晚期呈蜂窩肺樣改變，病變常累及兩側(cè)肺野。計(jì)算機(jī)體層掃描(CT)，尤其是高分辨率薄層CT(HRCT)有 助于分析肺部病變的性質(zhì)、分布及嚴(yán)重程度，還可顯示肺內(nèi)血管、支氣管、胸膜-肺界面的異常征象，主要征象分為四種類型：1、不規(guī)則線狀陰影，呈網(wǎng)狀、放 射狀;2、囊狀型，呈多個(gè)大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為250mm;3、結(jié)節(jié)型，結(jié)節(jié)直徑為110mm;4、磨玻璃樣改變。肺功能檢查特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散功能障礙。如肺總量、肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，CO彌散量下降，輕癥患者于休息時(shí)可無(wú)低氧血癥，但運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)或重癥患者通常存在低氧血癥，PCO2可正?；蚪档停K未期可出現(xiàn)型呼吸衰竭。支氣管肺泡灌洗液 對(duì)BAL收集的肺泡灌洗液進(jìn)行細(xì)胞分類及上清液中纖維連結(jié)蛋白、白介素及其受體等的生化、免疫測(cè)定，對(duì)ILD的診斷、活動(dòng)性判斷及療效評(píng)估有一定價(jià)值。 如活動(dòng)期結(jié)節(jié)病的BAL液中，淋巴細(xì)胞所占百分率高，多超過(guò)24%，以輔助T淋巴細(xì)胞(CD4)為主，CD4/CD81.5。IPF的BAL液中 以中性粒細(xì)胞比值升高為主。鎵掃描活動(dòng)性肺泡炎區(qū)域通常有鎵-67的濃集，對(duì)判斷病變的活動(dòng)性有價(jià)值，為非創(chuàng)傷性檢查，安全度較高，但難以鑒別ILD的類型及與非ILD(如肺惡性腫瘤、細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核等)進(jìn)行鑒別。肺組織活檢 經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)創(chuàng)傷性小、對(duì)肉芽腫性病變尤其是結(jié)節(jié)病的陽(yáng)性率可達(dá)6070%，如結(jié)合應(yīng)用特殊組織病理技術(shù)或染色，對(duì)鑒別惡性疾病、感 染、過(guò)敏性肺泡炎、肺組織細(xì)胞增多癥-X等有一定價(jià)值。但因取材標(biāo)本小(25mm)，尚不足以評(píng)估肺組織纖維化和炎癥的程度，其總體診斷率約為25%。開胸肺活檢(OLB)的取材理想，可進(jìn)行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學(xué)檢查，對(duì)明確ILD類型、致病因子及研究發(fā)病機(jī)制均有重要價(jià)值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)療費(fèi)用高，重癥ILD患者難以承受。電視輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點(diǎn)，與OLB有相似的診斷價(jià)值，應(yīng)成為今后ILD診斷的重要手段。鑒于目前肺組織活檢的開展極為有限，面對(duì)龐大的ILD病譜，尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合上述各項(xiàng)進(jìn)行程序性逐步評(píng)估，最近ATS和ERS的聯(lián)合專家委員會(huì)達(dá)成共識(shí)，提出了IPF診斷依據(jù)，可供參考。 在尚未作外科肺活檢且診斷不能確定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng)，其IPF的臨床診斷正確率明顯增加。主要診 斷標(biāo)準(zhǔn)：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能異常呈限制性通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙;3、HRCT見雙肺基底部網(wǎng)狀陰影，伴輕微磨玻璃樣改 變;4、TBLB和BAL無(wú)支持其它疾病的證據(jù)。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、年齡大于50歲;2、隱匿起病、不能解釋的運(yùn)動(dòng)后呼吸困難;3、病程在3個(gè)月以 上;4、雙側(cè)肺底部可聞及吸氣性爆裂音(velcro音)。在外科手術(shù)肺活檢呈現(xiàn)有UIP組織學(xué)改變且病因不明病例，如符合下列三方面 條件，可明確診斷IPF。1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能異常包括：限制性通氣功能障礙(VC伴FEV1/FVC)和(或)氣體交換障礙 (PA-aO2或DLCO);3、胸片及HRCT異常：胸片示肺周圍區(qū)域的網(wǎng)狀陰影，主要是雙肺基底部及不對(duì)稱分布并伴有肺容積降低。HRCT主要表 現(xiàn)為斑片狀陰影，伴較為局限的不同程度磨玻璃樣陰影，嚴(yán)重病變區(qū)?？梢姞坷灾夤軘U(kuò)張和(或)胸膜下蜂窩肺形成。間質(zhì)性肺病的藥物治療流程藥物治療治療細(xì)則治療作用腎上腺皮質(zhì)激素急 性期應(yīng)采用先大劑量沖擊后維持療法，以迅速扭轉(zhuǎn)病情。甲基強(qiáng)地松龍5001000mg/日，分24次，靜脈注射連用4872小時(shí)。之后改用強(qiáng)地松 3040mg/日口服，需與甲基強(qiáng)地松龍(Methylprednisolone)重疊應(yīng)用至少24小時(shí)，若臨床有效可維持48周后逐漸減量，每次減 5mg，減至20mg/日后，維持23個(gè)月，以后每次減2.5mg，撤至維持量0.25mg/kgd后維持治療，總療程不少于一年。若應(yīng)用激素后病情 仍加重，或者較迅速撤除試用其它免疫抑制劑，或者減量后聯(lián)合應(yīng)用其它免疫抑制劑。腎上腺皮質(zhì)激素能夠抑制炎癥及免疫過(guò)程，對(duì)以肺泡炎為主要病變的IPF可能有效，可改善癥狀