藥物分子設計.ppt

藥物設計 Drugdesign 發(fā)現(xiàn) discover 以天然產(chǎn)物為主藥物發(fā)展發(fā)展 develop 以合成藥物為主設計 design QSAR 3D QSAR設計 基于受體 配體的設計 天然產(chǎn)物是生物體為保護自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì) 一般認為防御和繁衍機制是多數(shù)次級代謝產(chǎn)物的主要作用 天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強結(jié)合作用 從而呈現(xiàn)較高藥理活性 另一方面 天然產(chǎn)物的化學結(jié)構比較復雜和獨特 以磺胺類藥物為代表 標志著藥物開發(fā)進入了發(fā)展階段 20世紀60年代發(fā)生的 反應停 事件 警示著人們對新藥安全性的重視 加速了藥物設計的發(fā)展 藥物發(fā)展 藥物分子設計 以理性的構思和科學的策略方法 構建具有預期藥理活性的新化學實體 NCE 劑型設計 確定劑型 給藥途徑 處方組成 單元劑量等 劑量設計 用藥劑量 頻率和療程等 藥物設計內(nèi)容 靶標的確定模型的建立先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化 新藥設計與研究 靶標的確定 過去談到藥物設計研究的方法和途徑時 往往僅提兩后者 而現(xiàn)今的新藥設計與研究的起點 已經(jīng)由過去的化學驅(qū)動轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W主導 一方面是由于后基因組時代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標 另一方面是選擇病種和靶標 除旨在創(chuàng)制非盈利和社會公益性藥物外 大都是為了市場的需求和回收投入的經(jīng)濟因素 人類基因組計劃完成測序后 人們曾經(jīng)樂觀地認為 只要是將與疾病相關的基因解析后 新藥即可跟著研發(fā)上市 事實證明 發(fā)現(xiàn) Identification 可能成為藥物的靶標是一回事 證實 Validation 確為藥物的靶標 而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事 只有確證靶標后才能開始新藥研究 因此 靶標的確證是新藥研究中眾多新技術的推動力 脂氧合酶 5 LOX 環(huán)氧合酶 COX 雙效抑制 花生四烯酸經(jīng)歷COX和5 LOX兩種酶的代謝 在NSAID阻斷前列腺素合成的同時 LOX催化的代謝產(chǎn)物白三烯 LTS 之生成將相對增加 而LTS又是一類重要的致炎物質(zhì) 這就要求新型NSAID必須對COX和5 LOX產(chǎn)生雙重抑制作用 以環(huán)氧合酶 COX1和COX2 作用機制為基礎發(fā)現(xiàn)新藥 建立生物學模型 以篩選和評價化合物的活性 建立的模型可有不同的層次 但均應反映出是針對所選定的靶標的作用 除了建立藥效學模型外 還應建立評價藥代動力學性質(zhì)的模型 在早期研究中同時評價藥效和藥代性質(zhì) 可降低后期開發(fā)的風險 模型的建立 優(yōu)化先導化合物 Leadoptimization 相似性原理拼合原理藥物設計的經(jīng)典原理和方法前藥原理軟藥原理 相似性原理 先導化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物 評價活性和吸收 建立結(jié)構與活性關系 SAR 分子的相似性 分子結(jié)構相似 相對分子量 分子式 功能基團 分子骨架 原子類型和位置 分子構象 范德華表面和分子力場等 的化合物簡稱為類似物 通常說來 類似物具有相同 相似的藥效基團和 或結(jié)構骨架 分子的相似性與多樣性 是兩個相互聯(lián)系而又對立的概念 多樣性意味著分子不相似性 所以相似性結(jié)構不可能是多樣的 為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導物 開始設計的化合物結(jié)構應盡可能多樣和不相似性 為了優(yōu)化先導物 就應體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性 在不改變或丟失藥效基團的前提下盡可能地體現(xiàn)多樣性 與分子的多樣性不同的是 相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標的分子結(jié)構為前提 即使不清楚先導物的作用機理 也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構出發(fā)進行變換 實現(xiàn)分子的優(yōu)化操作 當然 在藥物中并非含有相同藥效基團的類似物都有相似的生物活性 這是因為藥物的生物活性是在復雜的體系中呈現(xiàn)的 在與生物靶標結(jié)合時 分子的大小 結(jié)構 形狀 構型或構象 的不同 都會導致不同的活性 但這并不影響相似性原理在藥物設計中的廣泛應用 療效更好類似物設計目的毒副作用更小 少更便于合成藥效保持或更好藥效減小或消失類似物設計結(jié)果毒副作用減少 小毒副作用減多 大新的藥效 利用生物電子等排體進行似物的設計 既可產(chǎn)生相似的生物效應 也可產(chǎn)生相反的生物效應 例1 哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性 Comp 相對鎮(zhèn)痛作用H1 O Ph12 CH2 Ph20 NH Ph80 S Ph1 5 生物電子等排取代 產(chǎn)生相反的生物效應 飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物 或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子 均改變了分子的形狀 構象和表面積 會影響與受體的識別和結(jié)合 也影響藥代動力學性質(zhì) 合環(huán)與開環(huán) 將鏈狀結(jié)構連接成環(huán)的分子設計 目的是限制分子的構象 減少低能構象體數(shù)目 有助于提高選擇性 此外 還可用合環(huán)操作來推斷藥物的藥效構象 例1 苯丙醇胺修飾苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 具有 受體阻斷 奎尼丁樣 降壓和局麻等多種作用 這是因為它是柔性分子 有多種低能構象 可與不同受體結(jié)合的緣故 通過不同的合環(huán)方式 可生成不同的構象限制體 從而提高化合物的選擇性 合環(huán) 如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上 a 則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯 為強效 受體阻斷劑 將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物 活性只為環(huán)狀物的25 若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上 b 得苯并二氫吡喃化合物 再經(jīng)適當修飾 則消除了 受體阻斷作用 為鉀離子通道開放劑 具有降壓活性 例2 5 HT3受體拮抗劑昂丹司瓊 Ondansetron 廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5 HT3受體拮抗劑 將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán) 得到的西蘭司瓊 Cilansetron 活性提高10倍 例3 平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化 如將平喘藥麻黃堿 Ephedrine 環(huán)合成芬美曲秦 Phenmetrazine 無支氣管解痙作用 而是食欲抑制劑 環(huán)狀物的開環(huán) 伴以分子剖裂的操作 常見于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構簡化和修飾 同時也是確定藥效團的過程 例1 鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡到芬太尼不僅簡化了結(jié)構 而且不含手性中心 活性也提高了80倍 開環(huán) 雌二醇 Estrsdiol C D環(huán)的開環(huán)類似物阿侖雌酚 Allenestrol 仍是雌二醇受體激動劑 分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢構象的空間位置與雌二醇的3 17 二羥基相對應 雌二醇的開環(huán)類似物 開環(huán)的分子操作有時也會導致活性降低 色滿卡林 Cromakalim 為鉀離子通道開放劑 具有降壓活性 將其分子中的4 吡咯酮環(huán)開環(huán)后 活性降低60 這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故 色滿卡林開環(huán)修飾 烴鏈同系化 烴鏈的增長或縮短會影響化合物的疏水性 改變分配系數(shù) 導致體內(nèi)藥動學性質(zhì)的變化 同時還會影響立體性 以及引起占位性的位阻 影響分子的構象 烴鏈同系化 環(huán)大小改變及環(huán)位置異構體 例1 影響疏水性3 2 烷氧基 3 哌嗪基 1 2 5 6 四氫 1 甲基吡啶是M1受體激動劑 當由甲氧基變換到丁氧基時 化合物的疏水性增大 與受體的親和力 Ki 從850 mol L降低至17 mol L 提示較大的烷基有利于激動作用 例2 影響立體性如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團在空間的位置 則變換碳鏈長度可引起活性強度的變化 甚至活性的翻轉(zhuǎn) 膽堿能受體激動劑 雙季銨離子作用強度隨亞甲基鏈的長度變化而改變 當n 5或6時 為膽堿能受體激動劑 具有擴張血管和降低血壓作用 當n 10時 藥理作用翻轉(zhuǎn) 成為膽堿受體拮抗劑 嗎啡嗎啡分子中N上的甲基被烯丙基 環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換 由激動劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑 這是由于受體結(jié)合叔胺的腔穴不能容納較大基團的緣故 環(huán)的大小 位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布 因此 環(huán)的擴大或縮小 以及環(huán)位置異構體會對活性產(chǎn)生影響 尤其是環(huán)位置的異構體 它也是最常見的結(jié)構優(yōu)化方式 有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的 如磺胺類藥物 環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構體 立體異構體和幾何異構體 光學異構體之間除旋光性質(zhì)相反外 其余理化性質(zhì)完全相同 但在體內(nèi) 由于人體的細胞膜 酶和受體具有不對稱性 它們能夠 識別 兩個手性分子的差異 在吸收 分布 代謝 排泄與受體的作用類型和強度等方面通常中不同的 因而造成藥效 藥代和 或毒性差異 對映體有相同的藥理活性 例 氟卡尼抗心律失常藥氟卡尼 Flecainide R型和S型異構體的抗心律失常和對心肌鈉通道作用相同 藥代動力學性質(zhì)也無顯著差異 因此 臨床使用其消旋體 類似的藥物還有 普羅帕酮 Propafenone 美西律 Mexiletine 等 例 氧氟沙星作用于TopII的抗菌藥氧氟沙星 Ofloxacin S 異構體的抑酶活性強于R 異構體9 3倍 是消旋體的1 3倍 對各種細菌的抑菌活性前者強于后者8 128倍 原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同 導致與酶活性中心結(jié)合能力的不同 決定了它們的抗菌效力的差異 對映體活性相似但強度不同 手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個對映體有藥理活性 而另一個沒有或幾乎沒有活性 例 芳氧丙醇胺 阻斷劑此類藥物均是S 異構體有強效 而R型作用很弱 兩者強度差異通常為數(shù)十至一百倍 只有一個對映體有藥理活性 例 沙利度胺 反應停 沙利度胺 Thalidomide 由于其致畸性曾曾被認為藥物發(fā)展史上的一個悲劇 后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn) 它的S 異構體有強致畸作用 而R 異構體即使劑量達400mg kg 對小鼠也無致畸作用 可用于治療關節(jié)炎和治療乳腺癌 對映體有不同或相反的藥理活性 結(jié)構復雜結(jié)構簡化合成困難便于合成天然產(chǎn)物先導物修飾 改造資源有限利于工業(yè)化療效欠佳療效提高例如 嗎啡和局麻藥可卡因的結(jié)構修飾和改造 先導物分子的碎片類似物 拼合原理Combinationprinciples 拼合原理 將兩種藥物的結(jié)構或藥效團拼合在一個分子內(nèi) 使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì) 強化藥理作用 減小各自相應的毒副作用 或使兩者取長補短 發(fā)揮各自的藥理活性 協(xié)同地完成治療作用 一般說來 通過拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥 阿斯匹林 對乙酰氨基酚的拼合 雙氯芬酸 對乙酰氨基酚的拼合 雷尼替丁 枸椽酸鉍的拼合 同生型孿藥 雙分子孿藥 相同孿藥 由兩個相同的分子相連接 裂解作用于同一受體或同一受體的兩個位點產(chǎn)生更強的藥理作用 拼合的結(jié)構組成 由兩個不同的分子相連接 作用于兩個不同受體或同一受體的兩個位點 產(chǎn)生雙重作用 共生型孿藥 雙重作用孿藥 不相同孿藥 二維QSAR 1964年 C Hansch提出了下面的自由能關系的參數(shù)方程來表示化合物的生理活性 活性C 1 用LD50 IC50等等表示 2 用取代基或分子表示 但是三個參數(shù)中不能一個用取代基另外的用分子 疏水性參數(shù) 根據(jù)化合物及其母體在正辛醇和水中的分配系數(shù)推導出來 而 2項則表示藥物在輸送過程中有最適宜的數(shù)值存在 表達式中各系數(shù)的絕對值表明各相應物化性質(zhì)對活性影響的程度 而符號則表示影響的方向 Hansch方程意義 疏水性參數(shù) HydrophobicParameter 油相主要采用正辛醇 1 含有羥基 較容易使化合物在其中有很好的溶解度 2 具有較好的在水中溶解的能力 3 締合特性 用水飽和的正辛醇極性很強 可以與被溶解的分子結(jié)合而藥物分子本身不發(fā)生彼此的締合 4 不易揮發(fā) 不易光解 化學性質(zhì)穩(wěn)定 5 正辛醇具有OH 類似于生物膜 有提供和接受氫鍵的能力 P是處于熱力學平衡態(tài)時化合物在正辛醇 水中濃度的比值 測定方法 大部分采用搖瓶法測定 也就是一種直接測定法 三種物質(zhì)混合在一起達到平衡后可以分析各相中的濃度 優(yōu)點 所得到的lgP較為準確 而且測得的數(shù)據(jù)物化意義明確 缺點 1 測試時間長 2 需要大量的供試樣品 3 溶劑純度和樣品純度要求較高 芳香化合物取代基的 值 常用疏水性參數(shù) 盡管lgP值可以用來表征整個藥物分子的疏水性 但在對同源物的疏水性進行比較時 可將分子的相同結(jié)構部分的疏水貢獻視作恒定值 因此在QSAR分析時 只考慮各個取代基的相對疏水性 的定義就是由于某個取代基的引入引起的母體化合物疏水性的變化 也就是取代基對化合物疏水性的貢獻 苯環(huán)上氯取代基的 值可以由氯苯的logP與苯的logP計算得到 值的正負號意味著什么 氫原子本身的 值 值隨化合物的不同會有所改變 也就是說 同一個取代基對不同系列化合物所計算出的 值可能有所差別 取代基的疏水性常數(shù)有加和性 碎片常數(shù)f值前面提到的lgP和取代基疏水常數(shù) 是實驗數(shù)據(jù) 一般是正辛醇 水系統(tǒng)中的測定值 1973年Rekker用統(tǒng)計學方法對已知分配系數(shù)的化合物進行處理 求出了組成有機分子的原子或片段的疏水貢獻 化合物的分配系數(shù)由片段的疏水常數(shù)通過加和得到 logP與 以及f之間有以下關系 3 液相色譜保留因子將正辛醇涂在硅膠柱上 制成類正辛醇柱 根據(jù)測得的保留時間來估算化合物的logP值 logP logK KK tR t0 t0式中tR為測定化合物的保留時間 t0為標準化合物的保留時間 K 稱為容量因子 優(yōu)點 樣品用量少 純度要求不高 重現(xiàn)性較好 溫度要求不高 缺點 裝備昂貴 對保留時間過長的化合物 往往由于峰形不好而影響測定的精確度 4 薄層色譜法Rm值采用反相薄層層析 Rm lg 1 Rf 1 Rm alogP b測定Rm值時一般用液體石蠟或正辛醇浸過的硅膠或硅藻土作固定相 用聚酰胺作固定相時也可以較好的反映藥物的疏水性 流動相常用丙酮 水或甲醇 水 優(yōu)點 用藥量少 迅速 便宜 一次可以測試多個化合物 對純度要求不高 缺點 再現(xiàn)性較差 受環(huán)境 如溫度 濕度等的影響 另外還有樣品與固定相之間相互作用的因素等 5 復雜分子最好的辦法是直接測定法 當logP 5時 直接測定法會有一定的誤差 測量儀器的精度會影響其準確性 可以用分子片段法 將大分子劃分成