藥物分子設(shè)計(jì).ppt

藥物設(shè)計(jì) Drugdesign 發(fā)現(xiàn) discover 以天然產(chǎn)物為主藥物發(fā)展發(fā)展 develop 以合成藥物為主設(shè)計(jì) design QSAR 3D QSAR設(shè)計(jì) 基于受體 配體的設(shè)計(jì) 天然產(chǎn)物是生物體為保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì) 一般認(rèn)為防御和繁衍機(jī)制是多數(shù)次級(jí)代謝產(chǎn)物的主要作用 天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強(qiáng)結(jié)合作用 從而呈現(xiàn)較高藥理活性 另一方面 天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜和獨(dú)特 以磺胺類藥物為代表 標(biāo)志著藥物開發(fā)進(jìn)入了發(fā)展階段 20世紀(jì)60年代發(fā)生的 反應(yīng)停 事件 警示著人們對(duì)新藥安全性的重視 加速了藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展 藥物發(fā)展 藥物分子設(shè)計(jì) 以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法 構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體 NCE 劑型設(shè)計(jì) 確定劑型 給藥途徑 處方組成 單元?jiǎng)┝康?劑量設(shè)計(jì) 用藥劑量 頻率和療程等 藥物設(shè)計(jì)內(nèi)容 靶標(biāo)的確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 新藥設(shè)計(jì)與研究 靶標(biāo)的確定 過去談到藥物設(shè)計(jì)研究的方法和途徑時(shí) 往往僅提兩后者 而現(xiàn)今的新藥設(shè)計(jì)與研究的起點(diǎn) 已經(jīng)由過去的化學(xué)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)主導(dǎo) 一方面是由于后基因組時(shí)代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標(biāo) 另一方面是選擇病種和靶標(biāo) 除旨在創(chuàng)制非盈利和社會(huì)公益性藥物外 大都是為了市場(chǎng)的需求和回收投入的經(jīng)濟(jì)因素 人類基因組計(jì)劃完成測(cè)序后 人們?cè)?jīng)樂觀地認(rèn)為 只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后 新藥即可跟著研發(fā)上市 事實(shí)證明 發(fā)現(xiàn) Identification 可能成為藥物的靶標(biāo)是一回事 證實(shí) Validation 確為藥物的靶標(biāo) 而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事 只有確證靶標(biāo)后才能開始新藥研究 因此 靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動(dòng)力 脂氧合酶 5 LOX 環(huán)氧合酶 COX 雙效抑制 花生四烯酸經(jīng)歷COX和5 LOX兩種酶的代謝 在NSAID阻斷前列腺素合成的同時(shí) LOX催化的代謝產(chǎn)物白三烯 LTS 之生成將相對(duì)增加 而LTS又是一類重要的致炎物質(zhì) 這就要求新型NSAID必須對(duì)COX和5 LOX產(chǎn)生雙重抑制作用 以環(huán)氧合酶 COX1和COX2 作用機(jī)制為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)新藥 建立生物學(xué)模型 以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性 建立的模型可有不同的層次 但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用 除了建立藥效學(xué)模型外 還應(yīng)建立評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型 在早期研究中同時(shí)評(píng)價(jià)藥效和藥代性質(zhì) 可降低后期開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) 模型的建立 優(yōu)化先導(dǎo)化合物 Leadoptimization 相似性原理拼合原理藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法前藥原理軟藥原理 相似性原理 先導(dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物 評(píng)價(jià)活性和吸收 建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系 SAR 分子的相似性 分子結(jié)構(gòu)相似 相對(duì)分子量 分子式 功能基團(tuán) 分子骨架 原子類型和位置 分子構(gòu)象 范德華表面和分子力場(chǎng)等 的化合物簡(jiǎn)稱為類似物 通常說來 類似物具有相同 相似的藥效基團(tuán)和 或結(jié)構(gòu)骨架 分子的相似性與多樣性 是兩個(gè)相互聯(lián)系而又對(duì)立的概念 多樣性意味著分子不相似性 所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的 為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導(dǎo)物 開始設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性 為了優(yōu)化先導(dǎo)物 就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性 在不改變或丟失藥效基團(tuán)的前提下盡可能地體現(xiàn)多樣性 與分子的多樣性不同的是 相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)為前提 即使不清楚先導(dǎo)物的作用機(jī)理 也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行變換 實(shí)現(xiàn)分子的優(yōu)化操作 當(dāng)然 在藥物中并非含有相同藥效基團(tuán)的類似物都有相似的生物活性 這是因?yàn)樗幬锏纳锘钚允窃趶?fù)雜的體系中呈現(xiàn)的 在與生物靶標(biāo)結(jié)合時(shí) 分子的大小 結(jié)構(gòu) 形狀 構(gòu)型或構(gòu)象 的不同 都會(huì)導(dǎo)致不同的活性 但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計(jì)中的廣泛應(yīng)用 療效更好類似物設(shè)計(jì)目的毒副作用更小 少更便于合成藥效保持或更好藥效減小或消失類似物設(shè)計(jì)結(jié)果毒副作用減少 小毒副作用減多 大新的藥效 利用生物電子等排體進(jìn)行似物的設(shè)計(jì) 既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng) 也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng) 例1 哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性 Comp 相對(duì)鎮(zhèn)痛作用H1 O Ph12 CH2 Ph20 NH Ph80 S Ph1 5 生物電子等排取代 產(chǎn)生相反的生物效應(yīng) 飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物 或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子 均改變了分子的形狀 構(gòu)象和表面積 會(huì)影響與受體的識(shí)別和結(jié)合 也影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 合環(huán)與開環(huán) 將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計(jì) 目的是限制分子的構(gòu)象 減少低能構(gòu)象體數(shù)目 有助于提高選擇性 此外 還可用合環(huán)操作來推斷藥物的藥效構(gòu)象 例1 苯丙醇胺修飾苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 具有 受體阻斷 奎尼丁樣 降壓和局麻等多種作用 這是因?yàn)樗侨嵝苑肿?有多種低能構(gòu)象 可與不同受體結(jié)合的緣故 通過不同的合環(huán)方式 可生成不同的構(gòu)象限制體 從而提高化合物的選擇性 合環(huán) 如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上 a 則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯 為強(qiáng)效 受體阻斷劑 將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物 活性只為環(huán)狀物的25 若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上 b 得苯并二氫吡喃化合物 再經(jīng)適當(dāng)修飾 則消除了 受體阻斷作用 為鉀離子通道開放劑 具有降壓活性 例2 5 HT3受體拮抗劑昂丹司瓊 Ondansetron 廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5 HT3受體拮抗劑 將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán) 得到的西蘭司瓊 Cilansetron 活性提高10倍 例3 平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化 如將平喘藥麻黃堿 Ephedrine 環(huán)合成芬美曲秦 Phenmetrazine 無支氣管解痙作用 而是食欲抑制劑 環(huán)狀物的開環(huán) 伴以分子剖裂的操作 常見于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化和修飾 同時(shí)也是確定藥效團(tuán)的過程 例1 鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡到芬太尼不僅簡(jiǎn)化了結(jié)構(gòu) 而且不含手性中心 活性也提高了80倍 開環(huán) 雌二醇 Estrsdiol C D環(huán)的開環(huán)類似物阿侖雌酚 Allenestrol 仍是雌二醇受體激動(dòng)劑 分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的空間位置與雌二醇的3 17 二羥基相對(duì)應(yīng) 雌二醇的開環(huán)類似物 開環(huán)的分子操作有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致活性降低 色滿卡林 Cromakalim 為鉀離子通道開放劑 具有降壓活性 將其分子中的4 吡咯酮環(huán)開環(huán)后 活性降低60 這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故 色滿卡林開環(huán)修飾 烴鏈同系化 烴鏈的增長(zhǎng)或縮短會(huì)影響化合物的疏水性 改變分配系數(shù) 導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的變化 同時(shí)還會(huì)影響立體性 以及引起占位性的位阻 影響分子的構(gòu)象 烴鏈同系化 環(huán)大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體 例1 影響疏水性3 2 烷氧基 3 哌嗪基 1 2 5 6 四氫 1 甲基吡啶是M1受體激動(dòng)劑 當(dāng)由甲氧基變換到丁氧基時(shí) 化合物的疏水性增大 與受體的親和力 Ki 從850 mol L降低至17 mol L 提示較大的烷基有利于激動(dòng)作用 例2 影響立體性如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團(tuán)在空間的位置 則變換碳鏈長(zhǎng)度可引起活性強(qiáng)度的變化 甚至活性的翻轉(zhuǎn) 膽堿能受體激動(dòng)劑 雙季銨離子作用強(qiáng)度隨亞甲基鏈的長(zhǎng)度變化而改變 當(dāng)n 5或6時(shí) 為膽堿能受體激動(dòng)劑 具有擴(kuò)張血管和降低血壓作用 當(dāng)n 10時(shí) 藥理作用翻轉(zhuǎn) 成為膽堿受體拮抗劑 嗎啡嗎啡分子中N上的甲基被烯丙基 環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換 由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑 這是由于受體結(jié)合叔胺的腔穴不能容納較大基團(tuán)的緣故 環(huán)的大小 位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布 因此 環(huán)的擴(kuò)大或縮小 以及環(huán)位置異構(gòu)體會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生影響 尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體 它也是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式 有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的 如磺胺類藥物 環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體 光學(xué)異構(gòu)體之間除旋光性質(zhì)相反外 其余理化性質(zhì)完全相同 但在體內(nèi) 由于人體的細(xì)胞膜 酶和受體具有不對(duì)稱性 它們能夠 識(shí)別 兩個(gè)手性分子的差異 在吸收 分布 代謝 排泄與受體的作用類型和強(qiáng)度等方面通常中不同的 因而造成藥效 藥代和 或毒性差異 對(duì)映體有相同的藥理活性 例 氟卡尼抗心律失常藥氟卡尼 Flecainide R型和S型異構(gòu)體的抗心律失常和對(duì)心肌鈉通道作用相同 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也無顯著差異 因此 臨床使用其消旋體 類似的藥物還有 普羅帕酮 Propafenone 美西律 Mexiletine 等 例 氧氟沙星作用于TopII的抗菌藥氧氟沙星 Ofloxacin S 異構(gòu)體的抑酶活性強(qiáng)于R 異構(gòu)體9 3倍 是消旋體的1 3倍 對(duì)各種細(xì)菌的抑菌活性前者強(qiáng)于后者8 128倍 原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同 導(dǎo)致與酶活性中心結(jié)合能力的不同 決定了它們的抗菌效力的差異 對(duì)映體活性相似但強(qiáng)度不同 手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性 而另一個(gè)沒有或幾乎沒有活性 例 芳氧丙醇胺 阻斷劑此類藥物均是S 異構(gòu)體有強(qiáng)效 而R型作用很弱 兩者強(qiáng)度差異通常為數(shù)十至一百倍 只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性 例 沙利度胺 反應(yīng)停 沙利度胺 Thalidomide 由于其致畸性曾曾被認(rèn)為藥物發(fā)展史上的一個(gè)悲劇 后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn) 它的S 異構(gòu)體有強(qiáng)致畸作用 而R 異構(gòu)體即使劑量達(dá)400mg kg 對(duì)小鼠也無致畸作用 可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌 對(duì)映體有不同或相反的藥理活性 結(jié)構(gòu)復(fù)雜結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化合成困難便于合成天然產(chǎn)物先導(dǎo)物修飾 改造資源有限利于工業(yè)化療效欠佳療效提高例如 嗎啡和局麻藥可卡因的結(jié)構(gòu)修飾和改造 先導(dǎo)物分子的碎片類似物 拼合原理Combinationprinciples 拼合原理 將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一個(gè)分子內(nèi) 使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì) 強(qiáng)化藥理作用 減小各自相應(yīng)的毒副作用 或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短 發(fā)揮各自的藥理活性 協(xié)同地完成治療作用 一般說來 通過拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥 阿斯匹林 對(duì)乙酰氨基酚的拼合 雙氯芬酸 對(duì)乙酰氨基酚的拼合 雷尼替丁 枸椽酸鉍的拼合 同生型孿藥 雙分子孿藥 相同孿藥 由兩個(gè)相同的分子相連接 裂解作用于同一受體或同一受體的兩個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生更強(qiáng)的藥理作用 拼合的結(jié)構(gòu)組成 由兩個(gè)不同的分子相連接 作用于兩個(gè)不同受體或同一受體的兩個(gè)位點(diǎn) 產(chǎn)生雙重作用 共生型孿藥 雙重作用孿藥 不相同孿藥 二維QSAR 1964年 C Hansch提出了下面的自由能關(guān)系的參數(shù)方程來表示化合物的生理活性 活性C 1 用LD50 IC50等等表示 2 用取代基或分子表示 但是三個(gè)參數(shù)中不能一個(gè)用取代基另外的用分子 疏水性參數(shù) 根據(jù)化合物及其母體在正辛醇和水中的分配系數(shù)推導(dǎo)出來 而 2項(xiàng)則表示藥物在輸送過程中有最適宜的數(shù)值存在 表達(dá)式中各系數(shù)的絕對(duì)值表明各相應(yīng)物化性質(zhì)對(duì)活性影響的程度 而符號(hào)則表示影響的方向 Hansch方程意義 疏水性參數(shù) HydrophobicParameter 油相主要采用正辛醇 1 含有羥基 較容易使化合物在其中有很好的溶解度 2 具有較好的在水中溶解的能力 3 締合特性 用水飽和的正辛醇極性很強(qiáng) 可以與被溶解的分子結(jié)合而藥物分子本身不發(fā)生彼此的締合 4 不易揮發(fā) 不易光解 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 5 正辛醇具有OH 類似于生物膜 有提供和接受氫鍵的能力 P是處于熱力學(xué)平衡態(tài)時(shí)化合物在正辛醇 水中濃度的比值 測(cè)定方法 大部分采用搖瓶法測(cè)定 也就是一種直接測(cè)定法 三種物質(zhì)混合在一起達(dá)到平衡后可以分析各相中的濃度 優(yōu)點(diǎn) 所得到的lgP較為準(zhǔn)確 而且測(cè)得的數(shù)據(jù)物化意義明確 缺點(diǎn) 1 測(cè)試時(shí)間長(zhǎng) 2 需要大量的供試樣品 3 溶劑純度和樣品純度要求較高 芳香化合物取代基的 值 常用疏水性參數(shù) 盡管lgP值可以用來表征整個(gè)藥物分子的疏水性 但在對(duì)同源物的疏水性進(jìn)行比較時(shí) 可將分子的相同結(jié)構(gòu)部分的疏水貢獻(xiàn)視作恒定值 因此在QSAR分析時(shí) 只考慮各個(gè)取代基的相對(duì)疏水性 的定義就是由于某個(gè)取代基的引入引起的母體化合物疏水性的變化 也就是取代基對(duì)化合物疏水性的貢獻(xiàn) 苯環(huán)上氯取代基的 值可以由氯苯的logP與苯的logP計(jì)算得到 值的正負(fù)號(hào)意味著什么 氫原子本身的 值 值隨化合物的不同會(huì)有所改變 也就是說 同一個(gè)取代基對(duì)不同系列化合物所計(jì)算出的 值可能有所差別 取代基的疏水性常數(shù)有加和性 碎片常數(shù)f值前面提到的lgP和取代基疏水常數(shù) 是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 一般是正辛醇 水系統(tǒng)中的測(cè)定值 1973年Rekker用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)已知分配系數(shù)的化合物進(jìn)行處理 求出了組成有機(jī)分子的原子或片段的疏水貢獻(xiàn) 化合物的分配系數(shù)由片段的疏水常數(shù)通過加和得到 logP與 以及f之間有以下關(guān)系 3 液相色譜保留因子將正辛醇涂在硅膠柱上 制成類正辛醇柱 根據(jù)測(cè)得的保留時(shí)間來估算化合物的logP值 logP logK KK tR t0 t0式中tR為測(cè)定化合物的保留時(shí)間 t0為標(biāo)準(zhǔn)化合物的保留時(shí)間 K 稱為容量因子 優(yōu)點(diǎn) 樣品用量少 純度要求不高 重現(xiàn)性較好 溫度要求不高 缺點(diǎn) 裝備昂貴 對(duì)保留時(shí)間過長(zhǎng)的化合物 往往由于峰形不好而影響測(cè)定的精確度 4 薄層色譜法Rm值采用反相薄層層析 Rm lg 1 Rf 1 Rm alogP b測(cè)定Rm值時(shí)一般用液體石蠟或正辛醇浸過的硅膠或硅藻土作固定相 用聚酰胺作固定相時(shí)也可以較好的反映藥物的疏水性 流動(dòng)相常用丙酮 水或甲醇 水 優(yōu)點(diǎn) 用藥量少 迅速 便宜 一次可以測(cè)試多個(gè)化合物 對(duì)純度要求不高 缺點(diǎn) 再現(xiàn)性較差 受環(huán)境 如溫度 濕度等的影響 另外還有樣品與固定相之間相互作用的因素等 5 復(fù)雜分子最好的辦法是直接測(cè)定法 當(dāng)logP 5時(shí) 直接測(cè)定法會(huì)有一定的誤差 測(cè)量?jī)x器的精度會(huì)影響其準(zhǔn)確性 可以用分子片段法 將大分子劃分成