藥物的水解類型及其影響因素.doc

藥物的水解類型及其影響因素【文章摘要】研究藥物的化學(xué)穩(wěn)定性是十分必要的，首先從病人安全用藥來(lái)看，這是十分重要的。當(dāng)前制藥工業(yè)的趨勢(shì)是傾向于生產(chǎn)高度專一性、化學(xué)結(jié)構(gòu)較復(fù)雜及強(qiáng)效的藥物。因而在藥品貯存的全部過(guò)程中，病人接受一種劑量均一的藥物是很重要的。此外，盡管一種藥物在應(yīng)用方面已經(jīng)證明是安全的，但其分解產(chǎn)物未必如此。因此，應(yīng)盡量減少藥物的分解。在制備注射劑時(shí)，這一點(diǎn)更加重要，因?yàn)橘|(zhì)量差的注射劑比其他劑型對(duì)人來(lái)說(shuō)具有更大的危險(xiǎn)性。藥物的不穩(wěn)定性即藥物的變質(zhì)反應(yīng)有水解及其他?；D(zhuǎn)換反應(yīng)、自動(dòng)氧化、異構(gòu)化、聚合及脫羧等反應(yīng)，其中，水解和氧化是藥物變質(zhì)的主要原因。有機(jī)藥物的水解性是其重要的化學(xué)性質(zhì)之一，在藥物的生產(chǎn)、調(diào)配、使用、貯存、質(zhì)量控制和制劑選擇以及工藝工程中，都必須十分注意。對(duì)藥物的水解規(guī)律有一定的認(rèn)識(shí)，才能利用這些規(guī)律為藥物的生產(chǎn)、使用和質(zhì)量等方面服務(wù)，采用適當(dāng)措施，防止或延緩藥物水解，保證藥物質(zhì)量和療效。酸、堿性有機(jī)藥物的鹽類和某種化學(xué)藥物都具有水解性?！娟P(guān)鍵詞】藥物水解 水解類型 影響水解水解是一類常見(jiàn)的和重要的藥物變質(zhì)反應(yīng)，范圍廣泛，包括：鹽的水解、酯的水解、酰胺的水解和其他一些藥物的水解。藥物具有易水解的結(jié)構(gòu)，但必須在適當(dāng)條件下方能變現(xiàn)，研究影響藥物水解的條件，以便加速、減緩或防止其水解。影響藥物水解的因素較多，主要有水分、溫度、酸堿性、濃度、介質(zhì)等。1. 鹽的水解鹽類的水解反應(yīng)之所以發(fā)生，就是由于溶液中的鹽的離子與水所電離出的H+及OH-生成弱電解質(zhì)的結(jié)果1。溫度對(duì)鹽類水解的影響與對(duì)它化學(xué)平衡影響一樣2，加入酸或堿只能加快或抑制鹽的水解，不能改變水解平衡常數(shù)，極化作用是影響鹽類水解的主要因素。例如鹽酸地巴唑在水溶液中受熱可析出地巴唑堿沉淀，苯妥英鈉遇水加熱即產(chǎn)生白色沉淀3。2.酯的水解含有酯鍵藥物水溶液，在H+或OH或廣義酸堿的催化下水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻酰基上的碳原子，而使酰氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。在酸堿催化下，酯類藥物的水解常可用一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。鹽酸普魯卡因的水解4-5可作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無(wú)明顯的麻醉作用。屬于這類藥物還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。羧苯甲酯類也有水解的可能，在制備時(shí)應(yīng)引起注意。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內(nèi)酯在堿性條件下易水解開(kāi)環(huán)。硝酸毛果蕓香堿6，華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。3.酰胺的水解酰胺在一定條件下，可水解成羧酸和氨基化合物。青霉素分子由氫化噻唑環(huán)與-內(nèi)酰胺環(huán)并和而成, 二者構(gòu)成青霉素分子的母核, 在母核上分別連有羧基和酰氨基側(cè)鏈7。在酸、堿條件下青霉素會(huì)水解8。酶促反應(yīng)的快慢也影響內(nèi)酰胺的水解，pH、溫度、底物濃度對(duì)酶促反應(yīng)速度有影響，也就是影響內(nèi)酰胺的水解9，例如碳青霉烯類抗生素作為抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的非典型-內(nèi)酰胺抗生素10。4.其他藥物的水解奧沙利鉑( oxaliplatin) 的化學(xué)名為( 反式-1R，2R-二氨環(huán)己烷) 乙二酸合鉑( ) ，是以反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷( DACH) 為載體，乙二酸根( 草酸根) 為解離基團(tuán)的鉑( ) 配合物11。奧沙利鉑因含有乙二酸弱酸根和中心鉑原子，在水中極易發(fā)生水解和氧化反應(yīng)，生成無(wú)活性的產(chǎn)物，若水中有氯等親核試劑則影響更大12。綜合3 種水解機(jī)制可知，奧沙利鉑水溶液是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，當(dāng)草酸進(jìn)行一級(jí)、二級(jí)水解后，暴露的中心鉑原子會(huì)成為溶液中陰離子結(jié)合的對(duì)象。陰離子種類及濃度不同，所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物亦不同。據(jù)此研究者將改善藥物水解的方法歸納為以下的3 類: 調(diào)節(jié)溶液的pH 值; 形成新的奧沙利鉑絡(luò)合物，降低水分子的反應(yīng)活性13。但所選擇的添加物的功能又不是單一的. 加入碳水化合物也能螯合藥物制備過(guò)程入的重金屬離子。需要注意的是，奧沙利鉑水溶液是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，陰離子加入及pH 值調(diào)節(jié)會(huì)影響系統(tǒng)內(nèi)的平衡。因此添加劑的含量應(yīng)是微量的，若加入量過(guò)多，則會(huì)造成水解平衡逆向反應(yīng)增加，同樣破壞藥物的結(jié)構(gòu)。故最適宜的濃度是能夠?qū)⑺幬锼馄胶馑a(chǎn)生的DACH 部分保護(hù)起來(lái)，而不再促進(jìn)其水解14。藥物的水解, 只有水的存在才能發(fā)生。因此, 對(duì)易水解的藥物必須適當(dāng)控制水的含量, 有的藥物需制成固體制劑, 以防止水解15。有的易水解的固體藥物制劑, 在濕空氣中放置、表面吸附水蒸汽后也能使其水解。在以水為溶劑進(jìn)行提取和精制藥物時(shí), 也要注意水解的可能性, 可選用部分或全部有機(jī)溶劑代替水, 以避免水解的可能性。有機(jī)藥物的水解性是其重要的化學(xué)性質(zhì)之一，在藥物的生產(chǎn)、調(diào)配、使用、貯存、質(zhì)量控制和制劑選擇以及工藝工程中，都必須十分注意。對(duì)藥物的水解規(guī)律有一定的認(rèn)識(shí)，才能利用這些規(guī)律為藥物的生產(chǎn)、使用和質(zhì)量等方面服務(wù)，采用適當(dāng)措施，防止或延緩藥物水解，保證藥物質(zhì)量和療效。參考文獻(xiàn)1 周春生等。關(guān)于鹽類水解問(wèn)題的探討 J。商洛師范?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2003，17（4）：37-38.2 印永嘉等。物理化學(xué)簡(jiǎn)明教程（第三版） M。高等教育出版社，2001，313-316.3 馮淑華，張彥文等。藥物結(jié)構(gòu)與制劑 M。天津醫(yī)科大學(xué)，2001，12-13.4 曾利，張傅山，張靜宇，等. 兒童下呼吸道感染病原菌分布及耐藥狀況J.實(shí)用兒科臨床雜志，2009，24( 16) :1258-1259.5馮鎖民，魯會(huì)俠，羅宇，等。不同制備方法對(duì)鹽酸普魯卡因注射液穩(wěn)定性的影響 J。兒科藥學(xué)雜志，2010，16（3）：44-46.6 Lin F I R, Sun g K C. Carbopol/ pluroni c phase chan ge solutions f or ophthalmic dru g delivery J . J Cont Rel, 2000, 69( 3) : 379.7 Ronald Bentley. Journal of Chemical Education, 2004, 81( 10) :1462- 14708 李 鵬 李廣洲。青霉素結(jié)構(gòu)的探究 J?；瘜W(xué)教育，2007，7：1-4.9 馮吉利 楊霞 閆小艷，等。ImiS的表達(dá)、純化及催化3類-內(nèi)酰胺類抗生素水解的動(dòng)力學(xué)研究 J。中國(guó)抗生素雜志，2011，36（3）：197-216.10 Bush K, Jacoby G A. Updated functional classification ofbeta-lactamases J. Antimicrob Agents Chemother, 2010,54(3): 969-76.11 KIDANI Y，NOJI M，TASHIRO T Antitumor activity of platinum(II) complexes of 1，2-diamino-cyclohexane isomersJGann，1980，71( 5) : 637-64312 ALBERTO M E，LUCAS M F，PAVELKA M，et al The degradation pathways in chloride medium of the third generation anticancer drug oxaliplatinJ J Phys Chem B，2008，112 ( 35) :10765-1076813 曾春穎，陸蕭筠，梅興國(guó)。奧沙利鉑溶液的水解氧化機(jī)制及穩(wěn)定性研究進(jìn)展 J。中國(guó)藥學(xué)