應(yīng)用他克莫司治療早期慢性移植腎功能不全的臨床研究.doc

應(yīng)用他克莫司治療早期慢性移植腎功能不全的臨床研究李曉北 尹航 胡小朋 王瑋 張勇 馬麟麟 王勇 張小東隨著腎移植手術(shù)技巧和免疫抑制方案的日臻完善，移植腎存活率已經(jīng)有了顯著的提高。多數(shù)腎移植患者術(shù)后均采用以環(huán)孢素(CsA)為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案(環(huán)孢素CsA、霉酚酸酯MMF、潑尼松Prednisone)并能夠長期保持移植腎功能穩(wěn)定。但是，其中一些患者會在沒有明確臨床排斥反應(yīng)的情況下出現(xiàn)慢性移植腎功能不全，表現(xiàn)為肌酐緩慢升高。由于可能的致病原因很多，因此目前并無針對性治療方法。近年來，對于慢性移植腎功能不全的患者我們應(yīng)用他克莫司(FK506)替代環(huán)孢素(CsA)療法，并對患者治療前后詳細(xì)的臨床資料進行研究?，F(xiàn)報道如下。1材料與方法11研究對象28名腎移植患者(男性16例，女性12例)，年齡2566歲(平均42.56.7歲)，在2002年1月至2005年6月期間接受腎移植手術(shù)。術(shù)后均采用以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案(環(huán)孢素、霉酚酸酯、潑尼松)，移植腎功能正常且保持6個月以上。規(guī)律隨訪過程中，患者血肌酐逐漸爬升至190molL以上。在接受他克莫司替代環(huán)孢素治療時，18例患者為190molLSCr300molL，10例患者SCr超過300molL，其中SCr最高的1例達到445molL。全部28名患者中，16例有病理診斷。包括：慢性排斥反應(yīng)，9例；環(huán)孢素毒性反應(yīng)，4例；慢性移植腎腎病，3例。其余12名患者由于拒絕病理檢查，故僅通過臨床癥狀及理化檢查診斷慢性移植腎功能不全。所有患者服用CsA時間最長為4年3個月，最短為13個月，肌酐緩慢爬升后，雖經(jīng)抗排斥治療及調(diào)整包括CsA在內(nèi)的免疫抑制劑用量2個月以上病情亦未見好轉(zhuǎn)，故給予他克莫司替代環(huán)孢素治療。12免疫抑制方案在調(diào)整免疫抑制方案過程中僅將CsA替換為FK506，其余免疫抑制劑的劑型、用法均不變。FK506的起始劑量為0.08mg(kgd)，根據(jù)FK506的全血谷值濃度進一步調(diào)整，使患者在替代治療2周內(nèi)FK506濃度穩(wěn)定在46gL。所有患者均隨訪4個月以上，其中18例患者隨訪超過1年。13FK506血藥濃度監(jiān)測患者服用FK506后，在2周內(nèi)每周測濃度2次，12個月內(nèi)每周測定1次，3個月以上要求每月至少測定1次。采血時間為服FK506之前半小時，抽靜脈血2ml，使用EDTA抗凝管，測定谷濃度。14臨床癥狀主要觀察血壓、尿量以及慢性移植腎功能不全相關(guān)表現(xiàn)如：惡心、食欲不振、浮腫、關(guān)節(jié)酸痛、乏力、貧血等，同時注意血脂、肝功能等方面的變化情況。15實驗室檢查血、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖。2結(jié)果21治療有效18例血肌酐低于300molL的患者，使用FK506后血肌酐均有不同程度下降，其中5例患者(27.8)完全降至正常范圍，其余13例患者血肌酐降幅均在50molL以上，并且隨訪超過4個月，病情穩(wěn)定。患者血壓、血脂、轉(zhuǎn)氨酶水平及慢性腎功能不全的一些相關(guān)臨床癥狀均有不同程度的改善。包括：降壓治療方面，6例患者減少了降壓藥用量，2例患者停用降壓藥；血脂方面，10例患者總膽固醇下降20mgdl以上，甘油三酯下降30mgdl以上；肝功能方面，膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶水平亦有不同程度的下降；慢性腎功能不全相關(guān)癥狀如惡心、納差、浮腫、關(guān)節(jié)酸痛、全身乏力等有明顯好轉(zhuǎn)；8例患者血色素增加1gdl以上，并保持穩(wěn)定。在尿量、尿蛋白及電解質(zhì)方面，治療前后未見明顯變化。22治療無效10例治療前血肌酐超過300molL患者中，7例于治療2周后血肌酐無明顯改善SCr變化幅度波動在50molL之間：3例在替代治療后SCr反而升高幅度超過50molL，其中2例最終恢復(fù)血液透析狀態(tài)，準(zhǔn)備再次移植。值得注意的是，這10名患者中，3例出現(xiàn)總膽固醇及甘油三酯水平下降，下降幅度大于30mgdl，2例膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶水平下降，血色素?zé)o變化。23藥物副作用8例患者在血肌酐水平下降同時出現(xiàn)尿素氮(BUN)升高，升高幅度大于1.6mmolL，最大升高幅度達到9.2mmolL，減少FK506用量后，6例患者BUN水平逐漸得到恢復(fù)。除此之外，5例發(fā)生血糖升高，2例患者尿糖升高，調(diào)整劑量后均有所好轉(zhuǎn)，僅2例患者需使用口服降糖藥物治療。3討論腎移植術(shù)后，隨著時間的延長，有相當(dāng)一部分患者會出現(xiàn)慢性移植腎功能不全，如不及時采取有效的措施，必然會導(dǎo)致移植腎功能衰竭。慢性排斥反應(yīng)、環(huán)孢素毒性反應(yīng)、移植腎腎病可能是導(dǎo)致慢性移植腎功能不全的主要原因。由于病情的復(fù)雜性和診斷時機、方法、水平的差異，很多病例不能給出一個明確的病因，所以目前臨床上理想的治療措施依然缺乏。他克莫司(FK506)作為一種強有力的免疫抑制劑現(xiàn)在已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于臨床，近來亦有眾多關(guān)于FK506成功治療腎移植術(shù)后慢性排斥反應(yīng)及慢性移植腎腎病的報道，認(rèn)為FK506可以有效地延緩慢性移植腎功能不全的進程。導(dǎo)致慢性移植腎功能不全的最主要原因被認(rèn)為是慢性排斥反應(yīng)，其發(fā)生的確切機制尚不清楚。一般認(rèn)為發(fā)生慢性排斥反應(yīng)的根本原因在于移植供、受者之間存在免疫遺傳學(xué)方面不匹配，造成體液介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷，有學(xué)者解釋為這是一種具有很高發(fā)生率的“未知的急性排斥損傷”逃逸了抗排斥治療，它對移植腎的遠(yuǎn)期功能造成損害。另外，非免疫學(xué)的因素也可導(dǎo)致移植腎功能損害，如高血壓、高血脂、高血糖等，它們除了導(dǎo)致心腦血管疾病外，同樣影響著移植腎的長期存活。一些重要臟器功能(如肝功能)的受損也會間接的影響移植腎的功能。FK506治療移植腎慢性移植腎功能不全的機理仍不明確。一般認(rèn)為，它雖然與環(huán)孢素同屬鈣神經(jīng)蛋白抑制劑，作用機制基本相同，但FK506的免疫抑制作用較CsA要強，并且FK506可以下調(diào)移植腎內(nèi)活性的轉(zhuǎn)移生長因子(TGF-1)。另外，發(fā)現(xiàn)在用FK506治療的患者中，高血壓的發(fā)生率低，且對抗高血壓藥物的需求也少。FK506能降低膽固醇和甘油三酯，血中膽固醇和甘油三酯的水平較低，這些因素均有利于腎功能的改善。因此，F(xiàn)K506不僅通過其免疫抑制作用，還可通過改善非免疫性的危險因素來改善移植腎的功能。本組患者膽固醇和甘油三酯水平均出現(xiàn)了比較良好的變化，在其他治療方案不變的情況下，主要與FK506的治療作用有關(guān)。在轉(zhuǎn)換為FK506治療后高血壓能較好地得到控制，部分患者減少甚至停用抗高血壓藥物，并且血壓能夠穩(wěn)定地維持在正常范圍。因此，作者認(rèn)為FK506使已經(jīng)出現(xiàn)惡化趨勢的移植腎功能趨于好轉(zhuǎn)甚至逐漸恢復(fù)的原因，是由于FK506具有較強的免疫抑制作用，且用量相對較少，從而減輕了藥物副作用。停用環(huán)孢素后，其毒性反應(yīng)的好轉(zhuǎn)也是病情出現(xiàn)良好轉(zhuǎn)歸的重要原因。另一方面，在本組患者中，F(xiàn)K506在改善非免疫性的危險因素方面的作用亦不容忽視。本組觀察到FK506在慢性移植腎功能不全早期，即肌酐低于300molL時療效較好，癥狀改善明顯，而對血肌酐超過300molL的患者則無明顯治療效果。值得一提的是，本研究中有5例患者移植腎功能最終恢復(fù)到正常，而他們在替換治療時血肌酐水平均未超過240molL。因此，選擇FK506替換CsA的治療時機非常重要，最好選擇在出現(xiàn)慢性移植腎功能不全的早期(本研究中SCr300molL)。FK506起始劑量不宜過大或過小，作者的經(jīng)驗是0.08mg(kgd)，而血藥濃度谷值維持在46gL為宜。總之，在腎移植患者出現(xiàn)慢性移植腎功能不全