磁共振成像造影劑的合成與應(yīng)用

磁共振成像造影劑的合成與應(yīng)用 自從 1973年 Lauterbur首次實現(xiàn)磁共振成像 (MRI)以來，這一技術(shù)在生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。 MRI技術(shù)的基本原理與脈沖傅利葉變換核磁共振技術(shù)相似，不同的是它增設(shè)了一個線性剃度磁場，對樣品磁核進行“空間編碼”，使處于不同空間位置的同種磁核有不同的共振頻率，在利用投影重建或傅利葉變換方法就能得到磁核的空間分布圖像。這種技術(shù)彌補了計算機 X射線斷層照相術(shù) (CT掃描術(shù) )的不足 ,對檢測組織壞死、局部缺血和各種惡性病變特別有效 ,并能對其 進行早期診斷；對人體各循環(huán)系統(tǒng)的代謝過程進行監(jiān)測 ,其成像對比度優(yōu)于 CT掃描術(shù)。 隨著 MRI在臨床的廣泛運用，人們對進一步提高磁共振影像對比度提出了更高的要求。其中運用的最多的就是運用造影劑改變組織的磁共振特征性參數(shù)，即縮短馳豫時間。在各類磁共振造影劑中，研究的最多的是多胺多羧酸類釓配合物，如經(jīng)典的二亞乙基三胺五乙酸（ DTPA）和 1,4,7,10四氮雜環(huán)十二烷， N,N,N,N四乙酸（ DOTA）釓配合物。 N N NC O O HC O O HH O O CH O O CC O O H NN NNC O O HC O O HH O O CH O O C DTPA DOTA 將 DTPA和 DOTA為基本骨架進行修飾，可以提高一些方面的性能。如在骨架上引入各類基團，可以增強配合物的穩(wěn)定性、改變其疏水性能、提高組織或器官選擇性。將配合物修飾為電中性，使之滲透壓與血漿相近，可以降低毒副作用。將小分子釓配合物結(jié)合到大分子上，可以改變它們的生物物理學(xué)和藥理學(xué)的性質(zhì)，引起很多科學(xué)家的重視。 高分子的造影劑在血管中有較長的保留時間，而且比較起小分子造影劑來說能夠提高磁共振的馳豫效果。常見的含釓配合物的高分子磁共振造影劑有以下幾類 : 1. 配 合物在聚合物側(cè)鏈的造影劑 ： 高分子鏈采用經(jīng)典的化學(xué)方法 ,將伯胺用?；?、烷基化、還原胺化等方法進行功能化 ,可以 在側(cè)鏈上引入配合物 ， 目前主要是用常見的試劑 ， 如 DTPA或者二亞乙基三胺五乙酸酐 (DTPAA)來功能化高分子 。 將這些配體的羧基基團與大分子側(cè)鏈上的活性的伯胺反應(yīng) ， 通過形成酰胺鍵的形式將配合物結(jié)合到大分子的側(cè)鏈 ， 連接的配體與 DTPA自身比較有些改變 ： 一個乙酸變成了酰胺 ,但是還是八配位的 .由于取代一個酰胺 ， 將影響配合物的馳豫性能。 ( C H 2 ) 3N H 2ON H N H( C H 2 ) 3 ( C H 2 ) 3N H 2 N H 2OOO -+ H 3 C l ig a n d + H 3 C -OO O( C H 2 ) 3( C H 2 ) 3N HN HO( C H 2 ) 3N H RN H R N H RWeissleder等用聚賴氨酸 (PLL)骨架側(cè)鏈上的胺基與 DTPA等 配體反應(yīng)得到大分子釓配合物 .由于分子鏈上連接了大量的釓配合物 ,并顯示出了很高的馳豫效率1,2. 2. 主鏈含配合物的線性聚合物造影劑 Kellar等通過 ,二胺基的不同分子量的聚 PEG與配體反應(yīng)制備了一系列線性聚合物 3。這些物質(zhì)與前面討論的連接在聚合物側(cè)鏈的復(fù)合物不同，它們的配合物直接連接在聚合物的主鏈中，他們還制備了一系列不同分子量，通過酰胺 ON H2C H2C H2( O C H2C H2) n N H2+ONC O O HNNOOOONNNC O O HOOC O O H OOH O O CN H C H2C H2( O C H2C H2) nN H m連接的線型或星型的 DTPA與 PEG,二胺或多胺的共聚物 ,用于血池造影劑 .下圖舉出了含有 PEG單元的聚合物的合成途徑和結(jié)構(gòu) .通過變溫 EPR,變溫 ,變壓強 ,多維場 17O NMR,和變溫 NMRD等方法研究了線形 DTPA-二酰胺 -聚乙二醇共聚物 . 卓仁禧等最近研究了一系列的這類造影劑，他們以一系列氨基酸和 DTPAA進行共聚，得到的低聚物相比于小分子釓配合物造影劑有更高和更長的信號增強效果。而且由于它使用氨基酸進行共聚，具有比較小的毒性的特點。另外由于體內(nèi)的器官和生物分子有較強的作用力，所以這種含氨基酸的低聚物造影劑能夠有較強的靶向作用。 4 3. 合成樹狀高分子造影劑 樹狀分子一般指從活性的 “核 ”分子開始進行鏈增長，具有三維結(jié)構(gòu)的低聚物，由于具有很高的支化度，大量 的端基，相對剛性的，近乎單分散的結(jié)構(gòu)引起了化學(xué)家的廣泛興趣。利用樹狀大分子的端基，如聚酰胺基胺 (PAMAM)末端的胺基與配體反應(yīng)，可將配合物連接到樹狀大分子上，合成了樹狀高分子磁共振造影劑。 NN H 2H 2 NH 2 NNNNNNHZNHZNNNNHZHZHZHZ Bryant等用較大的 PAMAM(9層 )連接 DOTA，制備了配合 Gd( )的樹狀高分子配合物，這是目前的單個分子含 Gd原子最多的報道。 5Margerm等將 1,4,7,10四氮雜環(huán)十二烷， 1,4,7-三乙酸， 10單酰胺 (DO3A-MA)連接到 PAMAM上，并研究了連接 PEG改性配合物藥理性能的影響。 6 4. 生物大 分子造影劑 將 DTPAA與人或牛的血清白蛋白 (HAS,BAS)在緩沖溶液中反應(yīng)，可以將 DTPA配體連接在 BSA/HAS上，所形成的 Gd-DTPA-BSA/HAS配合物，可用于血池造影劑，配合物馳豫效率比 DTPA-Gd明顯提高。將 DTPA-Gd結(jié)合到糖蛋白上，也可以提高其馳豫效率。 葡萄聚糖在臨床上可用作血漿體積擴張試劑，它可以通過改性連接上配合物 .Corot等將葡萄糖與氯乙酸通過烷基化反應(yīng)，接枝上乙酸，再連接乙兒胺，接著聯(lián)結(jié)上 DOTA，合成了葡萄聚糖的改性配合物 CMD-A2-Gd-DOTA。 7 OOO HH OH OOOH OH OOOO HH OH OON HNHH O O CH O O CC O O HNNNNOn5.兩親聚合物造影劑 Torchilin等用親脂性的磷酸質(zhì)體與親水性的鏈段連接，制備了聯(lián)結(jié) Gd-DTPA配合物的兩親聚合物配合物。將側(cè)鏈用芐脂基保護的端基為一個 NH2的 PLL與帶有羧基的 N戊二醛磷脂酰乙醇胺（ NGPE）反應(yīng)，經(jīng)過解脫去芐酯，聯(lián)結(jié)上 DTPA，最后可以得到具有兩親結(jié)構(gòu)的聚合物配合物 DTPA-PLL-NGPE。 用 PEG改性的磷酯酰乙醇胺（ PE）兩親聚合物，參照上述方法，也可以合成類似結(jié)構(gòu)的聚合物配合物。 本方向是主要研究高分子磁共振成像造影劑合成與應(yīng)用，合成方面主要是要研制出高馳豫效 能的造影劑，可以考慮用 DTPA及 DOTA的一類衍生物通過功能化連接在高分子鏈上，一個方法可以用 DTPA和二乙烯三胺反應(yīng)得到小分子配體DTPA-dien，然后將小分子配體鍵合在高分子鏈上，如苯乙烯和馬來酸酐的共聚物，合成大分子的配合物，最后與 Gd離子配合，生成大分子的磁共振造影劑，這只是一個初步想法，關(guān)鍵是要使得到的配合物有較高的馳豫效能，并有較大的配合常數(shù)，使得造影劑在體內(nèi)不能釋放出太多的 Gd自由離子?？梢钥紤]將這種造影劑運用于醫(yī)用人體內(nèi)的給藥管的磁共振顯像 .即將造影劑涂抹于給藥管的外部 ,以提高給藥管臨近區(qū) 域的水質(zhì)子磁共振信號強度 ,提高影像的對比度 .另外 ,可以考慮將 DTPA或 DOTA的衍生物和別的單體聚合 ,生成造影劑 ,可望提高造影劑的靶向作用，從而提高造影劑對病變部位造影的效能。樹狀高分子造影劑的單分子含Gd量很高，可以大大的提高馳豫效能，運用方面有待進一步考察。 以上就是我對近幾年來高分子造影劑合成和運用考察后做出的總結(jié)和展望 ,但是 ,還不是很完善 ,還需要進一步跟進現(xiàn)今研究的前沿。 參考文獻 : 1Bogdanov,A.A.J.;Weissleder,R.;Frank,H.W.;Bogdanova,A.V.;Nossif,N.;Schaffer,B.K.;Tasai,E.;Brady,T.J.Radiology 1993,187,701-6; 2Bogdanov,A.A.J.;Weissleder,R.;Frank,H.W.;Brady,T.J.Adv.Drug Delivery Rev.1995,16,335-48; 3Kellar,K.E.;Hentichs,P.M.;Hollister,R.;Koening,S.H.;Eck,J.Wei,D.Magn.Reson.Med.1997,38,712-716; 4YU,Kai-Chao;WANG,Xin-Bing;YE,Chao-Hui;LI,Li-Yun;LIU,Mai-Li;ZHUO,Ren-Xi Chin. J. Chem.2001,19,788-793; 5Bryant,L.H.,Jr.;Brechbiel,M.W.;Wu,C.;Bulte,J.W.M.;Herynek,V.;Frank,J.A.Proceedings of the 6th international Society of Megnetic Resonance in Medicine Conference,Sydney,Australia,1998; 6Margerum,L.D.;Campion,B.K