慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展-.ppt

慢性丙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀與進展 四川大學華西醫(yī)院唐紅教授 主要內容 慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望 慢性丙肝是可以臨床治愈的疾病 主要目標 治愈 無病毒1無癥狀阻止疾病進展 壞死 纖維化 次要目標 延緩 預防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償的發(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生2 1 WormanHJ HepatitisC currenttreatment 2 PetersMGetal MedscapeHIV AIDSeJournal 2002 8 1 3 NishiguchiSetal Lancet 1995 346 1051 1055 治療對象 只要確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療 最近研究顯示 對于ALT正?；蜉p度升高患者 只要HCVRNA陽性也應治療 需用PEG IFN 中國丙肝防治指南 目前臨床治療丙肝的藥物 干擾素普通干擾素 IFN 聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素 2b 12KD 聚乙二醇化干擾素 2a 40KD 利巴韋林 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG IFN 優(yōu)于普通IFN 利巴韋林禁忌者 單用PEG IFN 或IFN 治療 藥物選擇 PEG IFN 與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案 中國丙肝防治指南 各種治療應答的定義 RVR 快速病毒學應答 4周 EVR 早期病毒學應答 12周 治療結束時病毒學應答 EOT 在治療結束時檢測不出HCVRNA持續(xù)性病毒學應答 SVR 在治療結束隨訪24周結束時仍舊檢測不出HCVRNA反跳在治療期間檢測不出HCVRNA 但是后來又檢測出HCVRNA復發(fā)在治療結束時HCVRNA陰性 但是在隨訪期HCVRNA陽性生化應答血清ALT恢復正常組織學應答隨訪期結束時組織學活性指數 HAI 評分 Knodell評分系統(tǒng)2 改善 2分 1 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 HeathcoteEJetal NEnglJMed 2000 343 1673 1680 IFN24周8 12 PEGIFN48周39 42 IFN48周15 22 IFN RBV48周41 44 PEGIFN RBV888原則72 PEGIFN RBV61 66 PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前的標準治療方案 丙肝臨床研究進展 基因1型患者需要治療48周 29 41 0 20 40 60 SVR 80 42 52 100 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD n 101118250271 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 LD 利巴韋林800mg 天 SD 利巴韋林1000 1200mg 天 派羅欣180 g 利巴韋林1000 1200mg 天治療48周是最優(yōu)化的方案 基因2 3型患者需要治療24周 84 79 81 80 n 9614499153 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD 0 20 40 60 SVR 80 100 LD 利巴韋林800mg 天 SD 利巴韋林1000 1200mg 天 基因2 3型患者只要24周療程 800mg 天利巴韋林劑量就足夠達到理想的療效 86 n 390 75 n 184 SVR 完全劑量 n 245 65 n 253 所有患者 14 n 63 3 n 3 獨特的治療12周時療效預測 所有患者 n 453 陰性預測值 97 PCR檢測HCVRNA陰性或下降大等于2log 早期病毒學應答 EVR Friedetal NEJM 2002 347 975 982 Yes No 治療12周時的預測結論 12周時的早期病毒學應答科研預測SVR如果取得12周的早期病毒學應答 并保持全量治療 預期的SVR 75 基因1型病人如果未取得早期病毒學應答 可考慮中斷治療或新的方案 聚乙二醇干擾素 利巴韋林800mg 天治療24周 HCV基因2 3型 治療48周或RGT 停藥或對治療重新評估 HCVRNA轉陰或下降 2log 下降 2log 第12周定量HCVRNA檢測 聚乙二醇干擾素 利巴韋林1000 1200mg 天 HCV基因1型定量HCVRNA檢測 各國指南推薦標準療程方案 HCV基因型 利巴韋林 不可缺少的關鍵用藥 派羅欣 聯(lián)合治療方案 利巴韋林有效預防復發(fā) 提高SVR率 56 29 FriedM etal NEJM2002 347 975 n 224453224453132313 SVR 復發(fā) 派羅欣 180 g 周 利巴韋林1000 1200mg 天 派羅欣 180 g 周 51 19 所有患者治療48周 69 59 EOT EOT 療程結束時HCVRNA為陰性 利巴韋林累積暴露劑量和SVR率 完成治療的基因1型患者 97 80 97 60 80 0 60 總體n 427 EOT率 SVR率 復發(fā)率 ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007 利巴韋林累積暴露劑量 P 0 0006 慢性丙型肝炎抗病毒治療 利巴韋林臨床用藥關鍵 起始足量 爭取保量 全程使用 小幅度減量 主要內容 慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望 RGT個體化治療策略 RGT ResponseGuideTherapy應答指導的治療 對已經開始干擾素抗病毒治療的患者進行評價和管理 患者的個體差異需要個體化的治療方案 FerenciP SeminLiverDis 2004 24 25 31 NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement Gastroenterology 2002 123 2082 2099 病毒因素 基因型病毒載量 治療因素 藥物類型患者依從性不良反應處理 宿主因素 應答情況應答快慢應答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥其他 治療應答的定義 RVR 快速病毒學應答 EVR 早期病毒學應答 治療過程中病毒學應答情況證實了個體差異存在 時間 周 病毒載量 4 8 12 RVR RVR 快速病毒學應答cEVR 完全早期病毒學應答pEVR 部分早期病毒學應答 HCVRNA陰性 50IU mL CEVR HCVRNA下降值 IU mL 2log10 PEVR 無應答 24 Shiffmanetal AASLD2008 4 0 24 0 26 0 5 0 56 0 62 0 68 0 88 0 0 20 40 60 80 100 RVR患者 cEVR患者 緩慢病毒應答患者 無EVR應答患者 復發(fā) SVR HCV RNA轉陰越慢 SVR率越低 復發(fā)率越高 個體差異直接影響治療效果 RGT個體化治療策略的意義是 SVR是我們追求的治療目標 早期應答模式可以預測SVR 固定療程是導致復發(fā)的原因之一 根據不同應答模式采用不同的療程 不同的劑量以達到更高SVR率 HCVRNA 病毒基因型 治療應答的病毒預測因素 基線 治療節(jié)點 快速病毒學應答RVR完全早期病毒學應答cEVR 部分早期病毒學應答pEVR其它 第2周第4周第24周 RGT個體化策略 基因1型 基因1型 12周HCVRNA轉陰的意義 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 90 569 16 240 569 42 RVR4周時HCVRNA cEVR無RVR 12周時HCVRNA為 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 基因1型 12周HCVRNA轉陰的意義 12周內HCVRNA轉陰 RVR和cEVR 是獲得SVR可靠的預測因子 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 90 569 16 240 569 42 RVR4周時HCVRNA cEVR無RVR 12周時HCVRNA為 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 1 選擇合適藥物2 保證用藥劑量3 維持足夠療程 怎樣使更多的患者獲得RVR CEVR RGT個體化策略管理 基因1型 RGT個體化策略管理 基因1型pEVR 延遲應答患者 12周HCVRNA未轉陰的pEVR 延遲應答患者 SVR率將明顯下降 128 569 22 pEVR無RVR 12周時HCVRNA下降 2 0log 但仍為 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 27 pEVR cEVR 87 90 100 90 569 16 240 569 42 RVR4周時HCVRNA cEVR無RVR 12周時HCVRNA為 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 SVR率 如何提高基因1型pEVR患者的SVR率 復發(fā)率升高導致SVR率降低應對策略 延長療程 將基因1型pEVR患者的療程延長至72周 12 48 72 4 0 Ferencietal 基因1 4型利巴韋林1000 1200mg 48周 72周 48周 72周 48周 72周 RVR RVR 無應答 周 Bergetal 僅有基因1型利巴韋林800mg TeraVic 4所有基因型利巴韋林800mg 隨機分組 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 10862 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4513 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 31 25 pEVR 未達到EVR 在治療12周時 HCVRNA下降 2log10 但HCVRNA水平 50IU mL 25 16 46 46 SVR 16 44 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TeraVic 4利巴韋林800mg 天 33 46 Bergetal利巴韋林800mg 天 52 69 Ferencietal利巴韋林1000 1200mg 天 48周 72周 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 1086 2 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 451 3 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 結果 基因1型pEVR患者延長療程提高SVR率 包括少量基因4型患者 10 48周 32 18 Ferencietal RBV1000 1200mg 天 復發(fā)率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 72周 n 170154101998562 29 21 Bergetal RBV800mg 天 48 26 TeraVic 4RBV800mg 天 基因1型pEVR患者延長療程能明顯降低復發(fā)率 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 1086 2 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 451 3 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 RGT個體化策略管理 基因1型無應答患者 1 MacellinP etal EASL April11 15 2007 Spain Poster613 2 Rochedataonfile 90 569 16 240 569 42 128 569 22 111 569 20 RVR4周時HCVRNA 12周時HCVRNA下降 2 0log pEVR無RVR 12周時HCVRNA下降 2 0log 但仍為 cEVR無RVR 12周時HCVRNA為 SVR率 5 0 10 20 30 40 50 60 70 12周下降 2 0log RVR 80 68 27 pEVR cEVR 87 90 100 無應答患者常規(guī)治療方案很難獲得SVR 需要接受強化治療 RGT個體化策略 基因2 3型 基因2 3型 未獲得RVR與SVR的關系 215 625 34 4周時HCVRNA RVR LVL4周時HCVRNA 且為低病毒載量 800000IU mL RVR HVL4周時HCVRNA 且為高病毒載量 800000IU mL SVR率 49 0 10 20 30 40 50 60 70 4周時HCVRNA 80 94 88 RVR HVL RVR LVL 90 100 4周時HCVRNA SVR率有明顯的下降 105 215 141 150 229 260 260 625 42 150 625 24 ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 RGT策略 對未獲RVR基因2 3型患者延長療程可提高SVR 降低復發(fā) 65 76 24 4 ITT 派羅欣 利巴韋林1000 1200mg 天 SVR 復發(fā) 24周 48周 RVR 治療第4周時 HCVRNA 50IU mL WillemsB etal 42ndEASL2007 Abstract8 0 20 40 60 80 100 患者 n 34 37 29 27 RGT個體化策略路線圖 延長療程至72周 RVR cEVRHCVRNA HCV基因型檢測 HCV 基因1型 HCV 基因2 3型 聚乙二醇干擾素 利巴韋林800mg 天治療 聚乙二醇干擾素 利巴韋林800 1000 1200mg 天治療 非EVR下降 2log pEVR下降 2log HCVRNA 治療48周 基線時 RVR檢測 4周 EVR檢測 12周 使用強化方案或新的化合物 RVRHCVRNA 非RVRHCVRNA 治療24周 延長療程至48周 RVR檢測 4周 目前的RGT治療原則 G1 4 G2 3 48周療程 24周療程 48周療程 48周療程 72周療程 48療程 中止常規(guī)治療 中止常規(guī)治療 RVR cEVR pEVR 非EVR 治療應答的宿主預測因素 年齡性別肝病嚴重程度 種族胰島素抵抗 體重肝脂肪變性 免疫狀態(tài)依從性 近年 藥物基因組研究 宿主遺傳多態(tài)性 藥物基因組研究 組學技術 應答者 不良反應 無應答者 有依據的為患者選擇不同的治療方案 基因組檢測已得到應用 病毒 Tru Gene HIV1 CervistaHPV16 18 乳腺癌預后 Mammoprint Oncotype Dx 格列衛(wèi) BCR Abl 赫賽汀 HER 2 neu 免疫抑制治療 Allomap 華法林 CYP299 VCORC1 伊替立康 UGT1A1 藥物代謝 AmplichipCYP2D6 2C19 FDA批準 對比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗已完成并發(fā)表數據 IL 28B C等位基因與SVR有關 GeD etal Nature 2009 461 399 401 IL 28B 多個獨立報道和數據確認 SuppiahV etal NatGenetics 2009 41 1100 1104 ThomasDL etal Nature 2009 461 798 802 TanakaY etal NatGenetics 2009 41 1105 1109 SNPrs12979860C T等位基因的全球流行情況或可解釋SVR的地區(qū)差異性 ThomasDL etal Nature 2009 461 798 802 IL 28B預測應答 與其它基線因素相比 OR 95 可信區(qū)間 P值 CC基因型vs 非CC基因型 5 2 4 1 6 7 0 001 病毒載