輔料的質(zhì)量控制及其標(biāo)準(zhǔn).ppt

1 中國(guó)藥典2010年版中輔料的控制及其標(biāo)準(zhǔn) 2010 09 主要內(nèi)容 一 中國(guó)藥用輔料現(xiàn)狀二 藥用輔料的質(zhì)量控制三 2010年版藥典中藥用輔料的增修訂概述四 藥用輔料的發(fā)展趨勢(shì) 中國(guó)藥用輔料現(xiàn)狀 定義功能分類法律法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)收載存在問(wèn)題 藥用輔料定義 藥用輔料 pharmaceuticalexcipients 系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑 是除活性成分以外 在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估 且包含在藥物制劑中的物質(zhì) 輔料現(xiàn)狀 藥用輔料功能 賦形 充當(dāng)載體 提高穩(wěn)定性增溶 助溶 緩控釋影響到藥品的質(zhì)量 安全性和有效性 藥用輔料分類 按來(lái)源分類按作用和用途分類按給藥途徑分類分類不是一成不變的 同一藥用輔料可用于不同給藥途徑的藥物制劑 且有不同的作用和用途 按來(lái)源分類可分為天然物 半合成物和全合成物 藥用輔料分類 按功能分類溶劑 拋射劑 增溶劑 助溶劑 乳化劑 著色劑 黏合劑 崩解劑 填充劑 潤(rùn)滑劑 潤(rùn)濕劑 滲透壓調(diào)節(jié)劑 穩(wěn)定劑 助流劑 矯味劑 防腐劑 助懸劑 包衣材料 芳香劑 抗黏著劑 抗氧劑 螯合劑 滲透促進(jìn)劑 pH值調(diào)節(jié)劑 緩沖劑 增塑劑 表面活性劑 發(fā)泡劑 消泡劑 增稠劑 包合劑 保濕劑 吸收劑 稀釋劑 絮凝劑與反絮凝劑 助濾劑 釋放阻滯劑等 輔料現(xiàn)狀 藥用輔料分類 按給藥途徑分類 可分為口服 注射 黏膜 經(jīng)皮或局部給藥 經(jīng)鼻或口腔吸入給藥和眼部給藥等 藥用輔料法律法規(guī) 藥用輔料 pharmaceuticalexcipients 系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑 是除活性成分以外 在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估 且包含在藥物制劑中的物質(zhì) 我國(guó)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)收載情況 藥用輔料 pharmaceuticalexcipients 系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑 是除活性成分以外 在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估 且包含在藥物制劑中的物質(zhì) 我國(guó)藥用輔料存在的問(wèn)題 藥用輔料 pharmaceuticalexcipients 系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑 是除活性成分以外 在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估 且包含在藥物制劑中的物質(zhì) 藥用輔料應(yīng)符合的要求 原則性要求 對(duì)藥用輔料生產(chǎn) 貯存 應(yīng)用等做原則性要求 生產(chǎn)藥品所用的藥用輔料必須符合藥用要求 注射劑用藥用輔料應(yīng)符合注射用質(zhì)量要求 藥用輔料應(yīng)符合的要求 安全性要求 應(yīng)經(jīng)安全性評(píng)估對(duì)人體無(wú)毒害作用 穩(wěn)定性要求 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 不易受溫度 pH值 保存時(shí)間等的影響 惰性要求 與藥物成分之間無(wú)配伍禁忌 不影響制劑的檢驗(yàn) 或可按允許的方法除去對(duì)制劑檢驗(yàn)的影響 且盡可能用較小的用量發(fā)揮較大的作用 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)建立原則 藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立在經(jīng)主管部門確認(rèn)的生產(chǎn)條件 生產(chǎn)工藝以及原材料的來(lái)源等基礎(chǔ)上 上述影響因素任何之一發(fā)生變化 均應(yīng)重新確認(rèn)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性 藥用輔料可用于多種給藥途徑 同一藥用輔料用于給藥途徑不同的制劑時(shí) 其用量和質(zhì)量要求亦不相同 應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況在安全用量范圍內(nèi)確定用量 并根據(jù)臨床用藥要求制定相應(yīng)的質(zhì)量控制項(xiàng)目 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置需重點(diǎn)考察安全性指標(biāo) 藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容 在制定藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)既要考慮藥用輔料自身的安全性 也要考慮影響制劑生產(chǎn) 質(zhì)量 安全性和有效性的性質(zhì) 1 與生產(chǎn)工藝及安全性有關(guān)的常規(guī)試驗(yàn) 如性狀 鑒別 檢查 含量測(cè)定等項(xiàng)目 2 影響制劑功能的功能性試驗(yàn) 如黏度等 藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的其它要求 根據(jù)不同的生產(chǎn)工藝及用途 藥用輔料的殘留溶劑 微生物限度或無(wú)菌應(yīng)符合要求 注射用藥用輔料的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 無(wú)菌等應(yīng)符合要求 藥用輔料包裝要求 藥用輔料的包裝上應(yīng)注明為 藥用輔料 且藥用輔料的適用范圍 給藥途徑 包裝規(guī)格及貯藏要求應(yīng)在包裝上標(biāo)明 FDA相關(guān)規(guī)定 規(guī)定 在美國(guó)藥典中已作出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的輔料 在新藥申報(bào)時(shí)不需要再提供質(zhì)量信息 如果輔料沒有收入美國(guó)藥典 全新的輔料則必須提供應(yīng)用量的安全性數(shù)據(jù) 對(duì)于一些已經(jīng)使用過(guò)的 但尚未收入美國(guó)藥典中的輔料 也可以參照其他的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行申報(bào) FDA相關(guān)規(guī)定 對(duì)新輔料的要求是 必須參照輔料安全性評(píng)估指導(dǎo)原則 提供安全性的資料 輔料仿制藥的申請(qǐng)中 所有成分必須列在 非活性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)或輔料數(shù)據(jù)庫(kù)中 由于生產(chǎn)仿制藥是不需要做臨床研究的 因此每種輔料的使用量必須低于以前所使用的量 否則必須提供安全性資料 FDA相關(guān)規(guī)定 與此同時(shí) 還建立了藥品備查檔案 藥品輔料生產(chǎn)企業(yè)可以把自己產(chǎn)品的保密信息放于其中 供 查閱 這樣做的好處是 生產(chǎn)廠可以不向使用者提供產(chǎn)品數(shù)據(jù) 如果審查過(guò)程中有需要 又可以找尋到相關(guān)資料 歐洲相關(guān)規(guī)定 目前歐洲相關(guān)的管理規(guī)定是 首先每個(gè)國(guó)家都有自己認(rèn)可的程序自行進(jìn)行管理 其次 采取集中管理方法 其辦事執(zhí)行機(jī)構(gòu)EMEA設(shè)在倫敦 相當(dāng)于中國(guó)的SFDA 最后采取分散管理方法 就是歐盟成員國(guó)之間相互確認(rèn) 這三種程序是一個(gè)過(guò)渡狀態(tài) 將來(lái)會(huì)走向集中管理 即一旦通過(guò)認(rèn)證 在所有歐盟國(guó)家都有效 輔料研究現(xiàn)狀及趨勢(shì) 藥用輔料在歐洲注冊(cè)時(shí)須提供的文件包括 需要注冊(cè)的產(chǎn)品或輔料的特點(diǎn) 以及有關(guān)專家的看法和評(píng)價(jià)的簡(jiǎn)述 同時(shí)需要詳細(xì)給出其結(jié)構(gòu) 毒性 生物利用度 藥理代謝等核心內(nèi)容文件 輔料生產(chǎn)商在注冊(cè)前 首先要表示準(zhǔn)備采用的這種輔料生產(chǎn)什么樣的藥品 第二 要了解除了藥用成分以外的其他成分 即為什么選擇這些輔料 第三 產(chǎn)品開發(fā)出來(lái)后 藥物成分和包裝材料或容器的相互作用 第四 簡(jiǎn)明扼要地報(bào)告體外利用度和生物等效性的研究 輔料研究現(xiàn)狀及趨勢(shì) 開發(fā)一種全新輔料成本較高 如果再對(duì)它進(jìn)行注冊(cè)許可 還要提供非常詳細(xì)的數(shù)據(jù) 而獲得這些科學(xué)數(shù)據(jù)的難度也很大 如果這種輔料并不是非用不可的 沒有哪家藥品生產(chǎn)企業(yè)愿意去開發(fā)全新的輔料 而對(duì)長(zhǎng)期使用過(guò)的輔料 則不要求提供這類研究報(bào)告 因此人們更愿意考慮用以前長(zhǎng)期使用的輔料來(lái)滿足現(xiàn)在開發(fā)新劑型的需求 從這一意義來(lái)說(shuō) 將原有輔料進(jìn)行改良是個(gè)好方法 通過(guò)現(xiàn)已使用的輔料的不同組合來(lái)達(dá)到協(xié)同效應(yīng) 改善功能特性 并且在生產(chǎn)中避免產(chǎn)生可能有毒的新物質(zhì) 保證其安全性 輔料研究現(xiàn)狀及趨勢(shì) 新輔料研究 生產(chǎn)及上市 尤其是用于安全性評(píng)價(jià)的費(fèi)用極其昂貴 從獲得新功能輔料的三種方法來(lái)看 尋找新的化合物 在現(xiàn)有的輔料中開發(fā)新的規(guī)格 以及將多種輔料結(jié)合在一起使用 第三種無(wú)疑是最佳選擇 因此 預(yù)混輔料 將多種單一輔料按一定的配方比例 以一定的生產(chǎn)工藝預(yù)先混合均勻 作為一個(gè)輔料整體在制劑中使用 發(fā)揮其獨(dú)特的作用 這種新的輔料形式將成為未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向 輔料研究現(xiàn)狀及趨勢(shì) 近年來(lái) 藥用輔料市場(chǎng)一直缺乏創(chuàng)新 原因在于用來(lái)生產(chǎn)藥用輔料的化合物足以滿足制藥行業(yè)目前的需要 制藥公司出于對(duì)藥物的治療功效和營(yíng)銷效益這兩方面的考慮 將會(huì)繼續(xù)使用藥用輔料 從而使得最終的制藥產(chǎn)品具有必要或所需的功能用途或特性 不過(guò) 在制藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)的推動(dòng)下 這種現(xiàn)狀將會(huì)發(fā)生改變 輔料研究現(xiàn)狀及趨勢(shì) 制藥企業(yè)為了增加原料藥的功能 已經(jīng)開始對(duì)原料藥的物理結(jié)構(gòu)展開研究 以圖優(yōu)化其結(jié)構(gòu) 一方面 優(yōu)化意味著所需的藥用輔料品種會(huì)有所減少 同時(shí)藥用輔料的功能類別將發(fā)生相應(yīng)的變化 一些輔料將更加引人關(guān)注 而另外一些輔料將面臨萎縮的境地 比如原料藥的優(yōu)化已經(jīng)使得一度被廣泛使用的結(jié)合劑開始走下坡路 技術(shù)的進(jìn)步亦會(huì)產(chǎn)生類似的影響 比如納米涂料的使用減少了所需要的潤(rùn)滑劑 并且逐漸拋棄了濕法制粒和壓實(shí)的技術(shù) 輔料研究現(xiàn)狀及趨勢(shì) 新的給藥平臺(tái)的開發(fā)也可能促使輔料化合物市場(chǎng)重新洗牌 以迎合給藥系統(tǒng)的特別需求 目前 隨著含片和薄膜溶解片應(yīng)用的增加 相應(yīng)的藥用輔料的研究和使用的進(jìn)展非常迅速 隨著藥用輔料的開發(fā)解決了溶解性問(wèn)題 使生物有效性得到改善 以及使更加復(fù)雜的原料藥所需的釋藥特性得到提高 輔料市場(chǎng)未來(lái)可能發(fā)生進(jìn)一步的變革 專業(yè)機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)管理 國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)英文縮寫為IPEC 是一個(gè)由輔料生產(chǎn)者和使用者組成的世界性組織 是唯一代表輔料工業(yè)生產(chǎn)和使用兩端的商貿(mào)組織 包括美國(guó) 歐洲 日本三個(gè)國(guó)家或地區(qū)的輔料協(xié)會(huì) 目前IPEC有200多個(gè)成員單位 美國(guó)有40 50個(gè) 歐洲的數(shù)量大致與美國(guó)相同 日本有100個(gè)左右 專業(yè)機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)管理 IPEC的任務(wù)是促進(jìn)制定藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 并在制定過(guò)程中協(xié)助管理者 其他衛(wèi)生部門及藥典委員會(huì)工作 最終促進(jìn)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)在世界各國(guó)的統(tǒng)一協(xié)調(diào)和承認(rèn) 協(xié)會(huì)成員遇到問(wèn)題 可以找協(xié)會(huì)中的專業(yè)技術(shù)人員討論 包括美國(guó)藥品食品管理局 歐洲藥品審評(píng)委員會(huì) 日本厚生勞動(dòng)省的有關(guān)人員 以及美歐日三國(guó)藥典人員和高層領(lǐng)導(dǎo)等等 輔料生產(chǎn)企業(yè)的行政管理人員可定期參加協(xié)會(huì)的研究課題 他們也可參與協(xié)會(huì)的指導(dǎo)原則意見 這也為管理者提供了技術(shù)上的支持與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 對(duì)其制定政策大有裨益 專業(yè)機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)管理 1995年 IPEC協(xié)會(huì)頒布了自己制定的輔料GMP標(biāo)準(zhǔn) 以作為世界各國(guó)的參考標(biāo)準(zhǔn) 雖然這不是FDA的指導(dǎo)原則 但其在制定時(shí)給予了IPEC大量的支持 目前美國(guó)輔料生產(chǎn)者和使用者都以此為標(biāo)準(zhǔn) 在輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)頒布后 FDA以有限的人力不可能對(duì)每個(gè)輔料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查 這就需要第三方的參與 國(guó)際藥用輔料檢查公司 IPEA 便應(yīng)運(yùn)而生 加大我國(guó)藥典中藥用輔料的收載具有重要意義 藥用輔料的質(zhì)量影響和制約了我國(guó)制劑的水平 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì) 我國(guó)制劑使用的藥用輔料大概500多種 在2005年版藥典中僅收載了72種 美國(guó)大約有1500種輔料在使用 大約50 已經(jīng)收載于USP NF中 歐洲有藥用輔料約3000種在使用 在各種藥典中收載也已經(jīng)達(dá)到50 標(biāo)準(zhǔn)體例更為規(guī)范 正文共收載藥用輔料品種132個(gè) 新增輔料 和62個(gè)藥用輔料品種 修訂品種52個(gè) 共收載132個(gè) 標(biāo)準(zhǔn)體例更為規(guī)范 1 在品種正文中增加CAS號(hào)項(xiàng)目 2 對(duì)類別項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)范 3 盡可能收