NO的生理作用.ppt

一氧化氮的生理作用 制藥091 在1980年前 一氧化氮還是個惡名昭著 會破壞大氣層 制造酸雨的環(huán)境污染毒物和致癌嫌犯 自1986年LouisJIgnarro和RobertFFurchgott 提出 內(nèi)皮衍生放松因子 EDRF 是一氧化氮后 全世界眾多研究人員竟相對其展開研究 驚訝發(fā)現(xiàn)輕薄短小 無任何色香味的一氧化氮在心血管循環(huán)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 免疫系統(tǒng) 抗癌物 呼吸系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 等許多領(lǐng)域竟有奧妙重要的有益也有害的功能 RobertFFurchgott FeridMurad LouisJIgnarro1998年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎 一氧化氮的發(fā)現(xiàn) RobertFFurchgott born1916Dept ofPharmacology SUNYHealthScienceCenterNewYork LouisJIgnarro born1941Dept ofMolecularandMedicalPharmacologyUCLASchoolofMedicineLosAngeles FeridMurad born1936Dept ofIntegrativeBiologyPharmacologyandPhysiologyUniversityofTexasMedicalSchool Houston 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在一氧化氮合成酶 nitricoxidesynthase 在一定條件下 如乙酰膽堿的作用下 可將L 精氨酸分解產(chǎn)生NO和L 瓜氨酸 NO又稱內(nèi)皮舒張因子 EDRF 是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì) 即可以有效地擴(kuò)張血管降低血壓 一氧化氮的產(chǎn)生 在生理情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)皮衍化舒張因子和內(nèi)皮衍化收縮因子 調(diào)節(jié)血管舒縮 血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO 通過細(xì)胞膜迅速傳遞至血管平滑肌細(xì)胞 使平滑肌松弛 動脈血管擴(kuò)張 從而調(diào)節(jié)血壓和血流分布 這種舒血管作用可被NOS抑制劑L 單甲基精氨酸 L NMMA 阻斷 內(nèi)源性NO調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長 觸發(fā)血管活性物質(zhì) 促進(jìn)血管生長與再生 血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO在生理 病理情況下均有保持血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的作用 實(shí)驗(yàn)證明 NO作為一種強(qiáng)有力的腦血管擴(kuò)張劑 參與腦血管基本張力的調(diào)節(jié) 腦血管內(nèi)皮細(xì)胞所釋放的NO可提高血管平滑肌細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶的活性 導(dǎo)致環(huán)一磷酸鳥苷水平升高 從而使血管松弛 相反 如給實(shí)驗(yàn)動物應(yīng)用NOS抑制劑 則發(fā)現(xiàn)環(huán)一磷酸鳥苷含量下降 腦動脈收縮 NO還通過抑制血小板和白細(xì)胞聚集以保護(hù)腦的血管內(nèi)皮 基礎(chǔ)含量的NO亦能阻止腦動脈對去甲腎上腺素和5 羥色胺等物質(zhì)所致的收縮效應(yīng) 基于以上原理 在缺血性腦損害發(fā)生的早期 NO對腦缺血的邊緣帶 腦側(cè)支循環(huán)的開放和腦微循環(huán)血流灌注及恢復(fù)有肯定的促進(jìn)作用 NO對心血管系統(tǒng)的作用 在CNS中 NO促進(jìn)遞質(zhì)釋放 參與突觸可逆性過程 參與視覺 痛覺及嗅覺的氣味區(qū)分等方面 調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性 參與腦的高級功能活動 如學(xué)習(xí)和記憶功能 NO還能放大神經(jīng)細(xì)胞中的鈣信號 使微弱的 易被忽略的信號放大 而引起細(xì)胞內(nèi)顯著的生理變化 高濃度的NO具有細(xì)胞毒性作用 可以加重缺血性腦組織損害 研究發(fā)現(xiàn) 腦缺血后局部興奮性氨基酸增加 激活N 甲基 D 天冬氨酸 NMDA 受體 Ca2 內(nèi)流 NO過量產(chǎn)生能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡 并在初級皮層物由NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)毒性中起主要作用 應(yīng)用NOS抑制劑對腦缺血有顯著的保護(hù)作用 并能保護(hù)胚胎的皮層 海馬及尾 殼核免遭谷氨酸神經(jīng)毒性的毒害作用 而且NOS抑制劑的抗毒作用能被L 精氨酸逆轉(zhuǎn) 據(jù)此認(rèn)為 NOS抑制劑和NMDA拮抗劑具有保護(hù)神經(jīng)不受損傷的作用 人們正在開發(fā)其醫(yī)療價值 NO對中樞神經(jīng)系統(tǒng) CNS 的作用 實(shí)驗(yàn)證明 生理?xiàng)l件下 NO能引起胃腸道平滑肌和括約肌舒張 過量NO則起抑制作用 從而調(diào)節(jié)胃腸的運(yùn)動 有報道NO作為胃腸道非腎上腺素能非膽堿能 NANC 神經(jīng)的遞質(zhì) 引起犬十二指腸縱行肌舒張 刺激支配犬回盲括約肌的NANC神經(jīng)釋放NO 產(chǎn)生舒張效應(yīng) 在人胃腸道平滑肌離體實(shí)驗(yàn)中 外源性NO對空腸平滑肌的舒張作用類似于電刺激NANC神經(jīng)的反應(yīng) 綜上所述 NO作為NANC神經(jīng)的一種遞質(zhì)在人和哺乳動物的消化道內(nèi)廣泛分布 對胃腸道正常的運(yùn)動起重要的調(diào)節(jié)作用 同時 NO通過對壁細(xì)胞 主細(xì)胞 黏液細(xì)胞及胃腸上皮細(xì)胞的影響 調(diào)節(jié)胃酸 胃蛋白酶原 黏液 HCO 3等胃腸的分泌功能 NO對胃腸道的作用 NO能抑制血小板聚集與黏附 減少白細(xì)胞的聚集 防止血栓的形成 還能抑制淋巴細(xì)胞增殖 抑制肥大細(xì)胞的活性 抑制巨噬細(xì)胞的氧化產(chǎn)物 在慢性感染和炎癥時 激活巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞產(chǎn)生的NO 參與殺滅細(xì)菌 病毒 寄生蟲 真菌 腫瘤細(xì)胞的作用 以及參與其他一系列的免疫過程 過量的NO則可誘導(dǎo)基因突變和腫瘤 NO在免疫反應(yīng)中的作用 一氧化氮NO是一種上世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)確定的一種重要的執(zhí)行信使作用的分子 又稱內(nèi)皮舒張因子 是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì) 可以有效地擴(kuò)張血管降低血壓 NO供體藥物為治療心絞痛的主要藥物 除了有機(jī)硝酸酯外 還有嗎多明 Molstdomine 和硝普鈉 SodiumNitroprusside NO供體藥物 硝酸酯是一種原藥或前體藥 進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞 VSMCs 內(nèi)于漿膜部位或經(jīng)細(xì)胞外途徑歷一系列的脫硝基代謝過程 最終轉(zhuǎn)化為一氧化氮 NO 目前對催化硝酸酯代謝生物轉(zhuǎn)化形成NO的多步酶促反應(yīng)尚不清楚 形成NO的可能步驟為 5 首先由單硝酸基分子進(jìn)入平滑肌膜 與肌膜內(nèi)的巰基 SH 結(jié)合形成亞硝基硫醇 S nitrosothiols 然后形成NO NO是一種強(qiáng)力擴(kuò)血管物質(zhì) 與肌膜上可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 sGC 的血紅素上活性位點(diǎn)的Fe2 結(jié)合形成復(fù)合物 從而激活sGC 催化三磷酸鳥苷 GTP 生成環(huán)磷酸鳥苷 cGMP 使細(xì)胞內(nèi)cGMP增加 后者加速Ca2 從細(xì)胞內(nèi)釋放 抑制Ca2 內(nèi)流 加速肌漿網(wǎng)對細(xì)胞內(nèi)Ca2 的攝取 導(dǎo)致VSMCs胞漿內(nèi)Ca2 減少 血管平滑肌松弛 cGMP依靠什么機(jī)制降低胞漿內(nèi)Ca2 濃度 這可能涉及到肌漿網(wǎng)Ca2 泵 ATP酶活性的改變 硝酸脂類 CompanyLogo 硝酸酯的作用機(jī)制 外源性的NO供體 有機(jī)硝酸鹽 R O NO2 NO R S N O L 精氨酸 NO 內(nèi)源性 NO受體 鳥苷酸環(huán)化酶 GTP cGMP 與巰基 SH結(jié)合 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2 內(nèi)皮細(xì)胞 亞硝基硫醇 外源性 血管平滑肌細(xì)胞 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化 抑制Ca2 內(nèi)流減少細(xì)胞內(nèi)Ca2 釋放增加細(xì)胞內(nèi)Ca2 排出 CompanyLogo 硝酸酯類藥物的分類及代表 硝酸甘油 Nitroglycerin NTG 二硝酸異山梨酯 Isosorbidedinitrate ISDN 消心痛 異舒吉 注射液 單硝酸異山梨酯 Isosorbidemononitrate ISMN 依姆多 魯南欣康 長效心痛治 德脈寧 異樂定戊四硝酯 pentaerythrityltetranitrate PET 已很少應(yīng)用 CompanyLogo 硝酸酯類臨床應(yīng)用中的主要問題 不良反應(yīng) 耐藥性 反跳現(xiàn)象 硝酸酯類藥物 頭痛 頭暈 低血壓 心率加快 惡心 CompanyLogo 表現(xiàn) 原用劑量不能控制發(fā)作 需要增加劑量才能獲得同樣的治療效應(yīng)或隨時間對于固定