環(huán)境毒理學(xué)描述ppt課件.ppt

第六節(jié)化學(xué)物的致突變 致癌變及致畸作用 一 化學(xué)物的致突變作用物種的遺傳穩(wěn)定性 DNA的特殊結(jié)構(gòu) 精確復(fù)制 高保真修復(fù) 變異 variation 在物種的各個(gè)體和各代之間的物種差異 突變 mutation 可遺傳的變異 源于基因和染色體的變異 環(huán)境化學(xué)誘變劑的分類 第一組人工合成 僅在一定條件下應(yīng)用的誘變劑1 藥品抗癌藥 抗菌素 麻醉藥和避孕藥等2 農(nóng)藥殺蟲劑 滅鼠劑 除莠劑和除霉劑等及他們的殘留物3 食品添加劑4 化妝品5 生物污染第二組工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用的或產(chǎn)生的環(huán)境誘變劑1 工業(yè)烷化劑2 有機(jī)溶劑及有機(jī)金屬化合物3 水污染物4 空氣污染物5 重金屬及其化合物第三組自然界存在的誘變劑與食品加工過程產(chǎn)生的誘變劑1 生物堿2 微生物代謝產(chǎn)物3 食品加工過程中產(chǎn)生的誘變劑 一 誘發(fā)突變的類型基因突變 染色體畸變 染色體分離異常1 基因突變 genemutation 點(diǎn)突變 1 堿基替換 Base pairsubstitution 堿基配對(duì)性能的改變或脫落引起的突變 堿基 腺嘌呤 A Adenine 鳥嘌呤 G Guanine 胞嘧啶 C Cytosine 胸腺嘧啶 T Thymine A T G C 三個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成一個(gè)密碼子 引起堿基置換的方式 類堿基的引入 正常堿基對(duì)的化學(xué)改變 化學(xué)物與堿基結(jié)合堿基對(duì)的自發(fā)突變 堿基置換的后果 編碼信息錯(cuò)誤 突變 HNO2和NH2OH引起正常堿基對(duì)的化學(xué)改變 2 移碼 DNA中增加或減少一對(duì)或幾對(duì)不等于3的倍數(shù)的堿基對(duì)導(dǎo)致的突變 化學(xué)物 氮蒽 殺菌劑 二氨基丫啶 3 DNA大段損傷DNA鏈大段缺少或插入 DNA鏈斷裂后修復(fù)錯(cuò)誤 減數(shù)分裂過程中錯(cuò)誤連接 2 染色體畸變 chromosomemutation 染色體突變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)異常 染色體或染色單體斷裂或錯(cuò)誤修復(fù) 3 染色體分離異常 基因組突變 不同物種動(dòng)物的染色體數(shù)目 物種體細(xì)胞 2n 性細(xì)胞 n 物種體細(xì)胞 2n 性細(xì)胞 n 人 4623貓3819大鼠 4221兔4422小鼠40 20 狗 7839 估計(jì)的人類內(nèi)源性DNA損傷和修復(fù)過程 損傷類型損傷發(fā)生率最大修復(fù)速度 脫嘌呤1000a脫嘧啶55a胞嘧啶脫氨15a單鏈斷裂50002 105N7 甲基化鳥嘌呤3500aO6 甲基化鳥嘌呤130104氧化性產(chǎn)物120105 注 損傷發(fā)生率以每小時(shí)每細(xì)胞發(fā)生次數(shù)計(jì) 最大修復(fù)速度以每小時(shí)每細(xì)胞修復(fù)的堿基對(duì)數(shù)計(jì) a指雖已測(cè)出實(shí)際的值 但估計(jì)最大修復(fù)速度為發(fā)生率的2倍以上 二 DNA損傷的修復(fù) 1 復(fù)制前修復(fù)光復(fù)活 最常見的紫外線對(duì)DNA的損傷 相鄰2個(gè)胸腺嘧啶形成二聚體 修復(fù) 在長波紫外線或短波可見光誘導(dǎo)下 光裂合酶可催化嘧啶二聚體進(jìn)行單體化 在人類未得到充分證明 適應(yīng)性 反應(yīng)低劑量烷化劑可誘導(dǎo)一種專一蛋白質(zhì) 酶 的合成 這種酶稱為烷基轉(zhuǎn)移酶或烷基受體蛋白 可將結(jié)合到堿基上 鳥嘌呤 的烷基轉(zhuǎn)移到酶本身的半光氨酸 SH基上 恢復(fù)嘌呤本身的結(jié)構(gòu) 多種細(xì)胞中存在 切除修復(fù)多步驟修復(fù)過程 在多種酶的作用下 將受損傷的堿基或異常核苷酸切除 包括損傷部位識(shí)別外切酶 內(nèi)切酶 連接酶等 能修復(fù)UV 加合等多種形式的DNA損傷 2 復(fù)制過程中的修復(fù)損傷保留至復(fù)制時(shí)修復(fù) 容易發(fā)生錯(cuò)誤 有些損傷保留至復(fù)制時(shí)才得以修復(fù) 3 5 外切核酸酶 具有校正讀碼功能 修復(fù)復(fù)制過程中的錯(cuò)誤 3 復(fù)制后修復(fù) SOS修復(fù) 僅限于原核生物 三 致突變作用的不良后果 哺乳動(dòng)物誘發(fā)突變體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變腫瘤畸胎顯性致死隱性致死可遺傳的改變 給有效劑量的誘變劑 如果胚胎 不可遺傳基因突變接觸毒物 的改變 平衡易位小的缺失 化學(xué)因素物理因素生物因素 環(huán)境因素 原癌基因癌基因 原癌基因點(diǎn)突變?cè)┗驍U(kuò)增染色體易位與基因重排原癌基因抑制解除原癌基因缺失 二 化學(xué)物的致癌作用 人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢(shì) 1966196819711975197819831986 常染色體顯性8377939431215148918272201常染色體隱性531629783947111712981420X連鎖119123150171205243286 合計(jì)1487154518762336281133683907 一 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌作用是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程 具有這種作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物 1 按對(duì)人類和動(dòng)物的致癌性 第一類 對(duì)人類是致癌物 即對(duì)人類致癌性證據(jù)充分 第二類 對(duì)人類很可能或可能是致癌物 A組 對(duì)人類很可能是致癌物 即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分 B組 對(duì)人類可能是致癌物 即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分 或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分 第三類 現(xiàn)有證據(jù)末能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià) 第四類 對(duì)人類很可能是非致癌物 2 按作用方式分類 1 直接致癌物 化學(xué)物本身直接致癌 一般是烷化劑 2 間接致癌物 前致癌物 本身不直接致癌 代謝產(chǎn)物致癌 大多數(shù)致癌物為間接致癌物 前致癌物 經(jīng)代謝活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物 活化過程中接近致癌物的中間產(chǎn)物 終致癌物 經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化最后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物 3 按作用機(jī)理分類 1 遺傳毒性致癌物 主要由親電子的致癌物組成 與DNA產(chǎn)生相互化學(xué)作用 2 非遺傳毒性致癌物 沒有與遺傳物質(zhì)相互作用的證據(jù) 從其它生物學(xué)效應(yīng)揭示作為致病性的證據(jù) 這類物質(zhì)中很多能增加DNA合成 有絲分裂和細(xì)胞復(fù)制 美國各種因素引起癌癥死亡所占的比例 Doll Peto 1981 化學(xué)致癌研究的重要?dú)v史事件 1 化學(xué)致癌研究的重要?dú)v史事件 2 二 化學(xué)物致癌作用機(jī)理兩大學(xué)派 基因外機(jī)理學(xué)派 遺傳外機(jī)制學(xué)派 認(rèn)為正常細(xì)胞惡性變時(shí)細(xì)胞DNA的一級(jí)結(jié)構(gòu)即基因本身并沒有發(fā)生改變 而是基因表達(dá)的調(diào)控失常 從而出現(xiàn)了異常的表型 惡性變細(xì)胞 致癌作用外遺傳機(jī)制的主要證據(jù) 腫瘤的形成與細(xì)胞的分化和增生有關(guān) 腫瘤的癌性狀態(tài)有時(shí)候是可逆的 致癌作用可由非誘變劑引起 并非所有致癌物都是致突變物 致癌作用與DNA甲基化的改變有關(guān) 體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化的頻率很高 常見動(dòng)物非遺傳毒性化學(xué)致癌物 基因機(jī)理學(xué)派 認(rèn)為正常細(xì)胞惡性變的根本原因在于細(xì)胞遺傳結(jié)構(gòu)在基因或染色體水平上發(fā)生了突變 親電子劑學(xué)說體細(xì)胞突變學(xué)說癌基因?qū)W說多階段學(xué)說 目前得到多數(shù)人公認(rèn) 癌基因 oncogene 能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因 是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子 在細(xì)胞癌變過程中起關(guān)鍵作用 細(xì)胞原癌基因本身是正常的細(xì)胞基因 是一類調(diào)控細(xì)胞生長分化的基因組 在進(jìn)化過程中 通常處于靜止?fàn)顟B(tài) 在化學(xué)致癌物 某些物理因素和生物因素的作用下被激活而進(jìn)行表達(dá) 促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖 引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化 最終形成腫瘤 原癌基因的功能分類 1 原癌基因的功能分類 2 原癌基因的功能分類 3 抑癌基因 tumorsuppressorgene 在正常細(xì)胞中起著抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化的作用 在環(huán)境致癌因素的作用下 抑癌基因發(fā)生純合缺失或失活亦會(huì)引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化而致癌 已知的和候選的抑癌基因 1 已知的和候選的抑癌基因 2 致癌過程中涉及的兩組基因比較 1 致癌作用的階段性a 引發(fā)階段 initiating 致癌物與某一組織相互作用導(dǎo)致 引發(fā)細(xì)胞 產(chǎn)生的過程 也稱為啟動(dòng)階段 能導(dǎo)致 引發(fā)細(xì)胞 產(chǎn)生的物質(zhì)稱為引發(fā)劑 b 促長階段 promoting 促進(jìn)引發(fā)細(xì)胞的表型在組織水平表達(dá)的過程 具有促長作用的化學(xué)物質(zhì)稱為促長劑或促癌物 早期是可逆的 晚期是不可逆的同時(shí)具有引發(fā)作用和促長作用的化學(xué)物質(zhì)稱為完全致癌物 而僅具有引發(fā)作用的化學(xué)致癌物 則稱為不完全致癌物 促癌劑致癌作用的靶器官 啟動(dòng)劑促進(jìn)劑靶器官亞硝甲基脲苯巴比妥肝 甲狀腺糖精膀胱4 乙酰氨基芪苯巴比妥 DDT肝己烯雌酚乳腺 肝 環(huán)糊精腎亞硝基二乙胺苯巴比妥肝 甲狀腺巴比妥肝 腎2 乙酰氨基芴苯巴比妥肝糖精膀胱甲基硫脲嘧啶甲狀腺丁基羥基苯甲醚膀胱 C 進(jìn)展階段 Progressingstage 引發(fā)細(xì)胞群進(jìn)一步的表型改變 包括惡性前型轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒孕图?xì)胞等變化的過程 不可逆 致癌作用可能的進(jìn)展劑 多階段致癌的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征 2 多階段致癌過程中的遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)改變 1 遺傳學(xué)改變 多階段致病模型的基本前提之一是多種遺傳和 或非遺傳的改變 涉及多個(gè)獨(dú)立的基因 引發(fā)作用 機(jī)理對(duì)不同組織或相同組織的不同引發(fā)劑可能不同 促長作用 至少涉及選擇性地影響引發(fā)細(xì)胞增殖作用的某些非遺傳因素 進(jìn)展階段 經(jīng)歷一種或多種額外的可遺傳改變 致癌過程中遺傳損傷 單個(gè)堿基對(duì)的置換到大的染色體改變 基因表達(dá)異常 特別是涉及增殖和分化的基因 目前認(rèn)為 即使不是全部至少也是大部分腫瘤的進(jìn)化中涉及癌基因 oncogene 和抗癌基因 anti oncogene 2 細(xì)胞增殖可能在致病過程的每一階段起作用 是DNA加合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯酝蛔冞^程的一個(gè)必要步驟 還能增強(qiáng)致突變物的效率 三 已知主要化學(xué)致癌物1 基因毒性致癌物 a DNA烷化劑 b 前致癌劑 硝基胺 芳香胺 多環(huán)芳香烴 雜環(huán)芳香烴 鹵代烴 肼類c DNA干擾劑 Ni Cr Pb Co Cd As 可能干擾DNA的修復(fù) 與DNA聚合酶反應(yīng) 干擾DNA的合成 導(dǎo)致染色體變異 2 非基因毒性致癌物 促進(jìn)劑 A 有絲分裂促進(jìn)劑 選擇性促進(jìn)細(xì)胞分裂 激素 DDT PCBs TCDD 糖精等B 細(xì)胞毒物 細(xì)胞致死劑 誘發(fā)再生生長 突變可能繼發(fā)于細(xì)胞增殖出現(xiàn) 可能引起癌前細(xì)胞優(yōu)先生長 C 免疫抑制劑 參考文獻(xiàn)簡(jiǎn)介 自來水痕量有機(jī)污染物檢測(cè)及致突變性研究不同交通路口大氣顆粒物有機(jī)提取物致突變性研究氯化汞對(duì)草地貪夜蛾sf9細(xì)胞及核型多角體病毒的損傷與致突變研究二氧化氯亞氯酸鹽和氯酸鹽水溶液的致突變性 課后作業(yè) 1 基因突變的主要類型有哪些 2 簡(jiǎn)述多階段致癌學(xué)說的主要內(nèi)容 后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用 主要經(jīng)營 網(wǎng)絡(luò)